Клинический разбор в общей медицине №04 2026
Gulnaz I. Yakupova
Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
rrstr1990@mail.ru
Abstract
Over the past decades, the development of male hormonal contraceptives (MHCs) has become a priority in reproductive medicine. Despite the availability of only two established male methods–condoms and vasectomy–there remains a significant unmet need for novel, safe, and reversible contraceptive options. Sociological surveys consistently demonstrate men’s willingness to take greater responsibility for fertility control, with particular interest in oral formulations and long-acting implants. The principle of MHCs is based on the administration of exogenous androgens, usually in combination with progestins, which suppress the hypothalamic–pituitary–gonadal axis and spermatogenesis while maintaining peripheral androgenic effects. Synthetic androgens such as 7α-methyl-19-nortestosterone (MENT), 7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone undecanoate (DMAU), and 11β-methyl-19-nortestosterone-17β-dodecylcarbonate (11βMNTDC) possess unique pharmacological properties, including resistance to 5α-reductase, lack of aromatization, and a more favorable prostate safety profile. Preclinical and clinical studies have shown that these agents can induce reversible suppression of spermatogenesis and maintain androgenic activity with minimal side effects. Nevertheless, several critical issues remain unresolved, including the need to demonstrate consistent, long-term suppression of sperm production at clinically acceptable doses, as well as to assess potential long-term effects on bone health and metabolism. Progress in this field requires coordinated efforts among researchers, clinicians, the pharmaceutical industry, and regulatory agencies. The successful development of safe, effective, and reversible MHCs would not only broaden the range of contraceptive options but also promote shared responsibility for reproductive decision-making between men and women.
Keywords: male contraception, hormonal contraception, synthetic androgens, testosterone, MENT, DMAU, 11βMNTDC.
For citation: Khaibullina A.R., Shutilova K.A., Vasilyeva A.A., Aglyamutdinova D.R., Yakupova G.I. Synthetic androgens in male hormonal contraception: perspectives and unresolved issues. Clinical review for general practice. 2026; 7 (2): 104–109 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2026.7.4.00829
Введение
В России примерно 2/3 женщин начинают вести половую жизнь в возрасте до 20 лет, а по данным Всемирной организации здравоохранения, 30% девушек стран Европы вступают в половые связи до достижения 18 лет. Средний возраст начала половой жизни – 16 лет [1]. По данным глобальных эпидемиологических оценок, более 40% всех беременностей в мире являются непланируемыми, что влечет за собой серьезные медицинские, социальные и экономические последствия для женщин и их семей [2]. Несмотря на внедрение за последние десятилетия широкого спектра женских контрацептивных средств – оральных препаратов, инъекционных форм, трансдермальных пластырей и внутриматочных систем, – уровень нежелательных беременностей за последние 30 лет снизился лишь незначительно. Дополнительной проблемой остается ограниченный доступ к безопасному прерыванию беременности: около 40% женщин репродуктивного возраста проживают в странах, где действуют законодательные ограничения на проведение аборта. В условиях нарастающих тенденций к ужесточению законодательства, включая Российскую Федерацию, проблема расширения доступности и повышения переносимости контрацептивных средств становится особенно актуальной. Немаловажно, что значительная часть женщин сталкиваются с выраженными побочными эффектами при использовании имеющихся средств, а в ряде регионов доступ к эффективным методам контрацепции по-прежнему ограничен.
Вопрос расширения участия мужчин в контрацепции приобретает все большее значение, однако арсенал доступных для них методов крайне ограничен. На сегодняшний день основными мужскими методами остаются презервативы, применяемые более трех столетий [3], и вазэктомия, которая, несмотря на эффективность, является инвазивной процедурой, сопряженной с высокими затратами и требующей квалифицированной микрохирургической коррекции при попытке восстановления фертильности [4, 5]. Между тем результаты социологических опросов демонстрируют высокий интерес мужчин к разработке новых контрацептивных средств [6, 7], а также доверие женщин в стабильных партнерских отношениях к их применению мужчинами [8–10]. Важно отметить, что в странах с высоким уровнем дохода, где внедрение новых технологий более вероятно, наибольшую привлекательность для мужчин представляет ежедневный пероральный прием контрацептива [10].
