Клинический разбор в общей медицине №9 2025
1 European Medical Center, Moscow, Russia;
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
3 Kazan State Medical University, Kazan, Russia
lefortovo@hotmail.com
Abstract
Radiotherapy (RT) of the cervical cancer (CC), as distinct from RT of almost all cancers, has essential feature. That is the irradiation consists of two methodically different phases – external beam radiotherapy (EBRT) and intracavitary/interstitial brachytherapy (BT). Nowadays we see the great progress in both methodologies and results of the treatment of majority cancers during last 10–15 years sizable improved. On this background we should to assume the right to expect the consistent improvement of the results of treatment of CC, but it doesn’t take place. Consequently, there is the question, if the cause of failure is contained in the essential feature of RT? We have done the analysis of the problem in the aim to get the way to improve the treatment of CC and revealed the most critical peculiarities in the second phase of RT of CC. on the base of our analysis we presume measures to rise survival. Our historical analysis reveals, that we have exhaustive theoretical elaborations for BT of CC, but its practical implementation constrains in real life of hospitals. The effectiveness of contemporary methods of RT proved and for improvement of results of the treatment of CC it is need to find the changes at first in the second phase of the irradiation and in increase of investment of EBRT. Probably, (it must be investigated undelayable), EBRT needs to rich 60–66 Gy, though in affected parametrium, keeping in mind that BT-boost will work in some centimeters from the source. It is very cumbersome in adaptive RT to perform multiple dosimetric replanning and on-line IGRT, to sum dosimetry from two phases, and EBRT+BT itself is more difficult than usual RT. We ought to consider expenditure of advanced methods of the treatment and do not make them financially toxic for the patients.
Keywords: Cervix uteri, combined radiotherapy, brachytherapy, standards of treatment, critical issues, survival.
For citation: Islim (Salim) N., Stolbovoy A.V., Ryzhkin S.A. Critical issues in the radiotherapy of cervix utery cancer. Clinical review for general practice. 2025; 6 (9): 89–94 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.9.00678
Ранняя история вопроса
Первое применение брахитерапевтического метода в онкогинекологии принадлежит M. Cleaves. В 1903 г. она описала лечение пациентки с массивной опухолью, у которой после предварительного внешнего облучения Х-лучами она ввела во влагалище бромид радия, запаянный в стеклянную трубку. Она писала: «Спустя пять дней после использования радия ни кровотечения, ни запаха, ни выделений, ни изъязвления и слизистая влагалища и шейки выглядит нормально» [5, 6]. К сожалению, яркий ранний противоопухолевый эффект не имел долговременных результатов, но стал основой для прочного внедрения БТ в лечение РШМ. БТ потом была испытана во многих областях РТ, но нигде она так не прижилась, как в онкогинекологии. Прикладыванием источников ионизирующего излучения к опухолям шейки матки пытались преодолеть недостатки (ограничения) в подведении глубинной дозы внешними маломощными тогда пучками ионизирующего излучения. Сначала БТ лет 10–17 проводилась эмпирически, пока не сформировались правила, обосновывающие стандартизацию процесса. Так появились Стокгольмская, Парижская и Манчестерская системы планирования внутриполостного облучения. Комбинация двух последних школой G. Fletcher дала MD Anderson system. Усилия по стандартизации БТ в Манчестерской системе были направлены на уменьшение эмпиризма в практике и на снижение частых осложнений. В ней было разработано предопределение поглощенных доз и мощности дозы в фиксированных точках в тазу, исключив в дозиметрическом планировании существовавшую тогда ориентацию на массу источника и время. Так, в 1938 г. появились геометрические понятия о парацервикальном треугольнике и точках А и В [7]. Точки А и В были выбраны на основе допущения, что поглощенная доза в парацервикальном треугольнике, а не действительно поглощенная доза в мочевом пузыре, прямой кишке и влагалище определяется толерантностью нормальных тканей. В итоге возникли правила, определяющие такое положение и активность источников в маточном и влагалищном аппликаторах, которые позволяли подводить одинаковые дозы в точку А, невзирая на размеры больной, контуры опухоли и индивидуальные анатомические особенности критических органов. Последнее тогда было невозможно из-за отсутствия адекватных визуализирующих методов диагностики. Считалось, что поглощенная в точке А доза излучения через сосудистые повреждения ответственна за осложнения, и на точку А возлагалась некая дозолимитирующая функция, но не ответственность за эрадикацию опухоли. Точки стали широко применяться не столько «за счет анатомической ценности, сколько за счет удобства», но их ограниченность и даже «обманность» были обоснованно критикованы [8, 9]. Парадоксально, но история второго этапа лечения РШМ имеет не онкологический, а технологический характер.
С заменой естественного, дорогого и опасного 226Rа на искусственные радионуклиды, с разработкой новых технологических систем последовательного удаленного введения радиоактивных источников и способов визуализации и позиционирования, с возникновением возможности использовать множество разных индивидуально подобранных аппликаторов и на основе многого другого БТ РШМ стала высокоспециализированной и персонифицированной. Трехмерное дозиметрическое планирование и концепция выделения определенных объемов в больных после опубликования 50 и 62 Докладов Международной комиссии по радиологическим единицам и измерениям (МКРЕ) [10, 11] дезавуировали ограниченность возможности направленного на излечение дозиметрического планирования облучения по точкам.
Переход от двумерного дозиметрического планирования облучения по точкам (А, В, пузырная и т.д.) к трехмерному объемному планированию стал соответствовать определению метода лучевой терапии: подведению точно измеренной дозы излучения в четко обозначенный объем тканей, содержащих злокачественные клетки. Первым узаконенным международным методическим документом в этом направлении стал в 1985 г. 38-й доклад МКРЕ (Dose and volume Specification for reporting intracavitary therapy in gynecology) [12]. В нем предписывалось в описании дозиметрического плана характеризовать 60-грейную грушевидную изодозную поверхность, как референсный объем с размерами по ширине, толщине, высоте. РТ стремительно развивалась, но БТ в ней оставалась настолько сложным разделом, что следующий методический документ появится только через 28 лет. Это будет 89-й доклад МКРЕ (Prescribing, recording, and reporting brachytherapy for cancer of the cervix) [13]. Сложно найти сейчас тех, кто делает процедуру на 100%, как предписано.
Технологические комментарии к руководствам по брахитерапии при РШМ
Доклад МКРЕ №89 долго шел на смену 38-му докладу, и теперь в нем вспоминается, что одним из основных препятствий к всеобщему принятию 38-го международного доклада было понимание того, что точка А не могла рассматриваться для регистрации поглощенной дозы, потому что была связана с позицией аппликатора. Ее геометрическое определение было необходимо разграничивать с анатомически определяемыми дозообъемными характеристиками мишени, визуализация которых в то время была невозможна, и это стало вновь введенной концепцией в МКРЕ-89.
В докладе МКРЕ-89 отмечается, что серьезной нерешенной проблемой до сих пор остается совместная регистрация и наложение дозиметрических планов ДЛТ и БТ. Существенным является по-прежнему принятие точки А как референсной точки, относящейся к позиции аппликатора. Эта геометрическая концепция для целей планирования и для предписания не обязательна, но для регистрации доз обязательна, чтобы дать возможность сравнения планов. Написано: «Доза в точке А, несмотря на ее ограниченность, отражает наиболее распространенный в употреблении параметр в гинекологической БТ во всем мире».
Вчитываясь в эти рассуждения, нельзя не увидеть, что использование точки А продолжается «большинством голосов», а не из-за ее радиотерапевтической ценности. И в подтверждение этому на стр. 133 доклада МКРЕ-89 повторяется, что точка А была придумана в 1938 г. для понимания лечения при применении одного стандартного аппликатора в одном стандартном положении. Теперь это в прошлом.
Современные особенности проблемы
Современная методика брахитерапевтического этапа в лечении больных с РШМ называется Image-guided adaptive brachytherapy (IGABT). IGABT направлена на улучшение соотношения эффективность/токсичность использованием контроля над регрессией опухолевого объема после первого этапа лучевого или химиолучевого лечения. В ходе становления IGABT появилась концепция остаточного GTV – GTVres (residual). Соответственно, появилась концепция адаптивного CTV – CTVadapt, что при РШМ обозначается как CTVHR – объем клинической мишени высокого риска. На самом деле сегодня в РТ (в ДЛТ и в БТ) РШМ произошла очень глубокая детализация объемов, выделяемых для дозиметрического планирования лучевого лечения. Она представляет собой дальнейшее развитие положений 50 [10], 62 [11], 71 [14] и 83-го [15] докладов МКРЕ. Объемные определения в адаптивной (гинекологической) РТ, обозначены в п. 5.2 МКРЕ-89 [13]. Они крайне редко используются as is в отечественной литературе и в клинической практике, хотя и являются словесно-технологической основой современной БТ РШМ. К сожалению, доклады МКРЕ давно перестали поставляться нашим радиотерапевтам.
Контрольные (референсные) точки (r. p.) в современной РТ РШМ все больше заменяются объемными понятиями, хотя эти объемы бывают минимальны.
