Клинический разбор в общей медицине №9 2025

Hyaluronic acid evolution in gynecological practice: from biomechanical properties to receptor-mediated regeneration control

Natalia P. Mikhaylova1, Olga A. Chazova2,3,  Damir I. Znatdinov1, Donara G. Avetisyan4,5

1 Martinex International Research Center for Innovative Technologies, Moscow, Russia
2 Multidisciplinary Medical Center «CHAO», Perm, Russia;
3 Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner (PSMU), Perm, Russia;
4 «Donni Clinic» of Aesthetic Medicine, Gynecology and Cosmetology, Moscow, Russia;
5 Patrice Lumumba People's Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russia
mikhailova@martinex.ru

Abstract
Aesthetic gynecology is a constantly evolving area that is gradually being recognized as a full-fledged area of regenerative medicine, in which the issue of control over biological processes at the tissue level is central. In this context, hyaluronic acid (HA), that occupied the niche of a biomechanical filler over a long time, has undergone a fundamental perceptual shift: from an inert intracellular matrix component to a highly active signaling molecule. Such a paradigm shift from passive substitution to active control over regeneration dictates the need for critical reconsideration of the therapeutic arsenal. In terms of biochemistry, the classical HA-based cross-linked fillers solving the volume adjustment problems demonstrate severe limitations when there is a need for subtle modulation of the cellular microenvironment. Thus, the development of platforms that can not only prolong the HA tissue residence, but also ensure the receptor-specific delivery and controlled release of bioactive ligands, becomes a challenge of modern biomedicine. The review is focused on the evolutionary transition from standard fillers to the fundamentally new class of drugs, biorepair agents, as well as on the scientific substantiation of the targeted conjugation technology as a tool to overcome the existing therapeutic limitations.
Keywords: hyaluronic acid, aesthetic gynecology, regenerative medicine, biorepair agents, conjugation, CD44 receptor.
For citation: Mikhaylova N.P., Chazova O.A., Znatdinov D.I., Avetisyan D.G. Hyaluronic acid evolution in gynecological practice: from biomechanical properties to receptor-mediated regeneration control. Clinical review for general practice. 2025; 6 (9): 49–54 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.9.00672

Введение

Эстетическая и регенеративная гинекология представляет собой динамично развивающуюся междисциплинарную область, интегрирующую достижения дерматологии, гинекологии и пластической хирургии для коррекции косметологических и функциональных нарушений вульвовагинальной области. В арсенале специалиста присутствует широкий спектр методик, включающий как инвазивные хирургические вмешательства, так и неинвазивные подходы с применением аппаратных и инъекционных методов, среди которых ключевое место занимают препараты на основе гиалуроновой кислоты (ГК). Современный подход к здоровью данной области требует комплексного понимания ее анатомо-физиологических особенностей, микробиоценоза и защитных механизмов, и несмотря на растущий спрос, обусловленный социокультурными факторами и стремлением к улучшению качества жизни, область характеризуется выраженным дефицитом доказательных данных относительно отдаленной эффективности и безопасности многих вмешательств, что актуализирует необходимость тщательного информирования пациенток, разработки стандартизированных протоколов и проведения дальнейших проспективных исследований [1–3].
Важно отметить, что одним из ключевых аспектов внедрения любых методик в эстетической и реконструктивной гинекологии является их доказанное влияние и на качество жизни пациентов. Проведенные исследования демонстрируют, что подобные вмешательства оказывают значимое положительное влияние на психологическое благополучие, что проявляется в достоверном улучшении субъективной оценки тела и повышении самооценки в послеоперационном периоде, при этом возраст пациенток является значимым дифференцирующим фактором [4].
ГК, длительное время рассматривавшаяся преимущественно как структурный компонент внеклеточного матрикса (ВКМ) кожи, суставов, глаз и других тканей, в последние десятилетия кардинально переосмыслена в своей биологической роли. Открытие ее сложных функций, опосредованных специфическими клеточными рецепторами (такими как CD44 и RHAMM), выявило ключевое значение ГК в регуляции фундаментальных клеточных процессов: пролиферации, миграции, адгезии и дифференцировки. Молекулярная масса ГК является критическим параметром при разработке биоматериалов для регенеративной медицины, определяя их взаимодействие с CD44 и, как следствие, клиническую эффективность [5]. Высокомолекулярные формы обладают преимущественно противовоспалительным, протективным и пространственно-организующим действием, в то время как низкомолекулярные фрагменты часто проявляют провоспалительные и ангиогенные свойства, играя роль в ремоделировании тканей, например при заживлении ран [6]. Благодаря уникальным физико-химическим свойствам (биосовместимость, биодеградируемость, высокая гидрофильность, вязкоэластичность) и возможности направленной химической модификации, ГК и ее производные нашли широчайшее применение в медицине. Они активно используются не только в офтальмологии и лечении остеоартрита, но и являются основой для создания современных биоматериалов в тканевой инженерии. В дерматологии, косметологии и регенеративной медицине производные ГК применяются в качестве раневых покрытий, каркасов (скаффолдов) для выращивания кожных эквивалентов (включая дерму и микроциркуляторную сеть), систем доставки биологически активных молекул, существенно улучшая процессы регенерации кожи, а также в рамках эстетического и антивозрастного направления. Особое значение применение ГК и ее производных приобретает в гинекологии, где они используются как для структурной коррекции, так и для стимуляции регенеративных процессов в тканях репродуктивной системы. Физиологическая роль гиалуронана в женской репродуктивной системе фундаментальна: ГК является ключевым компонентом ВКМ эндометрия, цервикальной слизи и яичников, регулируя гидратацию тканей, клеточную миграцию, пролиферацию, воспалительный ответ и процессы ремоделирования во время менструального цикла, имплантации и регенерации [7]. Таким образом, ГК трансформировалась из пассивного компонента ВКМ в активную сигнальную молекулу с огромным мультидисциплинарным терапевтическим потенциалом [8].