За последние три десятилетия был достигнут значительный прогресс в исследовании обратимых методов мужской гормональной контрацепции. Тем не менее обеспечение надежного и безопасного перорального применения остается нерешенной задачей. Особое внимание исследователей привлекают синтетические андрогены – модифицированные стероидные молекулы, производные 19-нортестостерона, которые обладают потенциалом преодолеть существующие барьеры эффективности и фармакокинетики. Настоящий обзор посвящен анализу современных достижений в разработке синтетических андрогенов для мужской контрацепции и обсуждению нерешенных проблем, препятствующих их интеграции в клиническую практику.
Мужская гормональная контрацепция с использованием экзогенного тестостерона: механизм действия
Основным источником эндогенного тестостерона у мужчин являются яички, вырабатывающие около 95% гормона, тогда как оставшаяся часть синтезируется в коре надпочечников. Секреция тестостерона клетками Лейдига регулируется гипоталамо-гипофизарной системой: гонадотропин-рилизинг-гормон стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, который в свою очередь активирует ЛГ-рецепторы клеток Лейдига [11, 12]. Благодаря ограниченному количеству клеток Лейдига и особенностям гематотестикулярного барьера, формируемого в том числе плотными контактами клеток Сертоли, внутритестикулярная концентрация тестостерона в 100–1000 раз превышает его уровень в периферической крови [11, 13].
Гормональные мужские контрацептивы (ГМК), включающие экзогенные андрогены, как правило в комбинации с прогестином, действуют за счет подавления активности гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси, снижая продукцию эндогенного тестостерона и как следствие нарушая сперматогенез. При этом экзогенный андроген, чаще всего тестостерон, обеспечивает необходимую андрогенную стимуляцию периферических тканей за счет взаимодействия с тканевыми андрогенными рецепторами. Таким образом, механизм действия ГМК основан на подавлении секреции ЛГ и фолликулостимулирующего гормона с последующей компенсацией дефицита андрогенов для поддержания периферических функций.
Следует подчеркнуть, что полный цикл сперматогенеза у человека составляет около 74 дней [14], поэтому эффект ГМК проявляется лишь спустя 4–12 нед от начала терапии с аналогичным сроком восстановления сперматогенеза после отмены препарата. Добавление прогестагенных соединений к тестостерону значительно повышает эффективность и скорость подавления сперматогенеза [15].
Первые клинические исследования, инициированные Всемирной организацией здравоохранения в 1980-е годы, показали, что введение высоких доз тестостерона внутримышечно способно снижать концентрацию сперматозоидов до контрацептивных уровней [16, 17]. Однако использование сверхфизиологических доз сопровождалось нежелательными эффектами, включая изменения настроения и либидо, акне, полицитемию, увеличение массы тела и повышение артериального давления. В дальнейшем было установлено, что добавление прогестинов усиливает отрицательную обратную связь на уровне гипоталамуса и гипофиза, что позволяет использовать меньшие дозы тестостерона при сохранении контрацептивной эффективности [18].
Современные клинические исследования схем, включающих физиологические дозы тестостерона в комбинации с прогестинами [19, 20], подтвердили возможность достижения обратимого и надежного контрацептивного эффекта у мужчин, при котором концентрация сперматозоидов снижается до ≤1 млн/мл эякулята. При этом частота андрогенных побочных эффектов остается минимальной. На сегодняшний день комбинации тестостерона и прогестинов успешно прошли клинические испытания IIb фазы и рассматриваются как перспективные варианты обратимой мужской гормональной контрацепции [21].
Негонадные эффекты тестостерона и его активных метаболитов в регуляции мужской физиологии
Около 5% эндогенно синтезируемого тестостерона подвергается ароматизации с образованием эстрадиола как в ткани яичек, так и в периферических органах. Полученный эстрадиол оказывает выраженное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, усиливая отрицательную обратную связь и подавляя секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона, ЛГ и фолликулостимулирующего гормона [22]. Данный механизм объясняет повышение эффективности ароматизируемых андрогенов в составе ГМК. Помимо репродуктивной функции, эстрадиол играет ключевую роль в обеспечении нормального физиологического состояния мужчин: он необходим для поддержания минеральной плотности костей, оптимального состава тела и полноценной сексуальной активности [23, 24]. Уникальные клинические наблюдения у мужчин с редкими мутациями гена ароматазы убедительно подтверждают критическую значимость эстрогенов для мужского организма [25].
