Клинический разбор в общей медицине №8 2025
Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
22_ashulashul@mail.ru
Abstract
Dementia is a major medical and social problem, the significance of which is growing every year due to the increase in the proportion of elderly people in the population. To date, data from both laboratory and clinical studies are accumulating, which prove the influence of intestinal microbiota on the development of neurodegenerative diseases. This article summarizes the literature data on the potential impact of intestinal microbiota dysfunction on the development of Alzheimer's disease, and describes biomarkers of intestinal microbiota and its metabolites, which can serve as a reliable tool for early and reliable diagnosis of Alzheimer's disease. We conducted a systematic search and analysis of scientific papers in the PubMed and Google Scholar databases using the terms "gut-brain axis", "intestinal microbiota", "Alzheimer's disease", "dementia".
Keywords: Alzheimer's disease, gut-brain axis, gut microbiota, gut microbiota biomarkers.
For citation: Asanova A.Sh., Primysheva E.N., Ablaev M.A., Kokosadze L.Z., Gorpinich D.A., Lesik A.V., Saab F.G., Khalilova Z.S. To the question of the influence of gut microbiota in the development of Alzheimer's disease. Clinical review for general practice. 2025; 6 (8): 18–21 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.8.00653
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся образованием внеклеточных отложений бета-амилоида (Aβ), обладающего нейротоксическим действием. Эти отложения формируют сенильные бляшки в паренхиме мозга и стенках сосудов, приводя к необратимой деградации нейронов. По данным Всемирной организации здравоохранения, на 2023 г. около 55 млн человек в мире страдают деменцией, причем большинство из них проживают в странах с низким и средним уровнем дохода [1]. В России число пациентов с БА колеблется от 1,2 до 1,4 млн человек. Прогнозируется, что к 2035 г. число больных деменцией в России может достигнуть 2–3,6 млн человек [2].
Важно отметить, что БА, как правило, дебютирует после 65 лет (в 95% случаев), но может проявляться и в более молодом возрасте (в 5% случаев), причем в очень редких случаях (1–2%) она обусловлена наследственными факторами и наследуется аутосомно-доминантно [3, 4]. На сегодняшний день накапливаются данные как лабораторных, так и клинических исследований, которые свидетельствуют о влиянии микрофлоры кишечника на развитие психических, неврологических и нейродегенеративных заболеваний. Благодаря своим полезным функциям, которые обеспечивают гомеостаз в организме хозяина, микробиота кишечника является важным элементом в патогенетических механизмах нейродегенеративных расстройств, таких как БА. Долгое время считалось, что мозг является полностью изолированным органом, однако последние данные доказывают, что микробиота кишечника находится в центре двунаправленной связи между кишечником и мозгом – так называемой оси микробиота–кишечник–мозг [5, 6]. Это взаимодействие включает центральную, автономную, энтеральную нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Однако, несмотря на научные исследования, в которых рассматривались возможные методы лечения на основе микробиоты, всеобъемлющего представления о диагностических и терапевтических подходах на основе микробиоты кишечника все еще нет. Нацеливание на микробиоту может представлять собой новую диагностическую и терапевтическую стратегию при БА и других нейродегенеративных заболеваниях.
Основная роль микробиоты заключается в мониторинге и интеграции кишечных функций, а также в связывании посредством иммунных и нейроэндокринных медиаторов эмоциональных и когнитивных центров мозга с периферическими кишечными механизмами, такими как иммунная активация, кишечная проницаемость, гастроэнтеральный рефлекс и энтероэндокринная сигнализация [6]. В этой коммуникационной сети мозг влияет на двигательную, сенсорную и секреторную функции кишечника, а сигналы из кишечника, в свою очередь, влияют на функцию мозга.
Были предложены различные пути связи между микробиотой кишечника и головным мозгом:
1. Через входящие и исходящие ветви блуждающего нерва.
2. Через генерацию метаболитов и биоактивных пептидов, а также модуляцию трансмиттеров (например, серотонина и ацетилхолина) микробиотой [7].
3. Через секрецию кортизола в случае стресса, что может повлиять на моторику кишечника, целостность и выработку слизи, приводя к изменениям в составе микробиоты кишечника. Это, в свою очередь, может повлиять на центральную нервную систему через модуляцию гормонов стресса [8].
4. Через провоспалительные цитокины и хемокины [9].
Критически важную роль играет также иммунитет.
В частности, Toll-подобные рецепторы (TLR) и пептидогликаны опосредуют иммунный ответ на микробы, действуя как рецепторы микробных компонентов [10].