Recto-vaginal r. p. – контрольная дозиметрическая точка для прямой кишки. Располагается в 5 мм за задней стенкой влагалища на передне-задней линии, нарисованной или от центра влагалищных источников, или от нижнего конца маточного источника, расположение которой показывает наибольшую дозу в стенке прямой кишки. Дозовые ограничения в этой зоне могут анализироваться в 2,0 см3 и в 0,1 см3 стенки прямой кишки. Теоретическая характеристика этой точки и изображение ее на схемах вопросов не вызывает, но использование на практике оборачивается несколькими абзацами изложения методических трудностей.
Bladder r. p. – пузырная точка, лежит в пузырном треугольнике при оттянутом каудально катетером Foley мочевом пузыре. К разочарованию практических врачей дальше в оригинале документа опять идут два абзаца о методических трудностях ее практического применения. То же самое можно сказать о sigmoid r. p.
В международном технологическом документе нет раздела «Ограничения метода». Теоретически их действительно нет, но технологически, в реальной клинической практике, видим множество, на пути улучшения выживаемости от РШМ надо искать способы их преодоления. В статье [16] исследована практика применения БТ с высокой мощностью дозы (HDR-BT) в 72 онкогинекологических клиниках членах Gynecologic cancer intergroup (GCIG), находящихся в Японии, Корее, Австралии, Новой Зеландии, Европе и в Северной Америке. Авторы говорят, что БТ при РШМ в силу множества объективных трудностей в 2012 г. с надлежащим качеством, т.е. под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ), применялась только в 25% онкогинекологических клиник мира.
Клинические комментарии к унаследованным противоречиям
Ценность БТ-компонента в РТ РШМ особенно велика при ранних стадиях. Согласно современным воззрениям [17, 18], больные РШМ в стадии IB1 (T1B1N0M0) могут лечиться изначально только брахитерапевтически. При этой ограниченной локальной стадии удается максимально приблизиться к решению принципиального противоречия БТ-метода при РШМ – применить абсолютно ригидные законы физики к бесконечной, но в ранней стадии допустимой, переменчивости живого. Противоречие имеет натуральную сущность, поэтому почти три десятилетия попыток решить его дали известный результат. Однако создается впечатление, что проблема приблизилась к решению современным дистанционным облучением по методике Ethos [19–21].
В клинической радиобиологии клиницистам известны два понятия – double trouble и tripple trouble [22–27]. Double trouble обозначает негомогенность подведения предписанной дозы в выработанный объем в силу технических ограничений облучения. Tripple trouble – биологическое проявление первого – диссонанс между негомогенно подведенной физической дозой и клиническим результатом от отдельных дозовых негомогенностей. Tripple trouble в БТ наиболее выражено.
В широком смысле планирование БТ должно основываться на включении ее во всю лечебную цепь вместе с ДЛТ и сопутствующей химиотерапией [28]. На самом начальном этапе планирования сочетанного (ДЛТ+БТ) облучения должен быть учтен и тщательно рассчитан дозовый вклад в мишень и в критические органы обеих его компонентов. Теоретически это абсолютно правильно, но практически чрезвычайно трудно. Получается, реальная практика сочетанной лучевой терапии сегодня представляется неким устоявшимся суррогатом. Причем это без не менее суррогатного пересчета биологической изоэффективности реально выполненных режимов (доза – время – фракция) облучения.
В литературе можно найти методики вычисления эквивалентных доз, доставленных брахитерапевтически, дозам в 2 Гр от ДЛТ [26]. Клиницисту там следует обратить внимание на то, что производится пересчет физических доз без привязки их к конкретным объемам.
А. Viswanathan и соавт. (2009) [29] пишут о высоких дозах вокруг маточного канала, обусловливающих лучший локальный контроль, чем гомогенные дозовые профили, но [30] и [31] предупреждают: практически целевая доза при БТ не может быть запланирована далее 25 мм от тандема на уровне точки А. Когда последнее понимается, приходится отягощать процесс лечения интерстициальной добавкой в БТ – вводить в опухоль иглы с радиоактивными источниками. Основы методики раскрывает доклад МКРЕ-58 [32]. Считать, что задача таким способом решена, значит не озадачиваться теми реальными трудностями, с которыми тогда столкнется персонал и сама больная. Но это не все. Здесь мы вынуждены отослать читателя к статье M. Alieva и соавт. [33], в которой раскрывается диссеминирующий потенциал подобных манипуляций. Формирование дозного распределения в БТ ограничено пространственным положением аппликаторов. Закон обратных квадратов в распределении поглощенной дозы излучения демонстрирует концентрацию дозы около источников и неконтролируемое быстрое падение ее с увеличением расстояния от них. Из этого вытекает несостоятельность БТ для опухолей, значительные объемы которых располагаются как раз в периферических «недодозных» областях. Поглощенные дозы при БТ в точках, расположенных на расстоянии 0,5 и 5,0 см от источника, отличаются в 100 раз. При БТ доза при удалении от источника падает утесом. В клинике утесом падает и возможность вылечить.
Обычно внутриполостной этап лучевого лечения не удается провести из-за невозможности ввести эндостат в закрытый остаточной после дистанционного этапа опухолью цервикальный канал. Бывает также обратная ситуация, когда после хорошего регресса опухоли на первом этапе химиолучевого лечения вместо цервикального канала получается большая полость, в которой нельзя стабильно расположить эндостат. Тогда больные попадают в критическое положение, угрожающее смертью от неизлеченного рака. Невозможность ввести или фиксировать эндостат [34] встретилась у 59% больных. Одним из решающих факторов, определяющих неуспех лучевого лечения РШМ, считается неадекватное подведение дозы излучения по краям опухоли от брахитерапевтического компонента [35–37].
Еще в 1966 г. Gilbert Fletcher [38], один из основателей БТ РШМ, в своей эпохальной «Textbook of radiotherapy» писал, что массивность поражения решающий признак, повышающий риск недолеченности. Среди больных, леченных между 1948 и 1954 г., он наблюдался у 25% умерших и только у 6% выживших. Знаток всех методов БТ РШМ, G. Fletcher писал: «когда методом лечения было внутриполостное облучение радием, очень высокая доза подводилась к шейке и влагалищу с крутым градиентном падения к стенкам таза и поэтому не могла быть подведена ко всему объему поражения». БТ уже тогда твердо считалась основным средством локального воздействия только при ранних стадиях болезни. Появившееся мегавольтное внешнее облучение сразу стало основой для лечения распространенных стадий. У G. Fletcher адекватная лучевая терапия давала пятилетнюю выживаемость 85–90% при I ст., 70–80% – при ст. IIA (захват верхней части влагалища или медиального параметрия), 60–70% – при стадии IIB (инвазия в параметрий до стенок таза или массивная инвазия в тело), 40–45% – при ст. IIIA (опухоль фиксирована к одной из стенок таза или распространяется до нижней трети влагалища), примерно 20–30% – при стадии IIIB (вовлечение обеих стенок таза или одной стенки и нижней трети влагалища), очень небольшое количество выживших наблюдалось при IV ст. Но в интервале от 5 до 10 лет умирало 10% больных со стадиями I–IIA–IIB. Предваряя книгу G. Fletcher, в 1961 г. M. Garcia [39] установил: сужение сводов влагалища от 4 см и меньше часто препятствует проведению адекватной БТ. Он исследовал 427 пациенток со II и III стадиями болезни. У 130 из них ширина свода влагалища была от 2 до 4 см и частота выздоровления составила 35%. В то же время возможность выздоровления у тех, у кого ширина свода была 4,5–8 см, составила 50%.
Состояние клинической практики
Из истории РТ РШМ у нас до сегодняшнего дня остаются как минимум трудность стыковки дозовых полей дистанционного и внутриполостного этапов [40, 41]. Суммирование этих доз критично для получения адекватного биологического эффекта в мишени и в дозолимитирующих органах. Авторы считают допустимым (в 2021 г.) получение результата простым суммированием данных гистограмм «доза–объем» от каждого способа облучения, при этом не понадобится работа с изображениями. Отмечается, что если бы такая работа велась все-таки по изображениям, которые формируются в процессе лучевой терапии, то результаты были бы точнее, но такая методика только зарождается. Заглядывая дальше в будущее, авторы видели там еще более точный способ вычисления суммарных поглощенных доз, включающий радиобиологические параметры. Тогда методика должна основываться на воксельной оценке деформирующихся изображений с применением биологически взвешенных карт доз, но, отмечают авторы, это пока не представляется возможным.
Некоторые бывшие попытки заменить брахитерапевтический буст на дистанционное облучение или на использование нефотонного излучения не привели к получению желаемого дозного распределения, особенно касающегося высоких доз в центре шейки [42, 43], – но так ли необходимо последнее?
P. Ferreira и соавт. (1999) [44] поддерживают положение о необходимости сочетанной лучевой терапии РШМ, но авторы, не выбиваясь из большой когорты опытных радиогинекологов, уточняют: не всем больным можно провести брахитерапевтический этап облучения и тогда надо проводить ДЛТ по радикальной программе. У них под наблюдением с 1980 по 1997 г. было 1234 больных с РШМ, леченных ионизирующим излучением. В исследование вошли 186 человек со стадией IIIB, БТ не удалось провести 109 больным, это 59%. В этих случаях дистанционно box-методом облучался таз и передне-задними противолежащими полями парааортальные лимфатические узлы до СОД 45–50 Гр на 8 МэВ-ном линейном ускорителе. Общая средняя пятилетняя и десятилетняя выживаемость в группе ДЛТ оказалась равной 18 мес (25,8% и 15,6%) и в группе сочетанной лучевой терапии – 32 мес (41,1% и 22,5%) соответственно. Пяти- и десятилетняя безрецидивная выживаемость в группах ДЛТ и сочетанной лучевой терапии оказалась 24,7%, 14,8% и 35,5%, 23,5% соответственно, а среднее время возникновения рецидивов –
3 и 10 мес соответственно. У S. Yahya и соавт. (2015) [45] результатом сочетанной химиолучевой терапии трехлетняя выживаемость при I, II и III стадиях РШМ получилась равной 89%, 76% и 41% соответственно, было 9% местных рецидивов в тазу и средняя частота поздних осложнений 23%.