Актуальность и принципиальные отличия различных форм гиалуроновой кислоты
Нативная ГК обладает линейной полимерной структурой с выраженной гидрофильно-гидрофобной организацией, формирующей жесткие цепи в растворе. Ее третичная структура и сетчатая организация остаются предметом дискуссий, однако доказано влияние противоионов (Na⁺, Ca²⁺) на конформацию цепи (2- или 3-спираль) и физико-химические свойства. Введение препаратов нативной ГК (биоревитализация) представляет собой минимально инвазивную методику, применяемую с целью восстановления тканевого гомеостаза и коррекции инволюционных изменений кожи. Клинически это проявляется в улучшении гидратации, тургора тканей, уменьшении выраженности атрофических изменений слизистых оболочек и кожи генитальной области [9]. Несмотря на биосовместимость, нативная ГК быстро деградирует in vivo под действием гиалуронидаз и активного кислорода, что ограничивает ее применение – короткий период полувыведения требует разработки стратегий стабилизации (например, сшивания) [10].
Сшитая ГК (кросс-линк) создается для повышения механической прочности, вязкоэластичности и пролонгации действия in vivo за счет образования сетки между цепями с помощью бифункциональных агентов [11]:
– сшивка по ОН-группам: использование бисэпоксидов (BDDE, PEGDE), дивинилсульфона (DVS), ангидридов (этерификация) или альдегидов (образование полуацеталей). Однако, стоит отметить, что BDDE – золотой стандарт и наиболее распространенный сшиватель;
– сшивка по СООН-группам. Например, диамины или бис-карбодиимиды (образование бис-N-ацилмочевин);
– перспективные методы: фотосшивание, ферментативное сшивание и двойное сшивание (ионное и ковалентное), позволяющие тонко настраивать свойства материалов для тканевой инженерии и доставки лекарств. Безопасность и стабильность сшитого продукта критически зависят от типа сшивателя и степени очистки.
Филлеры на основе сшитой ГК имеют относительно широкие показания и активно используются для реставрации объема, тонуса больших половых губ и зияния вульварного кольца у женщин репродуктивного, а также перименопаузального возраста, что является безопасной и эффективной малоинвазивной альтернативой [12, 13]. Однако классические филлеры на основе сшитой ГК выполняют исключительно пространственно-механическую функцию коррекции объема, что является их фундаментальным ограничением, несмотря на потенциальную трансдукцию [14]. Контурную пластику также комбинируют с радиочастотным воздействием у пациенток с урогенитальной атрофией и синдромом вагинальной релаксации [15]. В общем и целом активное развитие и внедрение в клиническую практику неинвазивных аппаратных методик в комбинации с филлерами продемонстрировали значительную эффективность в коррекции состояний, ассоциированных с дефицитом соединительной ткани: урогенитальной атрофии, синдромом вагинальной релаксации, стрессового недержания мочи и гиперактивного мочевого пузыря и т.п. [16–18]. Однако эти методы, будучи эффективными для ремоделирования существующего матрикса, также имеют ограниченный потенциал для управления более сложными процессами физиологической регенерации. К тому же следует учитывать, что та же IPL-технология обладает дегидратирующим эффектом, так как вода – один из хромофоров для интенсивного импульсного света. Чтобы компенсировать потерю влаги, перед процедурой IPL и сразу после интрадермально вводят нативную ГК (процедура биоревитализации). Это помогает поддерживать водный баланс кожи и усиливает терапевтический эффект широкополосного импульсного света [19, 20]. Это закономерно актуализировало разработку следующего поколения вмешательств – инъекционных платформ, способных не только обеспечивать структурную поддержку и биоревитализацию, но и осуществлять адресную доставку эффекторов регенерации. Параллельно наметился принципиально иной вектор – переход от преимущественно механической коррекции объема к активному биологическому воздействию на тканевые процессы.

