Клинический разбор в общей медицине №10 2025

Integrative clinicogenomic analysis of the monoallelic pathogenic substitution p.Thr228Met in the GCK gene as a nosological marker  of type 3 diabetes (MODY 2) with a phenotype of moderate stable hyperglycemia and preserved β-cell secretory capacity

Abstract
Monogenic forms of diabetes mellitus, collectively classified as MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), represent rare, genetically determined variants of the disease with an autosomal dominant inheritance pattern, typically manifesting at a young age while maintaining preserved insulin secretion and the absence of autoimmune markers. One of the most well-characterized subtypes is glucokinase-associated diabetes (MODY 2), caused by mutations in the GCK gene encoding glucokinase – a key glucose sensor of pancreatic β-cells. Genetically verified cases of MODY 2 are characterized by a stable clinical course, mild hyperglycemia, and a low risk of vascular complications, which necessitates a differentiated therapeutic strategy.
Aim. To present the clinico-genomic characterization of a patient carrying a heterozygous pathogenic p.Thr228Met substitution in the GCK gene, determining the development of type 3 diabetes (MODY 2), and to analyze the phenotypic features in the context of metabolic and hereditary predisposition.
Materials and methods. A clinical case of a 20-year-old male with early-onset hyperglycemia, negative autoantibodies to β-cell antigens, and preserved C-peptide secretion was analyzed. Molecular genetic testing using the “Diabetes–Hyperinsulinism” gene panel was performed by next-generation sequencing (Illumina platform, >99% target coverage), revealing a pathogenic c.683C>T (p.Thr228Met) variant in a heterozygous state. The data were interpreted in accordance with ACMG standards and national guidelines.
Conclusions. The heterozygous p.Thr228Met mutation in the GCK gene defines a stable phenotype of moderate hyperglycemia with preserved β-cell function, consistent with the clinical variant of MODY 2. Molecular genetic verification of monogenic diabetes via sequencing is a key component of personalized medicine, allowing clinicians to avoid unwarranted therapy intensification and to optimize metabolic control.
Keywords: type 3 diabetes, MODY 2, GCK, glucokinase, p.Thr228Met, monogenic diabetes, molecular diagnostics, clinical case.
For citation: Yurin S.M., Apalkov D.A., Minenkova T.A., Razinkova N.S., Serezhkina A.V. Integrative clinicogenomic analysis of the monoallelic pathogenic substitution p.Thr228Met in the GCK gene as a nosological marker of type 3 diabetes (MODY 2) with a phenotype of moderate stable hyperglycemia and preserved β-cell secretory capacity.  Clinical review for general practice. 2025; 6 (10): 39–42 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.10.00691

Cахарный диабет 3-го типа (MODY 2), ассоциированный с мутациями в гене GCK, представляет собой одну из наиболее изученных, но при этом нередко недодиагностируемых форм моногенного диабета, характеризующуюся стабильной гипергликемией умеренной степени при сохранной инсулинсекреторной функции β-клеток и отсутствии аутоиммунных маркеров повреждения островкового аппарата [1–4]. 
С точки зрения нозологической классификации данный вариант относится к группе аутосомно-доминантных форм диабета молодого возраста, включающей, по современным данным, не менее 14 молекулярно-генетически верифицированных подтипов, обусловленных патогенными вариантами в различных регуляторных локусах β-клеточного метаболизма и инсулиногенеза [3, 5, 6].
Фенотипические проявления MODY 2 определяются первичным нарушением глюкозочувствительности β-клеток вследствие дисфункции глюкокиназы – фермента, катализирующего фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфат и функционирующего в качестве «глюкозного сенсора» [5, 6]. Мутации в гене GCK приводят к сдвигу пороговой чувствительности β-клеток к глюкозе в сторону повышения, что вызывает компенсаторное смещение равновесного уровня гликемии и формирование состояния персистирующей гипергликемии низкой интенсивности [7]. При этом секреция инсулина сохраняется, уровень С-пептида соответствует нормальным или слегка сниженным значениям, а структурная целостность β-клеточного пула не нарушена, что отличает MODY 2 от классических форм сахарного диабета 1-го и 2-го типа [8].
Эпидемиологически MODY 2 встречается приблизительно в 20–30% всех случаев моногенных форм диабета, однако вследствие фенотипического сходства с легкими вариантами диабета 2-го типа и нарушенной толерантности к глюкозе он нередко остается нераспознанным [9]. Средний возраст манифестации заболевания варьирует от раннего детства до юношеского периода, при этом клинические проявления минимальны: гипергликемия натощак обычно не превышает 7,5 ммоль/л, а уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) колеблется в пределах 6–7,5% [2, 7–9].
Молекулярно-генетические исследования выявили более 600 различных патогенных вариантов в гене GCK, включая миссенс-, нонсенс- и сплайсинг-мутации, а также малые делеции и инсерции [1]. Среди них замена p.Thr228Met (rs80356655), локализованная в 7-м экзоне гена, относится к числу наиболее патогенных и консервативных, затрагивая функционально значимую область, участвующую в конформационной стабилизации фермента [10]. Мутация нарушает аффинность глюкокиназы к глюкозе, снижая скорость катализируемой реакции, что проявляется в сдвиге «установочной точки» метаболического сенсора и клинической стабилизации умеренной гипергликемии [6, 8, 10–12]. 
Патогенетическая концепция MODY 2 базируется на принципе «метаболической перенастройки» β-клетки, при которой происходит адаптация ее секреторного ответа к повышенному порогу гликемического раздражения. Отсутствие прогрессирования гипергликемии и минимальная вероятность сосудистых осложнений определяют благоприятный прогноз заболевания [2, 9]. В отличие от инсулинзависимых форм диабета, фармакотерапия при MODY 2, как правило, не требуется; базисными являются диетические рекомендации и контроль углеводного обмена [2, 5, 11, 12]. С другой стороны, своевременная молекулярная верификация имеет ключевое значение для исключения ошибочной инсулинотерапии и предотвращения гипогликемических состояний [2, 4].
Современные диагностические стандарты предполагают обязательное применение секвенирования нового поколения (NGS) в составе панелей, охватывающих гены GCK, HNF1A, HNF4A, KCNJ11 и др. Интерпретация выявленных вариантов должна осуществляться в соответствии с критериями Американского колледжа медицинской генетики (American College of Medical Genetics, ACMG) и национальными руководствами, что обеспечивает воспроизводимость результатов и клиническую валидацию патогенности мутаций [2, 5–8, 11]. 
Глюкокиназоассоциированный сахарный диабет 3-го типа (MODY 2) представляет собой модель моногенного метаболического расстройства с четко определенным молекулярным субстратом и уникальной клинико-биохимической характеристикой. Исследование таких случаев не только расширяет понимание механизмов регуляции гликемии, но и служит основой для формирования парадигмы персонализированной эндокринологии, ориентированной на генетическую идентичность пациента и оптимизацию лечебной стратегии. 