A. Viswanathan и соавт. (2009) [29] изучили результаты сочетанного лучевого лечения РШМ IIIB стадии у 70 больных, из которых у 51 пациентки БТ осуществлялась постановкой источников в тандеме, а у 19 только внутритканевым методом. Тандем признан приоритетным, и высказано мнение, что важен факт достижения высокой дозы в центральных отделах и доза 85 Гр в точке А ассоциируется с высокой выживаемостью. Тем не менее в группе с лучшими результатами (с тандемом) местные рецидивы были в 54%, отдаленные осложнения – в 35%, общая 1, 2, 3 и 4-летняя выживаемость – 85, 52, 39 и 36% соответственно.
Получается необъяснимая стабильность противоречия: внутриполостное облучение в сочетанной лучевой терапии имеет целью недопущение местного рецидива, а он оказался основным видом неудач.
В 2021 г. вышла статья в Великобритании, представляющая нам положение дел в радиационной онкогинекологии [46]. В ней анализируется, как реально обеспечивается сама БТ при лечении больных с местно распространенным РШМ и каково при этом состояние больных, претерпевающих эту процедуру. Исследованием было охвачено 39 британских центров, проводящих гинекологическую БТ во всем ее многообразии: внутриполостную, внутритканевую и «гибридную» (первое плюс второе в одной процедуре). Большинством голосов врачей и больных наиболее проблемной частью лучевого лечения РШМ было признано удаление аппликатора на этапе БТ, которое характеризовалось словами: «наиболее физически дискомфортно», «сопровождается максимальным уровнем боли». Исследование проводилось в государственном масштабе в виде онлайн-опроса по шаблонам, но был раздел, где ответ на вопросы врачам надо было дать своими словами. Среди ответов неоднократно повторены: «этот тип лечения мог иметь значительное воздействие на разум, и поддержка выживаемости требует внимания к этому, как к долговременным физическим последствиям», «это очень трудоемко, длительно по времени и очень зависит от сотрудничества огромной команды людей». И последнее, ответ, относящийся к вопросу успех/выживаемость/исход: «это сердцеразрывающе реализовывать такую малую помощь пациенткам, у которых нет благоприятного исхода в лечении». То есть врачи не верили в свою БТ.
Мы видим, БТ РШМ сначала проводилась источниками с низкой мощностью дозы методом ручного их введения. Радиобиологически такое облучение было целесообразным, но с трудом переносилось больными и сопровождалось повышенной лучевой и физической нагрузкой на медицинский персонал. С годами этот негативный производственный фактор был минимизирован внедрением метода автоматизированного последовательного введения источников высокой активности. И, хотя разработанное изначально облучение было радиобиологически целесообразно, оно оказалось вытесненным облучением с высокой мощностью дозы из-за некоторых непротивоопухолевых преимуществ в иммобилизации, возможности амбулаторного лечения и меньшей его стоимостью, но, конечно, что очень важно, более легкой переносимостью больными. Оказалось, что господствующая сегодня методика внутриполостного облучения основывается не на оптимальности собственно противоракового воздействия. Более того, существует множество схем фракционирования HDR-BT, но их действительная радиобиологическая адекватность неизвестна.
M. Serban и соавт. (2018) [47] на когорте больных, охваченной исследованием EMBRACE I, изучили объемы, получившие 60, 75 и 85 EQD2-грей от дистанционного и внутриполостного компонентов облучения. Они изучили радиобиологические последствия этих параметров для нормальных тканей и опухолей. При этом они утверждали, что прежняя точка А была индикатором интенсивности старого лечения, но в условиях современной сочетанный лучевой терапии она не может быть использована. Авторы начали свое исследование исходя из предположения о том, что современная IGABT улучшит облучение мишени и сократит ISVs по сравнению с БТ, основанной на точке А. Исследованы 1201 больная из 23 учреждений. В зависимости от методик БТ для них были получены разные значения доз в точке А, поглощенных при лечении старыми методами и IGABT, но в любом случае трехмерное дозиметрическое планирование и лечение под контролем визуализации позволило получить значительно лучшие дозиметрические параметры по облучению мишени и значительно уменьшить все исследованные ISVs как проводники осложнений в нормальных тканях.
Судя по публикациям 2023 г. [48, 49], внедрение линейных ускорителей, совмещенных с МРТ (MRI-Linac), может улучшить результаты лечения РШМ, но потребует абсолютно новой организации лечения, к которой мы не готовы. Надо учесть затратность передовых методов лечения и a priori не сделать их внедрение финансово токсичным для больных женщин [50].
После серии наших публикаций по теме [51–53] и после обращения в редакции журналов с новыми материалами российские радиотерапевты и редакции журналов откликнулись на них серией статей [54–57 и др.]. В них с высоких авторитетных позиций представлена наша общая радиотерапевтическая практика. К сожалению, в этих работах нет ссылок на главные международные методические документы по лучевому лечению РШМ, только в одной из них есть ссылка на статью, опубликованную в процессе работы международного радиотерапевтического сообщества над заключительной публикацией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Финансирование. Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Авторский вклад. Все авторы внесли равный вклад в концепцию и дизайн исследования, в интерпретацию данных, в написание статьи, в утверждение ее окончательной версии.
Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/
Информация об авторах
Information about the authors
Ислим Нидаль – канд. мед наук, руководитель отделения радиотерапии Европейского медицинского центра, ассистент каф. радиологии, радиотерапии, радиационной гигиены и радиационной безопасности, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: salnidal@yahoo.com; ORCID: 0000-0003-2630-4961
Islim (Salim) Nidal – Cand. Sci (Med.), Head of Radiation oncology Department, European Medical Center, Assistant, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: salnidal@yahoo.com; ORCID: 0000-0003-2630-4961
Столбовой Александр Викторович – д-р мед. наук, проф. каф. радиологии, радиотерапии, радиационной гигиены и радиационной безопасности, ФГБОУ ДПО РМАНПО, радиотерапевт Европейского медицинского центра. E-mail: lefortovo@hotmail.com; ORCID: 0009-0000-4961-4810
Alexander V. Stolbovoy – Dr. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Radiation oncologist, European Medical Center. E-mail: lefortovo@hotmail.com; ORCID: 0009-0000-4961-4810
Рыжкин Сергей Александрович – д-р мед. наук, доц., зав. каф. радиологии, радиотерапии и радиационной гигиены и радиационной безопасности, ФГБОУ ДПО РМАНПО, ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ». E-mail: rsa777@inbox.ru; ORCID: 0000-0003-2595-353X
Serghey A. Ryzhkin – Dr. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan State Medical University. E-mail: rsa777@inbox.ru; ORCID: 0000-0003-2595-353X
Поступила в редакцию: 03.04.2025
Поступила после рецензирования: 08.04.2025
Принята к публикации: 17.04.2025
Received: 03.04.2025
Revised: 08.04.2025
Accepted: 17.04.2025
Клинический разбор в общей медицине №9 2025
Критические особенности радиотерапии больных раком шейки матки. Обзор литературы
Номера страниц в выпуске:89-94
Аннотация
В наши дни наблюдается революционный прогресс в развитии радиотерапевтических технологий, во многом благодаря этому результаты лечения большинства злокачественных заболеваний за последние 10–15 лет значительно улучшились. На этом фоне мы вправе ожидать аналогичного улучшения результатов лечения и рака шейки матки (РШМ), но этого не происходит. Радиотерапия больных РШМ в отличие от радиотерапии почти всех злокачественных заболеваний, имеет существенную особенность. Она заключается в том, что облучение состоит из двух технологически разных этапов – дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и внутриполостной/внутритканевой брахитерапии. Возникает вопрос: не лежит ли причина неудач при РШМ среди особенностей радиотерапии? Наибольшие критические особенности заключаются в брахитерапевтическом этапе облучения. При этом в России не опубликованы руководящие методические документы, подробно описывающие технологию брахитерапии РШМ на современном оборудовании. Мы сделали исторический анализ радиотерапии РШМ для поиска путей улучшения выживаемости больных, одновременно компенсируя методологический пробел в нашей литературе, насколько это возможно в журнальной статье. На его основе предполагаются меры по повышению выживаемости при РШМ. Практическая радиотерапия в сегодняшнем состоянии и в нашей стране, и за рубежом не может обойтись без брахитерапевтического этапа в лучевом лечении РШМ. Наш литературный обзор не противоречит этому положению. Мы только комментируем некоторые исторически унаследованные методические особенности с целью более совершенного проведения лечения, организации лечебного процесса и ориентации научных исследований. Нам не удалось обнаружить в отечественной и зарубежной литературе подобного всестороннего методологического анализа в одной статье. Наш обзор также предоставляет возможность ознакомится с некоторыми важными положениями международных методических документов по проведению брахитерапии при РШМ, которые мало известны широкому кругу практикующих радиотерапевтов.