Старение оказывает негативное влияние на состав микробиоты кишечника, способствуя развитию провоспалительных бактерий (таких как Bacillus fragilis, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii и Bacteroides fragilis) в ущерб противовоспалительным бактериям. Это вызывает локальное системное воспаление, затем приводит к повышенной проницаемости желудочно-кишечного тракта и нарушению гематоэнцефалического барьера, в конечном итоге способствуя нейровоспалению. Также сообщалось, что амилоиды, полученные из бактерий, являются причинными факторами агрегации пептида Aβ при БА. Например, было показано, что амилоиды, продуцируемые такими бактериями, как curli (Escherichia coli), TasA (Bacillus subtilis), CsgA (Salmonella typhimurium), FapC (Pseudomonas fluorescens), фенолрастворимые модулины (Staphylococcus aureus) и т.д., способствуют развитию патологии БА, в частности образованию олигомеров и фибрилл Aβ. В ходе исследования, проведенного S. Chen и соавт., было установлено воздействие бактерий E. coli, производящих внеклеточный амилоидный белок curli, на пожилых крыс и трансгенных нематод Caenorhabditis elegans. Несмотря на различие в первичной структуре между бактериальными амилоидами и амилоидами центральной нервной системы, их третичная структура обладает схожими чертами. Исследование показало, что у крыс усиливалось производство α-синуклеина в кишечнике с последующей агрегацией в мозге, что вело к активации микроглии и астроглии. Кроме того, наблюдалось увеличение экспрессии толл-подобного рецептора-2, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α в головном мозге этих животных [11].
Помимо амилоидов, полученных из бактерий, другие компоненты способствуют возникновению и патогенезу БА. Например, липополисахариды из бактерий, инокулированных экспериментальным животным в четвертый желудочек мозга, вызвали симптоматику, очень похожую на БА [12]. Помимо этого, инъекция липополисахаридов мышам спровоцировала повышение уровня Aβ в области гиппокампа, вызывая дефекты познавательных способностей, тем самым подтверждая роль липополисахаридов в фибриллогенезе амилоида [13].
1. Категория А включает в себя обнаружение агрегатов Aβ или ассоциированные патологические состояния: например, соотношение Aβ42/Aβ40 или амилоидное ПЭТ-сканирование.
2. Категория Т включает обнаружение агрегатов Tau-белка (нейрофибриллярные клубки) или ассоциированные патологические состояния: р-Tau в цереброспинальной жидкости или Tau-ПЭТ-сканирование.
3. Категория N – маркеры нейродегенеративного или нейронального повреждения: магнитно-резонансная томография, ПЭТ с фтордезоксиглюкозой, t-Tau в цереброспинальной жидкости.
Однако данные биомаркеры характеризуют уже возникший патологический процесс в головном мозге, а многие фармакологические методы лечения, направленные на патологические изменения Aβ и Tau-белка, оказались неэффективными [14]. Поэтому необходимы очень ранние и надежные диагностические биомаркеры. Недавнее исследование показало, что изменения в глиальных клетках предшествуют развитию ключевых патологических признаков БА [15].
В исследовании, проведенном М. Feng и соавт., изучали биомаркеры кишечной микробиоты для ранней диагностики БА [16]. Было обнаружено, что у мышей APP/PS1 Bacillus firmus, Rikenellaсеае, Clostridium spр. и дезоксиуридин могут быть важными биомаркерами БА.
В исследовании N. Vogt и соавт. выявили снижение количества Firmicutes и Actinobacteria и увеличение количества Bacteroidetes у пациентов с БА [17]. В исследовании Y. Xia и соавт. B. fragilis и их метаболиты – 12-гидрокси-гептадекатриеновая кислота и простагландин E2 – активировали микроглию и индуцировали патогенез БА у нейрональных C/EBPβ трансгенных мышей [18].
A. Cattaneo и соавт. сообщают, что у пациентов с БА наблюдаются увеличение провоспалительных видов эндобактерий Escherichia/Shigella и уменьшение противовоспалительного таксона Eubacterium rectale, и данное изменение микробиоты связывают с амилоидозом и периферическим воспалением [19].
Влияние микробиоты кишечника на развитие БА побудило исследователей изучить потенциал метаболитов кишечных микроорганизмов в качестве биомаркеров. Метаболит Ruminococcaceae изоамиламин распознавал и связывал область промотора рекомбинантного S100 кальций-связывающего белка A8 и способствовал гибели нейронов, что приводило к снижению когнитивных функций у мышей [20]. Помимо этого, триметиламиноксид возглавил список из 56 микробных метаболитов, которые считаются биомаркерами БА. Данное исследование выявляло связь между БА и микробными метаболитами с помощью веб-алгоритма, успешно предсказывающего изменения в памяти и когнитивных способностях у людей пожилого возраста [21].