Клинический случай
В специализированное эндокринологическое отделение ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России поступил пациент З., 20 лет, с направительным диагнозом «сахарный диабет неуточненного типа» для углубленной дифференциальной диагностики формы заболевания и определения дальнейшей терапевтической тактики. По данным анамнеза, впервые повышение уровня глюкозы натощак до 7,1 ммоль/л было зарегистрировано в возрасте 6 лет при проведении планового обследования, что сопровождалось нормальными показателями постпрандиальной гликемии и отсутствием клинических признаков декомпенсации углеводного обмена. В течение последующих лет уровень гликемии оставался умеренно повышенным, не превышая 7,5 ммоль/л, при этом эпизодов кетоацидоза, выраженной полиурии, полидипсии или потери массы тела не наблюдалось. Анамнез жизни не отягощен: перенес тонзиллэктомию (2013) и варикоцелэктомию (2023), аллергический и эпидемиологический анамнез без особенностей. Наследственность отягощена по линии обоих родителей: сахарный диабет 2-го типа у прабабушек, что указывает на возможную межпоколенную трансмиссию метаболических нарушений по аутосомно-доминантному типу. Вредные привычки отсутствуют, физическая активность достаточная.
При первичном осмотре состояние пациента удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, масса тела 70 кг, рост 185 см, индекс массы тела 
20,4 кг/м², что соответствует норме. Гемодинамические показатели стабильны, артериальное давление 118/72 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 
72 уд/мин. Объективно признаков липодистрофии, ксантоматозных высыпаний, микроангиопатических проявлений или диабетической нейропатии не выявлено.
По данным лабораторного обследования уровень HbA1c составил 6,6% (IFCC – 49 ммоль/моль), средняя гликемия по eAG – 7,9 ммоль/л. Концентрация С-пептида – 0,86 нг/мл (при норме 0,73–4,37), что указывает на сохранную секреторную функцию β-клеток. Анализы на антитела к GAD, IA2, IAA и ICA – отрицательные, что исключает аутоиммунную природу заболевания. Уровень креатинина – 102,3 мкмоль/л, показатели печеночных ферментов и липидного профиля – в пределах физиологической нормы.
Для уточнения этиологии гипергликемии проведено молекулярно-генетическое исследование панели «Сахарный диабет – гиперинсулинизм» методом массового параллельного секвенирования (Illumina, 2×150 п.о.). Средняя глубина покрытия – 156, процент целевых нуклеотидов с эффективным покрытием >10х – 99%. Обнаружен ранее описанный патогенный вариант c.683C>T (p.Thr228Met) в 7-м экзоне гена GCK (NM_000162.5) в гетерозиготном состоянии, зарегистрированный в базе ClinVar (rs80356655) и аннотированный как клинически значимый для MODY 2. Данный вариант отсутствует в популяционных базах gnomAD v3.1.2 и локализован в высококонсервативном кодоне, что свидетельствует о его функциональной значимости.
Пациент получал терапию производными сульфонилмочевины (гликлазид МВ) и ингибиторами SGLT2 (эмпаглифлозин), однако на фоне лечения наблюдались ухудшение гликемического контроля и эпизоды дискомфорта, что привело к самостоятельной отмене препаратов. После отмены гипогликемизирующей терапии и коррекции питания показатели гликемии стабилизировались в пределах 5,0–10,0 ммоль/л, уровень HbA1c снизился до 6,9%. Эти данные указывают на неэффективность стимуляции секреции инсулина при MODY 2, что подтверждает метаболическую автономность данного варианта диабета и отсутствие необходимости в медикаментозном вмешательстве.
По результатам консилиума установлен клинический диагноз: «Сахарный диабет 3-го типа (MODY 2), обусловленный гетерозиготной мутацией p.Thr228Met гена GCK, без осложнений (E13.9 по МКБ-10)». Рекомендованы диетотерапия с ограничением легкоусвояемых углеводов, ежедневный самоконтроль гликемии, мониторинг HbA1c каждые 3 мес, ежегодное обследование на предмет наличия диабетических осложнений и динамическое наблюдение у эндокринолога.