Ключевые слова: рак шейки матки, сочетанная радиотерапия, брахитерапия, стандарты, рекомендации, критические особенности, выживаемость.
Для цитирования: Салим (Ислим) Н., Столбовой А.В., Рыжкин С.А. Критические особенности радиотерапии больных раком шейки матки. Клинический разбор в общей медицине. 2025; 6 (9): 89–94. DOI: 10.47407/kr2025.6.9.00678
В наши дни наблюдается революционный прогресс в развитии радиотерапевтических технологий, во многом благодаря этому результаты лечения большинства злокачественных заболеваний за последние 10–15 лет значительно улучшились. На этом фоне мы вправе ожидать аналогичного улучшения результатов лечения и рака шейки матки (РШМ), но этого не происходит. Радиотерапия больных РШМ в отличие от радиотерапии почти всех злокачественных заболеваний, имеет существенную особенность. Она заключается в том, что облучение состоит из двух технологически разных этапов – дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и внутриполостной/внутритканевой брахитерапии. Возникает вопрос: не лежит ли причина неудач при РШМ среди особенностей радиотерапии? Наибольшие критические особенности заключаются в брахитерапевтическом этапе облучения. При этом в России не опубликованы руководящие методические документы, подробно описывающие технологию брахитерапии РШМ на современном оборудовании. Мы сделали исторический анализ радиотерапии РШМ для поиска путей улучшения выживаемости больных, одновременно компенсируя методологический пробел в нашей литературе, насколько это возможно в журнальной статье. На его основе предполагаются меры по повышению выживаемости при РШМ. Практическая радиотерапия в сегодняшнем состоянии и в нашей стране, и за рубежом не может обойтись без брахитерапевтического этапа в лучевом лечении РШМ. Наш литературный обзор не противоречит этому положению. Мы только комментируем некоторые исторически унаследованные методические особенности с целью более совершенного проведения лечения, организации лечебного процесса и ориентации научных исследований. Нам не удалось обнаружить в отечественной и зарубежной литературе подобного всестороннего методологического анализа в одной статье. Наш обзор также предоставляет возможность ознакомится с некоторыми важными положениями международных методических документов по проведению брахитерапии при РШМ, которые мало известны широкому кругу практикующих радиотерапевтов.
Ключевые слова: рак шейки матки, сочетанная радиотерапия, брахитерапия, стандарты, рекомендации, критические особенности, выживаемость.
Для цитирования: Салим (Ислим) Н., Столбовой А.В., Рыжкин С.А. Критические особенности радиотерапии больных раком шейки матки. Клинический разбор в общей медицине. 2025; 6 (9): 89–94. DOI: 10.47407/kr2025.6.9.00678
Critical issues in the radiotherapy of cervix utery cancer
Islim (Salim) Nidal1,2, Alexander V. Stolbovoy1,2, Serghey A. Ryzhkin2,31 European Medical Center, Moscow, Russia;
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
3 Kazan State Medical University, Kazan, Russia
lefortovo@hotmail.com
Abstract
Radiotherapy (RT) of the cervical cancer (CC), as distinct from RT of almost all cancers, has essential feature. That is the irradiation consists of two methodically different phases – external beam radiotherapy (EBRT) and intracavitary/interstitial brachytherapy (BT). Nowadays we see the great progress in both methodologies and results of the treatment of majority cancers during last 10–15 years sizable improved. On this background we should to assume the right to expect the consistent improvement of the results of treatment of CC, but it doesn’t take place. Consequently, there is the question, if the cause of failure is contained in the essential feature of RT? We have done the analysis of the problem in the aim to get the way to improve the treatment of CC and revealed the most critical peculiarities in the second phase of RT of CC. on the base of our analysis we presume measures to rise survival. Our historical analysis reveals, that we have exhaustive theoretical elaborations for BT of CC, but its practical implementation constrains in real life of hospitals. The effectiveness of contemporary methods of RT proved and for improvement of results of the treatment of CC it is need to find the changes at first in the second phase of the irradiation and in increase of investment of EBRT. Probably, (it must be investigated undelayable), EBRT needs to rich 60–66 Gy, though in affected parametrium, keeping in mind that BT-boost will work in some centimeters from the source. It is very cumbersome in adaptive RT to perform multiple dosimetric replanning and on-line IGRT, to sum dosimetry from two phases, and EBRT+BT itself is more difficult than usual RT. We ought to consider expenditure of advanced methods of the treatment and do not make them financially toxic for the patients.
Keywords: Cervix uteri, combined radiotherapy, brachytherapy, standards of treatment, critical issues, survival.
For citation: Islim (Salim) N., Stolbovoy A.V., Ryzhkin S.A. Critical issues in the radiotherapy of cervix utery cancer. Clinical review for general practice. 2025; 6 (9): 89–94 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.9.00678
Введение
Радиотерапия (РТ) в наши дни демонстрирует революционные перемены. Они видны в онкологической и технической областях и в возможностях наших компьютерных приложений. Визуализация на лечебном столе в реальном времени позволяет до минимума сократить размер Internal target volume и распространить дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на лечение болезней, ранее не доступных для унимодального лучевого воздействия и требовавших сочетанного облучения: ДЛТ + брахитерапия (БТ). Вместе с успехами цитостатической химиотерапии это привело к тому, что результаты лечения большинства злокачественных заболеваний в мире за последние 10–15 лет значительно улучшились. На этом фоне мы вправе ожидать аналогичного улучшения результатов лечения рака шейки матки (РШМ), но этого не происходит [1]. По статистическим исследованиям [2], сравнивающим события с 1975 по 1977 г. с событиями в период с 2006 по 2012 г., в США наблюдалось увеличение выживаемости по всем видам рака, кроме рака шейки и тела матки. Более того, среди белых женщин выживаемость при РШМ снизилась. В Клинических рекомендациях Минздрава России по лечению РШМ 2020 г. сказано, что показатель смертности женщин от злокачественных новообразований шейки матки неуклонно растет, в возрасте 35–59 лет за 20 лет он вырос на 85,2%. Аналогичными цифрами и призывам к поиску эффективных методов лечения наполнены источники 2023–2024 гг. [3, 4]. Закономерен вопрос: если в тех областях онкологии, где в основе лечения лежит РТ, наблюдается увеличение результатов излечения, не обусловлены ли неудачи в лечении РШМ особенностями облучения?Ранняя история вопроса
Первое применение брахитерапевтического метода в онкогинекологии принадлежит M. Cleaves. В 1903 г. она описала лечение пациентки с массивной опухолью, у которой после предварительного внешнего облучения Х-лучами она ввела во влагалище бромид радия, запаянный в стеклянную трубку. Она писала: «Спустя пять дней после использования радия ни кровотечения, ни запаха, ни выделений, ни изъязвления и слизистая влагалища и шейки выглядит нормально» [5, 6]. К сожалению, яркий ранний противоопухолевый эффект не имел долговременных результатов, но стал основой для прочного внедрения БТ в лечение РШМ. БТ потом была испытана во многих областях РТ, но нигде она так не прижилась, как в онкогинекологии. Прикладыванием источников ионизирующего излучения к опухолям шейки матки пытались преодолеть недостатки (ограничения) в подведении глубинной дозы внешними маломощными тогда пучками ионизирующего излучения. Сначала БТ лет 10–17 проводилась эмпирически, пока не сформировались правила, обосновывающие стандартизацию процесса. Так появились Стокгольмская, Парижская и Манчестерская системы планирования внутриполостного облучения. Комбинация двух последних школой G. Fletcher дала MD Anderson system. Усилия по стандартизации БТ в Манчестерской системе были направлены на уменьшение эмпиризма в практике и на снижение частых осложнений. В ней было разработано предопределение поглощенных доз и мощности дозы в фиксированных точках в тазу, исключив в дозиметрическом планировании существовавшую тогда ориентацию на массу источника и время. Так, в 1938 г. появились геометрические понятия о парацервикальном треугольнике и точках А и В [7]. Точки А и В были выбраны на основе допущения, что поглощенная доза в парацервикальном треугольнике, а не действительно поглощенная доза в мочевом пузыре, прямой кишке и влагалище определяется толерантностью нормальных тканей. В итоге возникли правила, определяющие такое положение и активность источников в маточном и влагалищном аппликаторах, которые позволяли подводить одинаковые дозы в точку А, невзирая на размеры больной, контуры опухоли и индивидуальные анатомические особенности критических органов. Последнее тогда было невозможно из-за отсутствия адекватных визуализирующих методов диагностики. Считалось, что поглощенная в точке А доза излучения через сосудистые повреждения ответственна за осложнения, и на точку А возлагалась некая дозолимитирующая функция, но не ответственность за эрадикацию опухоли. Точки стали широко применяться не столько «за счет анатомической ценности, сколько за счет удобства», но их ограниченность и даже «обманность» были обоснованно критикованы [8, 9]. Парадоксально, но история второго этапа лечения РШМ имеет не онкологический, а технологический характер.