Теория дисфункции NMDA-рецепторов предполагает, что нарушения в работе данных рецепторов играют ключевую роль в развитии БА. В этом контексте одной из перспективных областей исследования является изучение влияния кишечной микробиоты на метаболизм глутамата – нейромедиатора, непосредственно связанного с функционированием NMDA-рецепторов. Например, Bacteroides vulgatus и Campylobacter jejuni, часто обнаруживаемые в кишечнике пациентов с когнитивными нарушениями, влияют на метаболизм глутамата, приводя к снижению концентрации его метаболита 2-кетоглутарата. Кроме того, Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium lactofermentum и Brevibacterium avium способны преобразовывать L-глутамат (естественную форму глутамата) в D-глутамат (его стереоизомер). Хотя роль D-глутамата в развитии БА до конца не ясна, изменение соотношения L- и D-изомеров может нарушать нормальное функционирование глутаматергической системы, что, в свою очередь, может усугублять когнитивный дефицит. Интересно, что некоторые пробиотические штаммы Lactobacillus, наоборот, способны синтезировать глутамат, что открывает возможности для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на модуляцию кишечной микробиоты и коррекцию глутаматного обмена [22]. Анализ образцов кала пациентов с различной степенью когнитивных нарушений показал, что концентрация D-глутамата может служить потенциальным биомаркером для оценки тяжести заболевания при умеренных когнитивных нарушениях и БА [23]. Это открывает новые перспективы для ранней диагностики и мониторинга эффективности лечения БА.
Выявление биомаркеров БА в слюне
В последнем номере журнала MDPI (Multidisciplinary Digital Publishing Institute) были представлены итоги систематического обзора и метаанализа, направленного на изучение слюны как источника биомаркеров БА. В рамках каждого исследования были определены референсные значения для ключевых биомаркеров, ассоциированных с БА, а также оценены специфичность и чувствительность тестов, средние показатели которых превышали 70%.
Анализ совокупности данных выявил, что у пациентов с подтвержденным диагнозом БА наблюдались повышенные концентрации Aβ42 и p-Tau в слюне по сравнению с контрольной группой. Уровень t-Tau и лактоферрина также был выше у участников с БА, хотя эти значения находились на грани статистической значимости. Наиболее точное определение наличия БА по анализу слюны обеспечивали Aβ и лактоферрин на основании показателя AUC. Авторы делают вывод, что лактоферрин, Aβ42 и Tau-белок могут служить биомаркерами для диагностики БА на основе анализа слюны. Предполагается, что применение данного неинвазивного метода позволит выявлять нейродегенеративные заболевания на более ранних этапах [24].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Информация об авторах
Information about the authors
Асанова Ашиме Шевкетовна – ординатор каф. терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: 22_ashulashul@mail.ru
Ashime Sh. Asanova – Resident, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: 22_ashulashul@mail.ru
Примышева Елена Николаевна – канд. мед. наук, асс. каф. психиатрии, наркологии, психотерапии с курсом общей и медицинской психологии Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: primysheva.helen@gmail.com
Elena N. Primysheva – Cand. Sci. (Med.), Assistant, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: primysheva.helen@gmail.com
Аблаев Марлен Алимович – студент 1-го медицинского фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: marlen.ablayev1@inbox.ru
Marlen A. Ablaev – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: marlen.ablayev1@inbox.ru
Кокосадзе Лилия Зурабовна – студентка 1-го медицинского фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: lilya.kokosadze@mail.ru
Lilia Z. Kokosadze – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: lilya.kokosadze@mail.ru
Горпинич Дарья Александровна – студентка 1-го медицинского фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: dariagorpinich@gmail.com
Daria A. Gorpinich – Student, Georgievsky Medical Institute
of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: dariagorpinich@gmail.com
Лесик Анна Витальевна – студентка стоматологического фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: annalesik3@mail.ru
Anna V. Lesik – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: annalesik3@mail.ru
Сааб Фуад Гассанович – студент стоматологического фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: fouadsaab61@gmail.com
Fouad G. Saab – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: fouadsaab61@gmail.com
Халилова Зейнеп Сервер кызы – студентка стоматологического фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: zeynep.khalilova@gmail.com
Zeinep S. Khalilova – Student, Georgievsky Medical Institute
of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: zeynep.khalilova@gmail.com
Поступила в редакцию: 14.04.2025
Поступила после рецензирования: 29.04.2025
Принята к публикации: 15.05.2025
Received: 14.04.2025
Revised: 29.04.2025
Accepted: 15.05.2025
Клинический разбор в общей медицине №8 2025
К вопросу о влиянии микробиоты кишечника на развитие болезни Альцгеймера
Номера страниц в выпуске:18-21
Аннотация
Деменция представляет собой важнейшую медико-социальную проблему, значимость которой с каждым годом растет в связи с увеличением доли пожилых лиц в населении. На сегодняшний день накапливаются данные как лабораторных, так и клинических исследований, которые доказывают влияние микробиоты кишечника на развитие нейродегенеративных заболеваний. В данной статье обобщены литературные данные о потенциальном влиянии нарушений функций кишечной микробиоты на развитие болезни Альцгеймера, а также описаны биомаркеры кишечной микробиоты и ее метаболитов, которые могут послужить надежным инструментом для ранней и надежной диагностики болезни Альцгеймера. Нами были проведены систематический поиск и анализ научных работ в базах данных PubMed и Google Schoolar с использованием терминов «ось кишечник–мозг», «микробиота кишечника», «болезнь Альцгеймера», «деменция».