Принципы использования и перспективы конъюгированных форм гиалуроновой кислоты в гинекологии

Синергия данных международных клинических испытаний за последние 15 лет указывает на значительные преимущества комбинации ГК и биологически активных компонентов (витаминов, аминокислот, микроэлементов, пептидов). Данная комбинация, в отличие от применения нативной ГК, обеспечивает достоверное увеличение эффективности вмешательств. Ключевые механизмы включают стимуляцию пролиферации клеточного пула, ускоренную реэпителизацию, формирование сети коллагеновых волокон и улучшение качества регенеративной ткани и т.п. Полученные данные подтверждают, что данные композиции воздействуют на фундаментальные механизмы клеточного старения [21–23]. Логичным продолжением работы подобных коктейлей является принципиально новый подход к пролонгации резидентного времени нахождения ГК в тканях – конъюгация ГК с биологически активными молекулами под воздействием ультравысокого давления и сдвиговой деформации без использования химических сшивающих агентов [24].
Метод представляет собой стратегию направленной доставки, основанную на формировании ковалентных связей (сложноэфирных, амидных) между функциональными группами ГК (-COOH, -OH) и лигандами [25]. Данная технология позволяет создавать препараты ГК нового класса с улучшенной фармакокинетикой: повышается растворимость гидрофобных агентов, обеспечивается пролонгированное высвобождение и рецептор-специфичный транспорт [26]. К тому же это приводит к ограничению подвижности полимерной цепи и стерическому затруднению доступа гиалуронидаз к субстрату, что значительно пролонгирует время нахождения модифицированного геля в тканях по сравнению с нативной ГК [27]. Перспективность решения подтверждается разработкой адресных систем для лечения даже онкологических заболеваний, где конъюгаты ГК выступают платформой для таргетной терапии [28]. Результаты других исследований демонстрируют, что конъюгация белкового антигена с ГК формирует перспективную вакцинную платформу для клинического применения [29].
Важнейшим механизмом, обеспечивающим целенаправленную интраклеточную доставку активных компонентов в рамках стратегии биорепарации, является рецептор-опосредованный транспорт, ключевым игроком в котором выступает трансмембранный гликопротеин CD44. Будучи основным рецептором гиалуронана, CD44 экспрессируется на поверхности широкого спектра клеток, включая фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные и иммунокомпетентные клетки, играя ключевую роль в клеточной адгезии, миграции, пролиферации и передаче сигналов [30]. Таргетинг CD44 с помощью конъюгированных с ГК комплексов позволяет реализовать механизм активного рецептор-опосредованного эндоцитоза. Данный процесс не только обеспечивает селективное накопление терапевтической конструкции в клетках-мишенях, но и защищает биологически активные молекулы от преждевременной деградации в межклеточном пространстве. Последующая интрацеллюлярная обработка в эндосомально-лизосомальном компартменте приводит к контролируемому высвобождению активных лигандов, что в совокупности значительно повышает биодоступность и терапевтическую эффективность доставляемых компонентов и открывает новые перспективы для управления регенеративными процессами на тканевом уровне [31–33].
Достижения в области конъюгации ГК, демонстрирующие столь впечатляющие результаты в дерматологии, косметологии, регенеративной медицине и даже онкотерапии, закономерно открывают перспективы для гинекологии. Применение конъюгированных форм ГК, полученных преимущественно методом твердофазной модификации, знаменует качественно новый этап в гинекологической практике, преодолевая ключевые ограничения нативной ГК и стандартных коктейлей. Пример коммерческой реализации – технология Hyalrepair [34]. Принципиальное значение имеет персонализация состава терапевтического комплекса, основанная на тщательном анализе анамнеза пациента. Именно анамнез диктует выбор оптимальных агентов (витаминов C, B2, B9, глутатиона, микроэлементов Mg/Zn и т.п.), необходимых для:
– стимуляции регенеративных процессов (ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса, ангиогенеза, клеточной пролиферации и дифференцировки) в зонах повреждения или локальной недостаточности;
– эффективной таргетной доставки противовоспалительных или иммунорегуляторных молекул непосредственно к клеткам-мишеням в очаге хронического воспаления;
– точной модуляции локального клеточного и гуморального ответа, исходя из индивидуальных особенностей патогенеза.
К примеру, проведенный анализ мультифакторного физиологического воздействия витамина С позволяет констатировать, что данный микронутриент обладает существенным регуляторным потенциалом в отношении морфофункционального состояния тканей репродуктивного тракта. Его роль не ограничивается классическим кофакторным участием в гидроксилировании пролина и лизина, обеспечивающем конформационную стабильность и прочность коллагенов базальных мембран и стромы, но и включает модуляцию процессов аутофагии, ингибирование тирозиназы и эпигенетическую регуляцию через активацию TET-диоксигеназ. Однако высокая лабильность молекулы и возраст-ассоциированное снижение экспрессии натрий-зависимых переносчиков SVCT1/SVCT2 лимитируют ее биодоступность при системном введении (пероральный прием). В свете изложенного стратегия интрадермальной доставки стабильных производных аскорбата (таких как аскорбил-2-фосфат), ковалентно конъюгированных с гиалуронаном, представляет собой патогенетически обоснованный метод преодоления фармакокинетических ограничений. Данный подход обеспечивает создание пролонгированного депо в целевой ткани, что является необходимым условием для реализации плейотропных эффектов витамина С и потенцирования процессов репарации и ремоделирования ВКМ [35]. Данный комплекс позволяет достичь клинически значимых эффектов: устойчивой стимуляции неоколлагенеза и эластогенеза, коррекции локальной гиперпигментации, оптимизации клеточного обновления и потенцирования противоопухолевого иммунного надзора на тканевом уровне, что в совокупности повышает эффективность терапии состояний, ассоциированных с дистрофией и инволюцией тканей вульвовагинальной области.

Класс препаратов с конъюгированными формами ГК был назван биорепарантами, подчеркивая их репаративный потенциал, достигнутый за счет инженерного решения по контролируемой доставке и высвобождению активных компонентов. Однако на практике существует терминологическая путаница: врачи часто ошибочно приравнивают биорепаранты к комбинированным или комплексным биоревитализантам или коктейлям (см. рисунок). Критически важно понимать, что термин «биорепарация» отражает именно технологический принцип создания препарата (модификация носителя для пролонгированного и таргетного действия), а не просто факт наличия в его составе нескольких биологически активных веществ.
Важным аспектом является дифференцированный подход к выбору техники введения. Введение биорепарантов может осуществляться как с использованием иглы, так и канюли. Однако применение канюли является предпочтительным, поскольку обеспечивает более гомогенное, малотравматичное и стандартизированное распределение препарата за счет использования меньшего количества точек входа. Это особенно актуально в контексте использования современных решений, поскольку безопасность и атравматичность техник напрямую влияет на реализацию их репаративного потенциала и эффективность рецептор-опосредованного управления регенерацией [36].