С заменой естественного, дорогого и опасного 226Rа на искусственные радионуклиды, с разработкой новых технологических систем последовательного удаленного введения радиоактивных источников и способов визуализации и позиционирования, с возникновением возможности использовать множество разных индивидуально подобранных аппликаторов и на основе многого другого БТ РШМ стала высокоспециализированной и персонифицированной. Трехмерное дозиметрическое планирование и концепция выделения определенных объемов в больных после опубликования 50 и 62 Докладов Международной комиссии по радиологическим единицам и измерениям (МКРЕ) [10, 11] дезавуировали ограниченность возможности направленного на излечение дозиметрического планирования облучения по точкам.
Переход от двумерного дозиметрического планирования облучения по точкам (А, В, пузырная и т.д.) к трехмерному объемному планированию стал соответствовать определению метода лучевой терапии: подведению точно измеренной дозы излучения в четко обозначенный объем тканей, содержащих злокачественные клетки. Первым узаконенным международным методическим документом в этом направлении стал в 1985 г. 38-й доклад МКРЕ (Dose and volume Specification for reporting intracavitary therapy in gynecology) [12]. В нем предписывалось в описании дозиметрического плана характеризовать 60-грейную грушевидную изодозную поверхность, как референсный объем с размерами по ширине, толщине, высоте. РТ стремительно развивалась, но БТ в ней оставалась настолько сложным разделом, что следующий методический документ появится только через 28 лет. Это будет 89-й доклад МКРЕ (Prescribing, recording, and reporting brachytherapy for cancer of the cervix) [13]. Сложно найти сейчас тех, кто делает процедуру на 100%, как предписано.
Технологические комментарии к руководствам по брахитерапии при РШМ
Доклад МКРЕ №89 долго шел на смену 38-му докладу, и теперь в нем вспоминается, что одним из основных препятствий к всеобщему принятию 38-го международного доклада было понимание того, что точка А не могла рассматриваться для регистрации поглощенной дозы, потому что была связана с позицией аппликатора. Ее геометрическое определение было необходимо разграничивать с анатомически определяемыми дозообъемными характеристиками мишени, визуализация которых в то время была невозможна, и это стало вновь введенной концепцией в МКРЕ-89.
В докладе МКРЕ-89 отмечается, что серьезной нерешенной проблемой до сих пор остается совместная регистрация и наложение дозиметрических планов ДЛТ и БТ. Существенным является по-прежнему принятие точки А как референсной точки, относящейся к позиции аппликатора. Эта геометрическая концепция для целей планирования и для предписания не обязательна, но для регистрации доз обязательна, чтобы дать возможность сравнения планов. Написано: «Доза в точке А, несмотря на ее ограниченность, отражает наиболее распространенный в употреблении параметр в гинекологической БТ во всем мире».
Вчитываясь в эти рассуждения, нельзя не увидеть, что использование точки А продолжается «большинством голосов», а не из-за ее радиотерапевтической ценности. И в подтверждение этому на стр. 133 доклада МКРЕ-89 повторяется, что точка А была придумана в 1938 г. для понимания лечения при применении одного стандартного аппликатора в одном стандартном положении. Теперь это в прошлом.
Современные особенности проблемы
Современная методика брахитерапевтического этапа в лечении больных с РШМ называется Image-guided adaptive brachytherapy (IGABT). IGABT направлена на улучшение соотношения эффективность/токсичность использованием контроля над регрессией опухолевого объема после первого этапа лучевого или химиолучевого лечения. В ходе становления IGABT появилась концепция остаточного GTV – GTVres (residual). Соответственно, появилась концепция адаптивного CTV – CTVadapt, что при РШМ обозначается как CTVHR – объем клинической мишени высокого риска. На самом деле сегодня в РТ (в ДЛТ и в БТ) РШМ произошла очень глубокая детализация объемов, выделяемых для дозиметрического планирования лучевого лечения. Она представляет собой дальнейшее развитие положений 50 [10], 62 [11], 71 [14] и 83-го [15] докладов МКРЕ. Объемные определения в адаптивной (гинекологической) РТ, обозначены в п. 5.2 МКРЕ-89 [13]. Они крайне редко используются as is в отечественной литературе и в клинической практике, хотя и являются словесно-технологической основой современной БТ РШМ. К сожалению, доклады МКРЕ давно перестали поставляться нашим радиотерапевтам.
Контрольные (референсные) точки (r. p.) в современной РТ РШМ все больше заменяются объемными понятиями, хотя эти объемы бывают минимальны.
Recto-vaginal r. p. – контрольная дозиметрическая точка для прямой кишки. Располагается в 5 мм за задней стенкой влагалища на передне-задней линии, нарисованной или от центра влагалищных источников, или от нижнего конца маточного источника, расположение которой показывает наибольшую дозу в стенке прямой кишки. Дозовые ограничения в этой зоне могут анализироваться в 2,0 см3 и в 0,1 см3 стенки прямой кишки. Теоретическая характеристика этой точки и изображение ее на схемах вопросов не вызывает, но использование на практике оборачивается несколькими абзацами изложения методических трудностей.
Bladder r. p. – пузырная точка, лежит в пузырном треугольнике при оттянутом каудально катетером Foley мочевом пузыре. К разочарованию практических врачей дальше в оригинале документа опять идут два абзаца о методических трудностях ее практического применения. То же самое можно сказать о sigmoid r. p.
В международном технологическом документе нет раздела «Ограничения метода». Теоретически их действительно нет, но технологически, в реальной клинической практике, видим множество, на пути улучшения выживаемости от РШМ надо искать способы их преодоления. В статье [16] исследована практика применения БТ с высокой мощностью дозы (HDR-BT) в 72 онкогинекологических клиниках членах Gynecologic cancer intergroup (GCIG), находящихся в Японии, Корее, Австралии, Новой Зеландии, Европе и в Северной Америке. Авторы говорят, что БТ при РШМ в силу множества объективных трудностей в 2012 г. с надлежащим качеством, т.е. под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ), применялась только в 25% онкогинекологических клиник мира.
Клинические комментарии к унаследованным противоречиям
Ценность БТ-компонента в РТ РШМ особенно велика при ранних стадиях. Согласно современным воззрениям [17, 18], больные РШМ в стадии IB1 (T1B1N0M0) могут лечиться изначально только брахитерапевтически. При этой ограниченной локальной стадии удается максимально приблизиться к решению принципиального противоречия БТ-метода при РШМ – применить абсолютно ригидные законы физики к бесконечной, но в ранней стадии допустимой, переменчивости живого. Противоречие имеет натуральную сущность, поэтому почти три десятилетия попыток решить его дали известный результат. Однако создается впечатление, что проблема приблизилась к решению современным дистанционным облучением по методике Ethos [19–21].
В клинической радиобиологии клиницистам известны два понятия – double trouble и tripple trouble [22–27]. Double trouble обозначает негомогенность подведения предписанной дозы в выработанный объем в силу технических ограничений облучения. Tripple trouble – биологическое проявление первого – диссонанс между негомогенно подведенной физической дозой и клиническим результатом от отдельных дозовых негомогенностей. Tripple trouble в БТ наиболее выражено.
В широком смысле планирование БТ должно основываться на включении ее во всю лечебную цепь вместе с ДЛТ и сопутствующей химиотерапией [28]. На самом начальном этапе планирования сочетанного (ДЛТ+БТ) облучения должен быть учтен и тщательно рассчитан дозовый вклад в мишень и в критические органы обеих его компонентов. Теоретически это абсолютно правильно, но практически чрезвычайно трудно. Получается, реальная практика сочетанной лучевой терапии сегодня представляется неким устоявшимся суррогатом. Причем это без не менее суррогатного пересчета биологической изоэффективности реально выполненных режимов (доза – время – фракция) облучения.
В литературе можно найти методики вычисления эквивалентных доз, доставленных брахитерапевтически, дозам в 2 Гр от ДЛТ [26]. Клиницисту там следует обратить внимание на то, что производится пересчет физических доз без привязки их к конкретным объемам.
А. Viswanathan и соавт. (2009) [29] пишут о высоких дозах вокруг маточного канала, обусловливающих лучший локальный контроль, чем гомогенные дозовые профили, но [30] и [31] предупреждают: практически целевая доза при БТ не может быть запланирована далее 25 мм от тандема на уровне точки А. Когда последнее понимается, приходится отягощать процесс лечения интерстициальной добавкой в БТ – вводить в опухоль иглы с радиоактивными источниками. Основы методики раскрывает доклад МКРЕ-58 [32]. Считать, что задача таким способом решена, значит не озадачиваться теми реальными трудностями, с которыми тогда столкнется персонал и сама больная. Но это не все. Здесь мы вынуждены отослать читателя к статье M. Alieva и соавт. [33], в которой раскрывается диссеминирующий потенциал подобных манипуляций. Формирование дозного распределения в БТ ограничено пространственным положением аппликаторов. Закон обратных квадратов в распределении поглощенной дозы излучения демонстрирует концентрацию дозы около источников и неконтролируемое быстрое падение ее с увеличением расстояния от них. Из этого вытекает несостоятельность БТ для опухолей, значительные объемы которых располагаются как раз в периферических «недодозных» областях. Поглощенные дозы при БТ в точках, расположенных на расстоянии 0,5 и 5,0 см от источника, отличаются в 100 раз. При БТ доза при удалении от источника падает утесом. В клинике утесом падает и возможность вылечить.