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, ось кишечник–мозг, микробиота кишечника, биомаркеры кишечной микробиоты.
Для цитирования: Асанова А.Ш., Примышева Е.Н., Аблаев М.А., Кокосадзе Л.З., Горпинич Д.А., Лесик А.В., Сааб Ф.Г., Халилова З.С. К вопросу о влиянии микробиоты кишечника на развитие болезни Альцгеймера. Клинический разбор в общей медицине. 2025; 6 (8): 18–21. DOI: 10.47407/kr2025.6.8.00653
Деменция представляет собой важнейшую медико-социальную проблему, значимость которой с каждым годом растет в связи с увеличением доли пожилых лиц в населении. На сегодняшний день накапливаются данные как лабораторных, так и клинических исследований, которые доказывают влияние микробиоты кишечника на развитие нейродегенеративных заболеваний. В данной статье обобщены литературные данные о потенциальном влиянии нарушений функций кишечной микробиоты на развитие болезни Альцгеймера, а также описаны биомаркеры кишечной микробиоты и ее метаболитов, которые могут послужить надежным инструментом для ранней и надежной диагностики болезни Альцгеймера. Нами были проведены систематический поиск и анализ научных работ в базах данных PubMed и Google Schoolar с использованием терминов «ось кишечник–мозг», «микробиота кишечника», «болезнь Альцгеймера», «деменция».
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, ось кишечник–мозг, микробиота кишечника, биомаркеры кишечной микробиоты.
Для цитирования: Асанова А.Ш., Примышева Е.Н., Аблаев М.А., Кокосадзе Л.З., Горпинич Д.А., Лесик А.В., Сааб Ф.Г., Халилова З.С. К вопросу о влиянии микробиоты кишечника на развитие болезни Альцгеймера. Клинический разбор в общей медицине. 2025; 6 (8): 18–21. DOI: 10.47407/kr2025.6.8.00653
To the question of the influence of gut microbiota in the development of Alzheimer's disease
Ashime Sh. Asanova, Elena N. Primysheva, Marlen A. Ablaev, Lilia Z. Kokosadze, Daria A. Gorpinich, Anna V. Lesik, Fouad G. Saab, Zeinep S. KhalilovaVernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
22_ashulashul@mail.ru
Abstract
Dementia is a major medical and social problem, the significance of which is growing every year due to the increase in the proportion of elderly people in the population. To date, data from both laboratory and clinical studies are accumulating, which prove the influence of intestinal microbiota on the development of neurodegenerative diseases. This article summarizes the literature data on the potential impact of intestinal microbiota dysfunction on the development of Alzheimer's disease, and describes biomarkers of intestinal microbiota and its metabolites, which can serve as a reliable tool for early and reliable diagnosis of Alzheimer's disease. We conducted a systematic search and analysis of scientific papers in the PubMed and Google Scholar databases using the terms "gut-brain axis", "intestinal microbiota", "Alzheimer's disease", "dementia".
Keywords: Alzheimer's disease, gut-brain axis, gut microbiota, gut microbiota biomarkers.
For citation: Asanova A.Sh., Primysheva E.N., Ablaev M.A., Kokosadze L.Z., Gorpinich D.A., Lesik A.V., Saab F.G., Khalilova Z.S. To the question of the influence of gut microbiota in the development of Alzheimer's disease. Clinical review for general practice. 2025; 6 (8): 18–21 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.8.00653
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся образованием внеклеточных отложений бета-амилоида (Aβ), обладающего нейротоксическим действием. Эти отложения формируют сенильные бляшки в паренхиме мозга и стенках сосудов, приводя к необратимой деградации нейронов. По данным Всемирной организации здравоохранения, на 2023 г. около 55 млн человек в мире страдают деменцией, причем большинство из них проживают в странах с низким и средним уровнем дохода [1]. В России число пациентов с БА колеблется от 1,2 до 1,4 млн человек. Прогнозируется, что к 2035 г. число больных деменцией в России может достигнуть 2–3,6 млн человек [2].