Обсуждение
Представленный случай иллюстрирует классический фенотип глюкокиназоассоциированного сахарного диабета 3-го типа (MODY 2) – редкой формы моногенного диабета, характеризующейся стабильной умеренной гипергликемией при отсутствии признаков аутоиммунного β-клеточного повреждения и сохранной секрецией инсулина. Генетическая верификация патогенного варианта p.Thr228Met гена GCK позволила однозначно идентифицировать нозологическую принадлежность заболевания и исключить ошибочную трактовку его как диабета 1-го или 2-го типа. Патогенетически обнаруженная замена аминокислоты треонина на метионин в позиции 228 нарушает конформационную динамику каталитического домена глюкокиназы, снижая ее аффинность к глюкозе и повышая порог стимуляции секреции инсулина. Это ведет к формированию состояния компенсированной гипергликемии без тенденции к декомпенсации и без выраженных сосудистых осложнений. Клиническая стабильность, отсутствие кетоацидоза и минимальные метаболические отклонения позволяют рассматривать MODY 2 как доброкачественную форму диабета, требующую индивидуализированного подхода без фармакологической нагрузки.
С диагностической точки зрения данный случай подчеркивает важность включения молекулярно-генетического тестирования в алгоритм обследования молодых пациентов с гипергликемией, отрицательными результатами анализа на аутоантитела и сохранным уровнем С-пептида. Геномная стратификация диабета не только обеспечивает корректное определение нозологической формы, но и позволяет избежать назначения нецелесообразной терапии, снизить риск ятрогенных осложнений и оптимизировать долгосрочное ведение пациента.

Заключение
Описанный клинический пример демонстрирует значение интегративного клинико-геномного анализа как ключевого инструмента персонализированной эндокринологии. Генетическая верификация варианта p.Thr228Met в гене GCK подтверждает роль молекулярных технологий в формировании новой парадигмы диагностики и лечения сахарного диабета, ориентированной не на симптоматику, а на фундаментальные механизмы патогенеза. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Благодарности. Авторы выражают благодарность заведующей кафедрой педиатрии Ирине Григорьевне Хмелевской за методическую поддержку и научное консультирование.
Acknowledgements. The authors express their gratitude to Irina G. Khmelevskaya, Head of the Department of Pediatrics, for methodological support and scientific advising.

Этическое соответствие. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013) и одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 4 от 15.03.2025).
Compliance with ethical standards. The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2013) and approved by the Ethics Committee of the Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (protocol No. 4 dated March 15, 2025).

Информация об авторах
Information about the authors

Юрин Святослав Максимович – студент 5-го курса лечебного фак-та ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: yurinsvyat@gmail.com; 
ORCID: 0009-0007-1593-9722 

Svyatoslav M. Yurin – 5th year Student, KSMU. 
E-mail: yurinsvyat@gmail.com; ORCID: 0009-0007-1593-9722 

Апальков Дмитрий Александрович – студент 5-го курса лечебного фак-та ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: apalkov_246@mail.ru; ORCID: 0009-0006-1827-7595.

Dmitry A. Apalkov – 5th year Student, KSMU. 
E-mail: apalkov_246@mail.ru; ORCID: 0009-0006-1827-7595

Миненкова Татьяна Александровна – канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: minenkovata@mail.ru; ORCID ID: 0000-0001-5099-4734.

Tatiana A. Minenkova – Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., KSMU. 
E-mail: minenkovata@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5099-4734

Разинькова Наталья Сергеевна – канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: nrazin79@ya.ru; ORCID ID: 0000-0001-7711-8865.

Natalia S. Razinkova – Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., KSMU. 
E-mail: nrazin79@ya.ru; ORCID ID: 0000-0001-7711-8865

Серёжкина Александра Владимировна – ассистент каф. педиатрии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: aleksandra.ykv@gmail.com; 
ORCID: 0000-0002-0283-2498.

Alexandra V. Serezhkina – Assistant, KSMU. 
E-mail: aleksandra.ykv@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0283-2498

Поступила в редакцию: 10.10.2025
Поступила после рецензирования: 13.10.2025
Принята к публикации: 16.10.2025

Received: 10.10.2025
Revised: 13.10.2025
Accepted: 16.10.2025