Обычно внутриполостной этап лучевого лечения не удается провести из-за невозможности ввести эндостат в закрытый остаточной после дистанционного этапа опухолью цервикальный канал. Бывает также обратная ситуация, когда после хорошего регресса опухоли на первом этапе химиолучевого лечения вместо цервикального канала получается большая полость, в которой нельзя стабильно расположить эндостат. Тогда больные попадают в критическое положение, угрожающее смертью от неизлеченного рака. Невозможность ввести или фиксировать эндостат [34] встретилась у 59% больных. Одним из решающих факторов, определяющих неуспех лучевого лечения РШМ, считается неадекватное подведение дозы излучения по краям опухоли от брахитерапевтического компонента [35–37].
Еще в 1966 г. Gilbert Fletcher [38], один из основателей БТ РШМ, в своей эпохальной «Textbook of radiotherapy» писал, что массивность поражения решающий признак, повышающий риск недолеченности. Среди больных, леченных между 1948 и 1954 г., он наблюдался у 25% умерших и только у 6% выживших. Знаток всех методов БТ РШМ, G. Fletcher писал: «когда методом лечения было внутриполостное облучение радием, очень высокая доза подводилась к шейке и влагалищу с крутым градиентном падения к стенкам таза и поэтому не могла быть подведена ко всему объему поражения». БТ уже тогда твердо считалась основным средством локального воздействия только при ранних стадиях болезни. Появившееся мегавольтное внешнее облучение сразу стало основой для лечения распространенных стадий. У G. Fletcher адекватная лучевая терапия давала пятилетнюю выживаемость 85–90% при I ст., 70–80% – при ст. IIA (захват верхней части влагалища или медиального параметрия), 60–70% – при стадии IIB (инвазия в параметрий до стенок таза или массивная инвазия в тело), 40–45% – при ст. IIIA (опухоль фиксирована к одной из стенок таза или распространяется до нижней трети влагалища), примерно 20–30% – при стадии IIIB (вовлечение обеих стенок таза или одной стенки и нижней трети влагалища), очень небольшое количество выживших наблюдалось при IV ст. Но в интервале от 5 до 10 лет умирало 10% больных со стадиями I–IIA–IIB. Предваряя книгу G. Fletcher, в 1961 г. M. Garcia [39] установил: сужение сводов влагалища от 4 см и меньше часто препятствует проведению адекватной БТ. Он исследовал 427 пациенток со II и III стадиями болезни. У 130 из них ширина свода влагалища была от 2 до 4 см и частота выздоровления составила 35%. В то же время возможность выздоровления у тех, у кого ширина свода была 4,5–8 см, составила 50%.
Состояние клинической практики
Из истории РТ РШМ у нас до сегодняшнего дня остаются как минимум трудность стыковки дозовых полей дистанционного и внутриполостного этапов [40, 41]. Суммирование этих доз критично для получения адекватного биологического эффекта в мишени и в дозолимитирующих органах. Авторы считают допустимым (в 2021 г.) получение результата простым суммированием данных гистограмм «доза–объем» от каждого способа облучения, при этом не понадобится работа с изображениями. Отмечается, что если бы такая работа велась все-таки по изображениям, которые формируются в процессе лучевой терапии, то результаты были бы точнее, но такая методика только зарождается. Заглядывая дальше в будущее, авторы видели там еще более точный способ вычисления суммарных поглощенных доз, включающий радиобиологические параметры. Тогда методика должна основываться на воксельной оценке деформирующихся изображений с применением биологически взвешенных карт доз, но, отмечают авторы, это пока не представляется возможным.
Некоторые бывшие попытки заменить брахитерапевтический буст на дистанционное облучение или на использование нефотонного излучения не привели к получению желаемого дозного распределения, особенно касающегося высоких доз в центре шейки [42, 43], – но так ли необходимо последнее?
P. Ferreira и соавт. (1999) [44] поддерживают положение о необходимости сочетанной лучевой терапии РШМ, но авторы, не выбиваясь из большой когорты опытных радиогинекологов, уточняют: не всем больным можно провести брахитерапевтический этап облучения и тогда надо проводить ДЛТ по радикальной программе. У них под наблюдением с 1980 по 1997 г. было 1234 больных с РШМ, леченных ионизирующим излучением. В исследование вошли 186 человек со стадией IIIB, БТ не удалось провести 109 больным, это 59%. В этих случаях дистанционно box-методом облучался таз и передне-задними противолежащими полями парааортальные лимфатические узлы до СОД 45–50 Гр на 8 МэВ-ном линейном ускорителе. Общая средняя пятилетняя и десятилетняя выживаемость в группе ДЛТ оказалась равной 18 мес (25,8% и 15,6%) и в группе сочетанной лучевой терапии – 32 мес (41,1% и 22,5%) соответственно. Пяти- и десятилетняя безрецидивная выживаемость в группах ДЛТ и сочетанной лучевой терапии оказалась 24,7%, 14,8% и 35,5%, 23,5% соответственно, а среднее время возникновения рецидивов –
3 и 10 мес соответственно. У S. Yahya и соавт. (2015) [45] результатом сочетанной химиолучевой терапии трехлетняя выживаемость при I, II и III стадиях РШМ получилась равной 89%, 76% и 41% соответственно, было 9% местных рецидивов в тазу и средняя частота поздних осложнений 23%.
A. Viswanathan и соавт. (2009) [29] изучили результаты сочетанного лучевого лечения РШМ IIIB стадии у 70 больных, из которых у 51 пациентки БТ осуществлялась постановкой источников в тандеме, а у 19 только внутритканевым методом. Тандем признан приоритетным, и высказано мнение, что важен факт достижения высокой дозы в центральных отделах и доза 85 Гр в точке А ассоциируется с высокой выживаемостью. Тем не менее в группе с лучшими результатами (с тандемом) местные рецидивы были в 54%, отдаленные осложнения – в 35%, общая 1, 2, 3 и 4-летняя выживаемость – 85, 52, 39 и 36% соответственно.
Получается необъяснимая стабильность противоречия: внутриполостное облучение в сочетанной лучевой терапии имеет целью недопущение местного рецидива, а он оказался основным видом неудач.
В 2021 г. вышла статья в Великобритании, представляющая нам положение дел в радиационной онкогинекологии [46]. В ней анализируется, как реально обеспечивается сама БТ при лечении больных с местно распространенным РШМ и каково при этом состояние больных, претерпевающих эту процедуру. Исследованием было охвачено 39 британских центров, проводящих гинекологическую БТ во всем ее многообразии: внутриполостную, внутритканевую и «гибридную» (первое плюс второе в одной процедуре). Большинством голосов врачей и больных наиболее проблемной частью лучевого лечения РШМ было признано удаление аппликатора на этапе БТ, которое характеризовалось словами: «наиболее физически дискомфортно», «сопровождается максимальным уровнем боли». Исследование проводилось в государственном масштабе в виде онлайн-опроса по шаблонам, но был раздел, где ответ на вопросы врачам надо было дать своими словами. Среди ответов неоднократно повторены: «этот тип лечения мог иметь значительное воздействие на разум, и поддержка выживаемости требует внимания к этому, как к долговременным физическим последствиям», «это очень трудоемко, длительно по времени и очень зависит от сотрудничества огромной команды людей». И последнее, ответ, относящийся к вопросу успех/выживаемость/исход: «это сердцеразрывающе реализовывать такую малую помощь пациенткам, у которых нет благоприятного исхода в лечении». То есть врачи не верили в свою БТ.
Мы видим, БТ РШМ сначала проводилась источниками с низкой мощностью дозы методом ручного их введения. Радиобиологически такое облучение было целесообразным, но с трудом переносилось больными и сопровождалось повышенной лучевой и физической нагрузкой на медицинский персонал. С годами этот негативный производственный фактор был минимизирован внедрением метода автоматизированного последовательного введения источников высокой активности. И, хотя разработанное изначально облучение было радиобиологически целесообразно, оно оказалось вытесненным облучением с высокой мощностью дозы из-за некоторых непротивоопухолевых преимуществ в иммобилизации, возможности амбулаторного лечения и меньшей его стоимостью, но, конечно, что очень важно, более легкой переносимостью больными. Оказалось, что господствующая сегодня методика внутриполостного облучения основывается не на оптимальности собственно противоракового воздействия. Более того, существует множество схем фракционирования HDR-BT, но их действительная радиобиологическая адекватность неизвестна.
M. Serban и соавт. (2018) [47] на когорте больных, охваченной исследованием EMBRACE I, изучили объемы, получившие 60, 75 и 85 EQD2-грей от дистанционного и внутриполостного компонентов облучения. Они изучили радиобиологические последствия этих параметров для нормальных тканей и опухолей. При этом они утверждали, что прежняя точка А была индикатором интенсивности старого лечения, но в условиях современной сочетанный лучевой терапии она не может быть использована. Авторы начали свое исследование исходя из предположения о том, что современная IGABT улучшит облучение мишени и сократит ISVs по сравнению с БТ, основанной на точке А. Исследованы 1201 больная из 23 учреждений. В зависимости от методик БТ для них были получены разные значения доз в точке А, поглощенных при лечении старыми методами и IGABT, но в любом случае трехмерное дозиметрическое планирование и лечение под контролем визуализации позволило получить значительно лучшие дозиметрические параметры по облучению мишени и значительно уменьшить все исследованные ISVs как проводники осложнений в нормальных тканях.