Важно отметить, что БА, как правило, дебютирует после 65 лет (в 95% случаев), но может проявляться и в более молодом возрасте (в 5% случаев), причем в очень редких случаях (1–2%) она обусловлена наследственными факторами и наследуется аутосомно-доминантно [3, 4]. На сегодняшний день накапливаются данные как лабораторных, так и клинических исследований, которые свидетельствуют о влиянии микрофлоры кишечника на развитие психических, неврологических и нейродегенеративных заболеваний. Благодаря своим полезным функциям, которые обеспечивают гомеостаз в организме хозяина, микробиота кишечника является важным элементом в патогенетических механизмах нейродегенеративных расстройств, таких как БА. Долгое время считалось, что мозг является полностью изолированным органом, однако последние данные доказывают, что микробиота кишечника находится в центре двунаправленной связи между кишечником и мозгом – так называемой оси микробиота–кишечник–мозг [5, 6]. Это взаимодействие включает центральную, автономную, энтеральную нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Однако, несмотря на научные исследования, в которых рассматривались возможные методы лечения на основе микробиоты, всеобъемлющего представления о диагностических и терапевтических подходах на основе микробиоты кишечника все еще нет. Нацеливание на микробиоту может представлять собой новую диагностическую и терапевтическую стратегию при БА и других нейродегенеративных заболеваниях.
Основная роль микробиоты заключается в мониторинге и интеграции кишечных функций, а также в связывании посредством иммунных и нейроэндокринных медиаторов эмоциональных и когнитивных центров мозга с периферическими кишечными механизмами, такими как иммунная активация, кишечная проницаемость, гастроэнтеральный рефлекс и энтероэндокринная сигнализация [6]. В этой коммуникационной сети мозг влияет на двигательную, сенсорную и секреторную функции кишечника, а сигналы из кишечника, в свою очередь, влияют на функцию мозга.
Были предложены различные пути связи между микробиотой кишечника и головным мозгом:
1. Через входящие и исходящие ветви блуждающего нерва.
2. Через генерацию метаболитов и биоактивных пептидов, а также модуляцию трансмиттеров (например, серотонина и ацетилхолина) микробиотой [7].
3. Через секрецию кортизола в случае стресса, что может повлиять на моторику кишечника, целостность и выработку слизи, приводя к изменениям в составе микробиоты кишечника. Это, в свою очередь, может повлиять на центральную нервную систему через модуляцию гормонов стресса [8].
4. Через провоспалительные цитокины и хемокины [9].
Критически важную роль играет также иммунитет.
В частности, Toll-подобные рецепторы (TLR) и пептидогликаны опосредуют иммунный ответ на микробы, действуя как рецепторы микробных компонентов [10].
Старение оказывает негативное влияние на состав микробиоты кишечника, способствуя развитию провоспалительных бактерий (таких как Bacillus fragilis, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii и Bacteroides fragilis) в ущерб противовоспалительным бактериям. Это вызывает локальное системное воспаление, затем приводит к повышенной проницаемости желудочно-кишечного тракта и нарушению гематоэнцефалического барьера, в конечном итоге способствуя нейровоспалению. Также сообщалось, что амилоиды, полученные из бактерий, являются причинными факторами агрегации пептида Aβ при БА. Например, было показано, что амилоиды, продуцируемые такими бактериями, как curli (Escherichia coli), TasA (Bacillus subtilis), CsgA (Salmonella typhimurium), FapC (Pseudomonas fluorescens), фенолрастворимые модулины (Staphylococcus aureus) и т.д., способствуют развитию патологии БА, в частности образованию олигомеров и фибрилл Aβ. В ходе исследования, проведенного S. Chen и соавт., было установлено воздействие бактерий E. coli, производящих внеклеточный амилоидный белок curli, на пожилых крыс и трансгенных нематод Caenorhabditis elegans. Несмотря на различие в первичной структуре между бактериальными амилоидами и амилоидами центральной нервной системы, их третичная структура обладает схожими чертами. Исследование показало, что у крыс усиливалось производство α-синуклеина в кишечнике с последующей агрегацией в мозге, что вело к активации микроглии и астроглии. Кроме того, наблюдалось увеличение экспрессии толл-подобного рецептора-2, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α в головном мозге этих животных [11].