Заключение

Таким образом, эволюция терапевтического применения ГК в гинекологической практике преодолела принципиальный рубеж, трансформировавшись от биомеханической коррекции объемного дефицита на основе сшитых гелей к стратегии активного, рецептор-опосредованного управления тканевой регенерацией с использованием конъюгированных форм. Установлено, что сшитый гиалуронан, выполняя исключительно объемно-структурные функции, исчерпал свой терапевтический потенциал в контексте решения сложных задач реконструктивной и эстетической гинекологии, требующих модуляции клеточного микроокружения. Ключом к преодолению этих ограничений является использование технологий направленного конъюгирования, в частности метода твердофазной модификации под воздействием ультравысокого давления и сдвиговой деформации, который позволяет создавать стабильные ковалентные комплексы ГК с биологически активными лигандами без применения токсичных сшивающих агентов. Такие конъюгаты, репрезентирующие класс биорепарантов, обеспечивают не только пролонгированную резидентность в тканях за счет стерического затруднения доступа гиалуронидаз, но и осуществляют рецептор-специфичный (CD44-опосредованный) транспорт и контролируемое высвобождение активных компонентов, что позволяет целенаправленно влиять на фундаментальные процессы пролиферации, дифференцировки, неоангиогенеза и ремоделирования ВКМ. Персонализированный подбор активных компонентов конъюгата, детерминированный индивидуальным патогенезом, открывает новые перспективы для таргетной терапии хронического воспаления, урогенитальной атрофии и последствий инволютивных изменений, что знаменует становление нового парадигмального подхода – от коррекции к управляемой регенерации в гинекологической практике. Таким образом, разработка и внедрение биорепарантов на основе 
конъюгированной ГК являются стратегически перспективным направлением, требующим дальнейших рандомизированных исследований для формализации протоколов и оценки отдаленных результатов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.

Информация об авторах
Information about the authors

Михайлова Наталья Павловна – канд. мед. наук., ст. науч. сотр., АНО «Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий Мартинекс». Е-mail: mikhailova@martinex.ru; ORCID: 0009-0005-4494-0170

Natalia P. Mikhaylova – Cand. Sci. (Med.), Senior Res. Officer, Martinex International Research Center for Innovative Technologies. Е-mail: mikhailova@martinex.ru; ORCID: 0009-0005-4494-0170
Чазова Ольга Алексеевна — глав. врач многопрофильного медицинского центра «ЧАО»; аспирант каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. E-mail: olyachazova@yandex.ru; ORCID: 0009-0001-0183-095X

Olga A. Chazova – Head Physician, Multidisciplinary Medical Center "CHAO"; Postgraduate student,  Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner (PSMU). E-mail: olyachazova@yandex.ru; ORCID: 0009-0001-0183-095X

Знатдинов Дамир Ильдусович – науч. сотр., АНО «Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий Мартинекс». E-mail: znatdinov@martinex.ru; ORCID: 0009-0001-3227-4415

Damir I. Znatdinov – Res. Officer, Martinex International Research Center for Innovative Technologies. E-mail: znatdinov@martinex.ru; ORCID: 0009-0001-3227-4415
Аветисян Донара Григоровна – глав. врач клиники эстетической медицины, гинекологии и косметологии «Донни клиник»; аспирант каф. акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «РУДН им. Патриса Лумумбы». E-mail: Doc.donara@gmail.com; ORCID: 0009-0008-6561-8289

Donara G. Avetisyan – Head Physician, "Donni Clinic" of Aesthetic Medicine, Gynecology and Cosmetology; Postgraduate student, Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University). 
E-mail: Doc.donara@gmail.com; ORCID: 0009-0008-6561-8289

Поступила в редакцию: 02.09.2025
Поступила после рецензирования: 08.09.2025
Принята к публикации: 11.09.2025

Received: 02.09.2025
Revised: 08.09.2025
Accepted: 11.09.2025