Судя по публикациям 2023 г. [48, 49], внедрение линейных ускорителей, совмещенных с МРТ (MRI-Linac), может улучшить результаты лечения РШМ, но потребует абсолютно новой организации лечения, к которой мы не готовы. Надо учесть затратность передовых методов лечения и a priori не сделать их внедрение финансово токсичным для больных женщин [50].
После серии наших публикаций по теме [51–53] и после обращения в редакции журналов с новыми материалами российские радиотерапевты и редакции журналов откликнулись на них серией статей [54–57 и др.]. В них с высоких авторитетных позиций представлена наша общая радиотерапевтическая практика. К сожалению, в этих работах нет ссылок на главные международные методические документы по лучевому лечению РШМ, только в одной из них есть ссылка на статью, опубликованную в процессе работы международного радиотерапевтического сообщества над заключительной публикацией.
Заключение
Наш исторический анализ показывает, что мы имеем исчерпывающие теоретические разработки по методике БТ при РШМ, но их практическая выполнимость ограничена в реальной жизни большинства больниц. При доказанной высокой эффективности современных методов РТ для улучшения результатов лечения РШМ надо искать изменений в обоих этапах облучения. По-видимому, дистанционный этап у многих больных не целесообразно заканчивать на 50 Гр. Возможно (это предстоит безотлагательно исследовать), ДЛТ надо доводить до 60–66 Гр в пораженных параметриях и лимфоузлах, учитывая, что брахитерапевтический буст будет работать в пределах нескольких сантиметров от источников. Чтобы сохранить жизнь больным с РШМ, традиционного ресурса радиотерапевтическому отделению не хватит. Очень трудоемко при адаптивной РТ многократно перепланировать лучевое лечение и применять on-line IGRT, осуществлять многократную дозиметрическую стыковку радиационных полей, в том числе от двух этапов лучевого лечения. Сама сочетанная РТ РШМ тяжелее, чем обычная РТ. Нужны новые приоритеты в организации помощи в онкогинекологии, направленные на решение онкологических и организационных вопросов. Вложения в это не будут велики, а человеческая жизнь не имеет цены. Надо учесть затратность передовых методов лечения и a priori не сделать их внедрение финансово токсичным для больных женщин. Снижение негативного влияния выявленных нами критических особенностей РТ РШМ на выживаемость пациентов представляется одной из неотложных проблем на государственном уровне. Сегодня нельзя умалять значения БТ при РШМ, но мы должны повысить методичность ее исполнения на основе собранных в нашем обзоре фактов и на основе международных методических руководств. Мы впервые собрали в одной статье и прокомментировали методические особенности БТ с целью более совершенного проведения лечения, организации лечебного процесса и ориентации научных исследований. Лучевое лечения РШМ должно быть индивидуализированным по соотношению дистанционного и внутриполостного компонентов, схеме фракционирования, плану дозного распределения, адаптации к анатомическим, патологическим и клиническим особенностям каждого случая. Это нельзя соблюсти ригидными официальными рекомендациями. Проведение РТ РШМ с учетом описанных нами в обзоре доказанных критических особенностей может быть внедрено в реальную практику, окажет положительное влияние на выживаемость пациенток, представляется одной из неотложных проблем здравоохранения.Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Финансирование. Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.
Авторский вклад. Все авторы внесли равный вклад в концепцию и дизайн исследования, в интерпретацию данных, в написание статьи, в утверждение ее окончательной версии.
Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/
Информация об авторах
Information about the authors
Ислим Нидаль – канд. мед наук, руководитель отделения радиотерапии Европейского медицинского центра, ассистент каф. радиологии, радиотерапии, радиационной гигиены и радиационной безопасности, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: salnidal@yahoo.com; ORCID: 0000-0003-2630-4961
Islim (Salim) Nidal – Cand. Sci (Med.), Head of Radiation oncology Department, European Medical Center, Assistant, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: salnidal@yahoo.com; ORCID: 0000-0003-2630-4961
Столбовой Александр Викторович – д-р мед. наук, проф. каф. радиологии, радиотерапии, радиационной гигиены и радиационной безопасности, ФГБОУ ДПО РМАНПО, радиотерапевт Европейского медицинского центра. E-mail: lefortovo@hotmail.com; ORCID: 0009-0000-4961-4810
Alexander V. Stolbovoy – Dr. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Radiation oncologist, European Medical Center. E-mail: lefortovo@hotmail.com; ORCID: 0009-0000-4961-4810
Рыжкин Сергей Александрович – д-р мед. наук, доц., зав. каф. радиологии, радиотерапии и радиационной гигиены и радиационной безопасности, ФГБОУ ДПО РМАНПО, ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ». E-mail: rsa777@inbox.ru; ORCID: 0000-0003-2595-353X
Serghey A. Ryzhkin – Dr. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan State Medical University. E-mail: rsa777@inbox.ru; ORCID: 0000-0003-2595-353X
Поступила в редакцию: 03.04.2025
Поступила после рецензирования: 08.04.2025
Принята к публикации: 17.04.2025
Received: 03.04.2025
Revised: 08.04.2025
Accepted: 17.04.2025
Список исп. литературыСкрыть список1. Podwika SE, Duska LR. Top advances of the year: Cervical cancer. Cancer 2023;129(5):657-63. DOI: 10.1002/cncr.34617
2. Jemal A, Ward EM, Johnson CJ et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2014, Featuring Survival. J Natl Cancer Inst 2017;109(9):djx030. DOI: 10.1093/jnci/djx030
3. Злокачественные новообразования в России в 2022 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой, И.В. Лисичниковой. М., 2023.
Malignant neoplasms in Russia in 2022 (morbidity and mortality). Edited by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakhzadova, I.V. Lisichnikova. Moscow, 2023 (in Russian).
4. Yadav G, Srinivasan G, Jain A. Cervical cancer: Novel treatment strategies offer renewed optimism. Pathol Res Pract 2024;254:155136. DOI: 10.1016/j.prp.2024.155136
5. Margaret Cleaves. In Wikipedia, The Free Encyclopedia.
Retrieved 03:57, February 17, 2022. URL: https: en. wikipedia.org/w/index.php?title=Margaret_Cleaves&oldid=1046674626
6. Cleaves M. Radium: With a preliminary note on Radium rays in the treatment of cancer. Medical Record 1903;64(16):601-6.
7. Tod M, Meredith W. A dosage system for use in the treatment of cancer of uterine cervix Brit J Radiol 1938;11(132):809-24.
8. Blomfield G. The treatment of cancer of the uterine cervix by radium and x-ray therapy. Brit J Radiol 1961;34(408):755-68.
9. Murphy W. Radiation therapy. 2nd ed. W.B. Saunders company: Philadelphia, London, 1967. P. 618.
10. ICRU Report No. 50. Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy. Bethesda, MD: ICRU; 1978.
11. ICRU Report No. 62. Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy, Supplement to ICRU Report No.50. ICRU Report 62. Bethesda, MD: ICRU; 1999.
12. ICRU Report No. 38. International Commission of Radiation Units and Measurements. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynaecology. ICRU Report 38, Bethesda, MD; 1985.
13. ICRU Report No. 89. Prescribing, recording, and reporting brachytherapy for cancer of the cervix. Journal of the ICRU. 2013;13(1-2):274.
14. ICRU Report No. 71. Prescribing, recording, and reporting electron beam therapy. Journal of the ICRU 2004;4(1).
15. ICRU Report No. 83. Prescribing, Recording, and Reporting Photon-Beam Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT). ICRU Report 83. Journal of the ICRU 2010;10(1).
16. Viswanathan A, Creutzberg C, Craighead P et al. International brachytherapy practice patterns: a survey of the Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1):250-5. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.10.030
17. Рак шейки матки. Клинические рекомендации Минздрава России. М., 2020. ID: 537. URL: https: cr.minzdrav.gov.ru/recomend/537_1 (дата обращения 02.04.2025).
Cervical cancer. Clinical recommendations of the Ministry of Health of Russia. Moscow, 2020. ID: 537. URL: https: cr.minzdrav.gov.ru/recomend/537_1 (accessed 04/02/2025). (in Russian).
18. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines v.3.2025 NCCN Guidelines Version 3.2024 Cervical Cancer. URL: https: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf (accessed 12/12/2024).
19. Lavrova E, Garrett MD, Wang YF et al. Adaptive Radiation Therapy: A Review of CT-based Techniques. Radiol Imaging Cancer 2023;5(4):e230011. DOI: 10.1148/rycan.230011
20. van de Schoot AJ, Hoffmans D, van Ingen KM et al. Characterization of Ethos therapy systems for adaptive radiation therapy: A multi-machine comparison. J Appl Clin Med Phys 2023;24(5):e13905. DOI: 10.1002/acm2.13905
21. Zhang Y, Wang G, Chang Y et al. Prospects for daily online adaptive radiotherapy for cervical cancer: Auto-contouring evaluation and dosimetric outcomes. Radiat Oncol 2024;19(6). DOI: 10.1186/s13014-024-02398-6
22. Withers H. Biologic basis of radiation therapy. In: Perez C., Brady L. (Eds.) Principles and practice of radiation oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Co.1992. P. 64–96.