Помимо амилоидов, полученных из бактерий, другие компоненты способствуют возникновению и патогенезу БА. Например, липополисахариды из бактерий, инокулированных экспериментальным животным в четвертый желудочек мозга, вызвали симптоматику, очень похожую на БА [12]. Помимо этого, инъекция липополисахаридов мышам спровоцировала повышение уровня Aβ в области гиппокампа, вызывая дефекты познавательных способностей, тем самым подтверждая роль липополисахаридов в фибриллогенезе амилоида [13].
Биомаркеры БА на основе микробиома кишечника
Система AT(N) была предложена Национальным институтом по проблемам старения и Ассоциацией Альц-геймера в 2018 г. и направлена на диагностику БА с помощью биомаркеров in vivo. В рамках этой системы выделяют три категории:1. Категория А включает в себя обнаружение агрегатов Aβ или ассоциированные патологические состояния: например, соотношение Aβ42/Aβ40 или амилоидное ПЭТ-сканирование.
2. Категория Т включает обнаружение агрегатов Tau-белка (нейрофибриллярные клубки) или ассоциированные патологические состояния: р-Tau в цереброспинальной жидкости или Tau-ПЭТ-сканирование.
3. Категория N – маркеры нейродегенеративного или нейронального повреждения: магнитно-резонансная томография, ПЭТ с фтордезоксиглюкозой, t-Tau в цереброспинальной жидкости.
Однако данные биомаркеры характеризуют уже возникший патологический процесс в головном мозге, а многие фармакологические методы лечения, направленные на патологические изменения Aβ и Tau-белка, оказались неэффективными [14]. Поэтому необходимы очень ранние и надежные диагностические биомаркеры. Недавнее исследование показало, что изменения в глиальных клетках предшествуют развитию ключевых патологических признаков БА [15].
В исследовании, проведенном М. Feng и соавт., изучали биомаркеры кишечной микробиоты для ранней диагностики БА [16]. Было обнаружено, что у мышей APP/PS1 Bacillus firmus, Rikenellaсеае, Clostridium spр. и дезоксиуридин могут быть важными биомаркерами БА.
В исследовании N. Vogt и соавт. выявили снижение количества Firmicutes и Actinobacteria и увеличение количества Bacteroidetes у пациентов с БА [17]. В исследовании Y. Xia и соавт. B. fragilis и их метаболиты – 12-гидрокси-гептадекатриеновая кислота и простагландин E2 – активировали микроглию и индуцировали патогенез БА у нейрональных C/EBPβ трансгенных мышей [18].
A. Cattaneo и соавт. сообщают, что у пациентов с БА наблюдаются увеличение провоспалительных видов эндобактерий Escherichia/Shigella и уменьшение противовоспалительного таксона Eubacterium rectale, и данное изменение микробиоты связывают с амилоидозом и периферическим воспалением [19].
Влияние микробиоты кишечника на развитие БА побудило исследователей изучить потенциал метаболитов кишечных микроорганизмов в качестве биомаркеров. Метаболит Ruminococcaceae изоамиламин распознавал и связывал область промотора рекомбинантного S100 кальций-связывающего белка A8 и способствовал гибели нейронов, что приводило к снижению когнитивных функций у мышей [20]. Помимо этого, триметиламиноксид возглавил список из 56 микробных метаболитов, которые считаются биомаркерами БА. Данное исследование выявляло связь между БА и микробными метаболитами с помощью веб-алгоритма, успешно предсказывающего изменения в памяти и когнитивных способностях у людей пожилого возраста [21].
Теория дисфункции NMDA-рецепторов предполагает, что нарушения в работе данных рецепторов играют ключевую роль в развитии БА. В этом контексте одной из перспективных областей исследования является изучение влияния кишечной микробиоты на метаболизм глутамата – нейромедиатора, непосредственно связанного с функционированием NMDA-рецепторов. Например, Bacteroides vulgatus и Campylobacter jejuni, часто обнаруживаемые в кишечнике пациентов с когнитивными нарушениями, влияют на метаболизм глутамата, приводя к снижению концентрации его метаболита 2-кетоглутарата. Кроме того, Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium lactofermentum и Brevibacterium avium способны преобразовывать L-глутамат (естественную форму глутамата) в D-глутамат (его стереоизомер). Хотя роль D-глутамата в развитии БА до конца не ясна, изменение соотношения L- и D-изомеров может нарушать нормальное функционирование глутаматергической системы, что, в свою очередь, может усугублять когнитивный дефицит. Интересно, что некоторые пробиотические штаммы Lactobacillus, наоборот, способны синтезировать глутамат, что открывает возможности для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на модуляцию кишечной микробиоты и коррекцию глутаматного обмена [22]. Анализ образцов кала пациентов с различной степенью когнитивных нарушений показал, что концентрация D-глутамата может служить потенциальным биомаркером для оценки тяжести заболевания при умеренных когнитивных нарушениях и БА [23]. Это открывает новые перспективы для ранней диагностики и мониторинга эффективности лечения БА.
Выявление биомаркеров БА в слюне
В последнем номере журнала MDPI (Multidisciplinary Digital Publishing Institute) были представлены итоги систематического обзора и метаанализа, направленного на изучение слюны как источника биомаркеров БА. В рамках каждого исследования были определены референсные значения для ключевых биомаркеров, ассоциированных с БА, а также оценены специфичность и чувствительность тестов, средние показатели которых превышали 70%.
Анализ совокупности данных выявил, что у пациентов с подтвержденным диагнозом БА наблюдались повышенные концентрации Aβ42 и p-Tau в слюне по сравнению с контрольной группой. Уровень t-Tau и лактоферрина также был выше у участников с БА, хотя эти значения находились на грани статистической значимости. Наиболее точное определение наличия БА по анализу слюны обеспечивали Aβ и лактоферрин на основании показателя AUC. Авторы делают вывод, что лактоферрин, Aβ42 и Tau-белок могут служить биомаркерами для диагностики БА на основе анализа слюны. Предполагается, что применение данного неинвазивного метода позволит выявлять нейродегенеративные заболевания на более ранних этапах [24].
Заключение
Полученные результаты служат ценным ориентиром для использования кишечной микробиоты и ее метаболитов в качестве диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней в ранней диагностике и терапии БА. Влияние нарушений микробиоты кишечника на развитие БА по иммуноопосредованному механизму является перспективной и актуальной темой и заслуживает дальнейшего изучения.Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Информация об авторах
Information about the authors
Асанова Ашиме Шевкетовна – ординатор каф. терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: 22_ashulashul@mail.ru
Ashime Sh. Asanova – Resident, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: 22_ashulashul@mail.ru
Примышева Елена Николаевна – канд. мед. наук, асс. каф. психиатрии, наркологии, психотерапии с курсом общей и медицинской психологии Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: primysheva.helen@gmail.com
Elena N. Primysheva – Cand. Sci. (Med.), Assistant, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: primysheva.helen@gmail.com
Аблаев Марлен Алимович – студент 1-го медицинского фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: marlen.ablayev1@inbox.ru
Marlen A. Ablaev – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: marlen.ablayev1@inbox.ru
Кокосадзе Лилия Зурабовна – студентка 1-го медицинского фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: lilya.kokosadze@mail.ru
Lilia Z. Kokosadze – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: lilya.kokosadze@mail.ru
Горпинич Дарья Александровна – студентка 1-го медицинского фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: dariagorpinich@gmail.com
Daria A. Gorpinich – Student, Georgievsky Medical Institute
of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: dariagorpinich@gmail.com
Лесик Анна Витальевна – студентка стоматологического фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: annalesik3@mail.ru
Anna V. Lesik – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: annalesik3@mail.ru
Сааб Фуад Гассанович – студент стоматологического фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: fouadsaab61@gmail.com
Fouad G. Saab – Student, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: fouadsaab61@gmail.com
Халилова Зейнеп Сервер кызы – студентка стоматологического фак-та Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: zeynep.khalilova@gmail.com
Zeinep S. Khalilova – Student, Georgievsky Medical Institute
of Vernadsky Crimean Federal University.
E-mail: zeynep.khalilova@gmail.com
Поступила в редакцию: 14.04.2025
Поступила после рецензирования: 29.04.2025
Принята к публикации: 15.05.2025
Received: 14.04.2025
Revised: 29.04.2025
Accepted: 15.05.2025
Список исп. литературыСкрыть список1. Левин О.С., Васенина Е.Е. 25 лет амилоидной гипотезе происхождения болезни Альцгеймера: достижения, неудачи и новые перспективы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Неврология и психиатрия пожилого возраста (Прил.). 2016;116(6):3-12.
Levin O.S., Vasenina E.E. 25 years of the amyloid hypothesis of the origin of Alzheimer's disease: achievements, failures and new perspectives. Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov. Neurology and Psychiatry of the Elderly (Suppl.). 2016;116(6):3-12 (in Russian).
2. Гериатрия. Под ред. О.Н. Ткачевой, Е.В. Фроловой, Н.Н. Яхно. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
Geriatrics. Edited by O. N. Tkacheva, E. V. Frolova, N. N. Yakhno. Moscow: GEOTAR-Media, 2019 (in Russian).
3. Rice DP, Fillit HM, Max W et al. Prevalence, costs, and treatment of Alzheimer’s disease and related dementia: a managed care perspective. Am J Managed Care 2001;7(8):809-18.
4. Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell 2019;179(2):312-39. DOI: 10.1016/j.cell.2019.09.001
5. Kowalski K, Mulak A. Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer’s Disease. J Neurogastroenterol Motil 2019;(25):48-60. DOI: 10.5056/ jnm18087
6. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The Gut-Brain Axis: Interactions between Enteric Microbiota, Central and Enteric Nervous Systems. Ann Gastroenterol 2015;(28):203-9.
7. Margolis KG, Cryan JF, Mayer EA. The Microbiota-Gut-Brain Axis: From Motility to Mood. Gastroenterol 2021;(160):1486-501. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.066
8. Heijtz RD, Wang S, Anuar F et al. Normal Gut Microbiota Modulates Brain Development and Behavior. Proc Natl Acad Sci USA 2011;(108):3047-52. DOI: 10.1073/pnas.1010529108
9. Rea K, Dinan TG, Cryan JF. The Microbiome: A Key Regulator of Stress and Neuroinflammation. Neurobiol Stress 2016;(4):23-33. DOI: 10.1016/j.ynstr.2016.03.001
10. Dichter GS, Damiano CA, Allen JA. Reward Circuitry Dysfunction in Psychiatric and Neurodevelopmental Disorders and Genetic Syndromes: Animal Models and Clinical Findings. J Neurodev Disord 2012;(4):19. DOI: 10.1186/1866-1955-4-19
11. Chen S, Stribinskis V, Rane M et al. Exposure to the Functional Bacterial Amyloid Protein Curli Enhances Alpha-Synuclein Aggregation in Aged Fischer 344 Rats and Caenorhabditis elegans. Sci Rep 2016;(6):34477. DOI: 10.1038/srep34477
12. Hauss-Wegrzyniak B. Vraniak PD, Wenk GL. LPS-Induced Neuroinflammatory Effects Do Not Recover with Time. Neuroreport 2000;(11):1759-63. DOI: 10.1097/00001756-200006050-00032
13. Kahn MS, Kranjac D, Alonzo CA et al. Prolonged Elevation in Hippocampal Aβ and Cognitive Deficits Following Repeated Endotoxin Exposure in the Mouse. Behav Brain Res 2012;(229):176-84. DOI: 10.1016/j.bbr.2012.01.010
14. Mahaman YAR, Embaye KS, Huang F et al. Biomarkers used in Alzheimer’s disease diagnosis, treatment, and prevention. Ageing Res Rev 2022;(74):101544. DOI: 10.1016/j.arr.2021.101544
15. Chen C, Zhou Y, Wang H et al. Gut inflammation triggers C/EBPβ/δ-secretase-dependent gut-to-brain propagation of Aβ and tau fibrils in Alzheimer’s disease. EMBO J 2021;(40):e106320. DOI: 10.15252/embj. 2020106320
16. Feng M, Hou T, Zhou M et al. Gut microbiota may be involved in Alzheimer’s disease pathology by dysregulating pyrimidine metabolism in APP/PS1 mice. Front Aging Neurosci 2022;(14):967747. DOI: 10.3389/fnagi.2022.967747
17. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci Rep 2017;(7):13537.
18. Xia Y, Xiao Y, Wang ZH et al. Bacteroides Fragilis in the gut microbiomes of Alzheimer's disease activates microglia and triggers pathogenesis in neuronal C/EBPβ transgenic mice. Nat Commun 2023;14(1):5471. DOI: 10.1038/s41467-023-41283-w
19. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S et al. Association of Brain Amyloidosis with Pro-Inflammatory Gut Bacterial Taxa and Peripheral Inflammation Markers in Cognitively Impaired Elderly. Neurobiol Aging 2017;(49):60-8. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.08.019
20. Teng Y, Mu J, Xu F et al. Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death. Cell Host Microbe 2022;(30):944-960.e8. DOI: 10.1016/j.chom.2022. 05.005
21. Xu R, Wang Q. Towards understanding brain-gut-microbiome connections in Alzheimer’s disease. BMC Syst Biol 2016;(10):63. DOI: 10.1186/s12918-016-0307-y
22. Chang C-H, Lin C-H, Lane H-Y. D-glutamate and Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci 2020;(21):2676.
23. Madeira C, Vargas-Lopes C, Brandão CO et al. Elevated Glutamate and Glutamine Levels in the Cerebrospinal Fluid of Patients With Probable Alzheimer’s Disease and Depression. Front Psychiatry 2018;(9):561.
24. Nijakowski K, Owecki W, Jankowski J, Surdacka A. Salivary biomarkers for Alzheimer’s disease: a systematic review with Meta-analysis. Int J Mol Sci 2024;(25):1168. DOI: 10.3390/ijms25021168