23. Lee S, Leu M, Smathers J et al. Biologically effective dose distribution based on the linear quadratic model and its clinical relevance. Int J Radiat Oncol Biol Phys1995;33(2):375-89.
24. Yarnold J, Haviland J. Pushing the limits of hypofractionation for adjuvant whole breast radiotherapy. The Breast 2010;19(3):176-9.
25. Yarnold J, Bentzen S, Coles C, Haviland J. Hypofractionated whole-breast radiotherapy for women with early breast cancer: myths and realities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(1):1-9. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2010.08.035
26. Bentzen S, Joiner M. The linear-quadratic approach in clinical practice. In: Joiner M. and van der Kogel A. (Eds.) Basic clinical radiobiology. 5th ed. CRC Press, Boca Raton, 2019. P. 116.
27. Bentzen S. Radiation dose-response relationships. In: Joiner M and van der Kogel A (Eds.). Basic clinical radiobiology. 5th ed. CRC Press, Boca Raton, 2019. P. 49.
28. Lindengaard J, Pötter R, van Limbergen E, Haie-Meder. Clinical aspects of threatment planning. In: Viswanathan A, Kiristis C, Erickson B, Pötter R (Eds.). Gynecologic radiation therapy: Novel approaches to image-guidance and managment. Springer, Heidellberg, 2011. P.119–30.
29. Viswanathan A, Cormack R, Rawal B, Lee H. Increasing brachytherapy dose predicts survival for interstitial and tandem-based radiation for stage IIIB cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2009;19(8):1402-6. DOI: 10.1111/IGC.0b013e3181b62e73
30. Kuipers T, Hoekstra C, van Riet A et al. HDR brachytherapy applied to cervical carcinoma with moderate lateral expansion: modified principles of treatment. Radiother Oncol 2001;58(1):25-30. DOI: 10.1016/s0167-8140(00)00320-0
31. Kirisits C, Lang S, Dimopoulos J et al. The Vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: design, application, treatment planning, and dosimetric results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(2):624-30. DOI: 10.1016/ j.ijrobp.2006.01.036
32. Locks SM. Dose and volume specification for reporting interstitial therapy (ICRU report 58). The International Commission on Radiation Units and Measurements, ICRU, Bethesda, 1998.
33. Alieva M, van Rheenen J, Broekman M. Potential impact of invasive surgical procedures on primary tumor growth and metastasis. Clin Exp Metastasis 2018;35(4):319-31. DOI: 10.1007/s10585-018-9896-8
34. Barraclough L. External beam boost for cancer of the cervix uteri when intracavitary therapy cannot be performed. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2008;71(3):772-8. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.10.066
35. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised stady of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997;350:535-40.
36. Cengiz M, Gurdalli S, Genc M et al. Comment on «Correlation between the treated volume, the GTV and the CTV at the time of brachytherapy and histopathologic finding in 33 patients with operable cervix carcinoma». Radiotherapy and oncology 2005;75(3):367-8.
37. Cengiz M, Gurdalli S, Selek U et al. Effect of bladder distension on dose distribution of intracavitary brachytherapy for cervical cancer: tree-dimentional computed tomography plan evaluation. Int J Rad Oncol Boil Phys 2008;70(2):464-8.
38. Fletcher G. Textbook of radiotherapy. Lea & Febiger: Philadelphia, 1966. P. 434–474.
39. Garcia M. Host factors affecting the radiation response in carcinoma of the cervix Proceedings of the conference on research on the radiotherapy of cancer. American cancer Society, 1961. Р. 133.
40. DeLuca PJr, Kiristis C, Pˆtter R. In: Prescribing, recording, and reporting brachytherapy for cancer of the cervix. ICRU Report No. 89. Journal of the ICRU 2013;13(1):2.
41. Kim H, Lee Y, Benedict S et al. Dose Summation Strategies for External Beam Radiation Therapy and Brachytherapy in Gynecologic Malignancy: A Review from the NRG Oncology and NCTN Medical Physics Subcommittees. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021;111(2):999-1010. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2021.06.019
42. Assenholt M, Petersen J, Nielsen S et al. A dose planning study on applicator guided stereotactic IMRT boost in combination with 3D MRI based brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Acta Oncol 2008;47(7):1337-43. DOI: 10.1080/02841860802266698
43. Georg D, Kirisits C, Hillbrand M et al. Image-guided radiotherapy for cervix cancer: high-tech external beam therapy versus high-tech brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(4):1272-8. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2008.03.032
44. Ferreira P, Braga-Filho A, Barletta A, Ilha L. Radiation therapy alone in stage III-B cancer of the uterine cervix--a 17-year old experience in southern Brazil. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(2):441-6. DOI: 10.1016/s0360-3016(99)00178-9
45. Yahya S, Bhatt L, King M et al. Survival and Toxicity Following Chemoradiation for Carcinoma of the Cervix – Impact of Multiple-phase Treatment and Shielding. Anticancer Res 2015;35(10):5567-74. PMID: 26408727.
46. Humphrey P, Dures E, Hoskin P, Cramp F. Brachytherapy for locally advanced cervical cancer: A survey of UK provision of care and support. Radiother Oncol 2021;159:60-6. DOI: 10.1016/j.radonc.2021.03.007
47. Serban M, Kirisits C, Pˆtter R et al. EMBRACE Collaborative Group. Isodose surface volumes in cervix cancer brachytherapy: Change of practice from standard (Point A) to individualized image guided adaptive (EMBRACE I) brachytherapy. Radiother Oncol 2018;129(3):567-74. DOI: 10.1016/j.radonc.2018.09.002
48. Nagao A, Okamoto H, Nakayama H et al. Assessment of intrafractional motion of the cervix-uterus by MR-guided radiotherapy system. J Radiat Res 2023;64(6):967-72. DOI: 10.1093/jrr/rrad072. PMID: 37816679
49. Sagae S, Toita T, Matsuura M et al. Improvement in radiation techniques for locally advanced cervical cancer during the last two decades. Int J Gynecol Cancer 2023;33(8):1295-303. DOI: 10.1136/ijgc-2022-004230
50. Girda E, Randall LM, Chino F et al. Cervical cancer treatment update: A Society of Gynecologic Oncology clinical practice statement. Gynecol Oncol 2023;179:115-22. DOI: 10.1016/j.ygyno.2023.10.017
51. Salim N, Tumanova K, Stolbovoy A et al. Adaptive VMAT Radiotherapy to Avoid Brachytherapy in Cervical Cancer Treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2022;114(3):e262.
52. Столбовой А.В., Ислим Н., Лойко И.Е. и др. Проблемы в лечении рака шейки матки. Клинический разбор в общей медицине. 2024;5(7):12-6.
Stolbovoy A.V., Islim N., Loiko I.E. et al. Issues in the treatment of cervix uteri. Clinical review for general practice. 2024;5(7):12-6 (in Russian).
53. Собина С.С., Столбовой А.В., Каганов О.И. и др. Исследование факторов, оказывающих влияние на успех лучевого лечения рака шейки матки. В кн.: Материалы XXVIII Российского онкологического Конгресса. М., 2024.
Sobina S.S., Stolbovoy A.V., Kaganov O.I. et al. Investigation of factors influencing the success of radiation treatment of cervical cancer. In: Proceedings of the XXVIII Russian Cancer Congress. Moscow, 2024 (in Russian).
54. Титова В.А. Рак шейки матки: реалистичный подход к эволюционному развитию лучевой терапии, интеллектуальные и технические возможности. Взгляд эксперта. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2022;22(4):361-72.
Titova V.A. Cervical cancer: a realistic approach to the evolutionary development of radiation therapy, intellectual and technical capabilities. An expert's view. Bulletin of the Russian Scientific Center of X-ray Radiology. 2022;22(4):361-72 (in Russian).
55. Солодкий В.А., Титова В.А., Паньшин Г.А. Эволюционное развитие технологий лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки. Вопросы онкологии. 2023;69(1):15-23. DOI 10.37469/0507-3758-2023-69-1-15-23
Solodkiy V.A., Titova V.A., Panshin G.A. The evolutionary development of radiation therapy technologies for locally advanced cervical cancer. Issues of oncology. 2023;69(1):15-23. DOI 10.37469/0507-3758-2023-69-1-15-23 (in Russian).
56. Солодкий В.А., Титова В.А., Паньшин Г.А. Современная конформная лучевая терапия при противоопухолевом лечении местнораспространенного рака шейки матки. Вопросы онкологии. 2023;69(5):824-34. DOI: 10.37469/0507-3758-2023-69-5-824-834
Solodkiy V.A., Titova V.A., Panshin G.A. Modern conformal radiation therapy in the antitumor treatment of locally advanced cervical cancer. Issues of oncology. 2023;69(5):824-34. DOI: 10.37469/0507-3758-2023-69-5-824-834 (in Russian).
57. Паньшин Г.А., Титова В.А. Возможно ли и нужно ли не применять брахитерапию при радиотерапевтическом лечении больных местнораспространенным раком шейки матки? Вопросы онкологии. 2024;70(3):557-63. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-557-563
Panshin G.A., Titova V.A. Is it possible and necessary not to use brachytherapy in radiotherapeutic treatment of patients with locally advanced cervical cancer? Issues of oncology. 2024;70(3):557-63. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-557-563 (in Russian).
20 октября 2025
Количество просмотров: 154