Около 1% циркулирующего тестостерона метаболизируется с участием фермента 5α-редуктазы (5AR) с образованием дигидротестостерона (ДГТ) – более мощного андрогена с высокой аффинностью к андрогенным рецепторам и низкой скоростью диссоциации [25, 26]. Известны три изоформы 5AR, обладающие сходной активностью. При этом 5AR-2 преимущественно экспрессируется в предстательной железе (ПЖ), а 5AR-1 – в волосяных фолликулах. Хотя ДГТ играет ключевую роль в формировании мужского фенотипа в период эмбриогенеза и пубертата [26], у взрослых мужчин конверсия тестостерона в ДГТ в яичках минимальна, что объясняет значительно более низкий уровень ДГТ по сравнению с тестостероном [27].
Высокая экспрессия 5AR-2 в ПЖ приводит к активному превращению тестостерона в ДГТ в ее строме и эпителиальных структурах. Этот процесс рассматривается как важное звено в патогенезе доброкачественной гиперплазии ПЖ и ряда других андрогензависимых патологий. Клиническое применение ингибиторов 5AR – финастерида и дутастерида – эффективно снижает уровень внутрипаренхимального ДГТ и используется для лечения доброкачественной гиперплазии ПЖ с целью уменьшения объема ПЖ. В этой связи синтетические андрогенные стероиды, устойчивые к метаболизму 5AR, рассматриваются как «простатосберегающие» и могут представлять особый интерес в контексте разработки новых схем ГМК, особенно для мужчин с высоким риском развития заболеваний ПЖ.
Кроме того, активность 5AR-1 в волосяных фолликулах ассоциирована с развитием андрогенетической алопеции. Отсутствие конверсии тестостерона в ДГТ в этой ткани может рассматриваться как дополнительное преимущество некоторых синтетических андрогенов, особенно с учетом растущей популярности применения финастерида в терапии облысения у мужчин.
Пероральный тестостерон в мужской гормональной контрацепции
Большинство мужчин, рассматривающих возможность применения новых методов контрацепции, выражают предпочтение в пользу пероральной формы – так называемой мужской таблетки, аналогичной широко распространенным женским оральным контрацептивам. Ключевой задачей на пути ее создания является разработка андрогена, обладающего достаточной биодоступностью, безопасностью и продолжительностью действия при пероральном приеме.
Фармакокинетические особенности тестостерона существенно ограничивают его использование в этой форме: при приеме внутрь он подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, а его период полураспада в плазме составляет лишь несколько минут. В 1930-е годы была предложена модификация молекулы тестостерона путем добавления метильной группы в положение 17α, что позволило создать метилтестостерон с более длительным периодом полураспада и возможностью перорального применения. Однако клиническое использование метилтестостерона сопровождалось выраженной гепатотоксичностью, что делает его неприемлемым для включения в современные схемы мужской гормональной контрацепции [28].
Значительно более безопасным вариантом стали препараты тестостерона-ундеканоата, одобренные для перорального применения [29]. Тем не менее их использование сопряжено с необходимостью двукратного приема в течение суток для поддержания физиологического уровня тестостерона в сыворотке. Подобный режим дозирования снижает приверженность терапии и вряд ли будет приемлем для большинства мужчин при долгосрочном применении.
В этой связи актуальной задачей остается создание перорального андрогена с благоприятным профилем безопасности, длительным периодом действия и возможностью применения один раз в день. Комбинированное использование такого андрогена с прогестином может сформировать основу для создания первой эффективной и удобной мужской контрацептивной таблетки.
Синтетические андрогены для мужской гормональной контрацепции
7α-метил-19-нортестостерон
7α-метил-19-нортестостерон (MENT) представляет собой синтетическое производное 19-нортестостерона, разработанное как «простатосберегающий» андроген [30–32]. Доклинические исследования показали, что MENT является высокоактивным андрогеном, превосходящим тестостерон по биологической активности примерно в 10 раз [31]. Молекула MENT может подвергаться ароматизации с образованием 7α-метилэстрадиола, который способен связываться с эстрогеновыми рецепторами; однако клиническая значимость этой эстрогенной активности in vivo пока остается недостаточно изученной [30]. Важной особенностью MENT является устойчивость к метаболизму 5α-редуктазой благодаря введению метильной группы в 7α-положение, что препятствует его превращению в ДГТ [32, 33].
Эксперименты на кастрированных грызунах и приматах показали, что MENT обеспечивает выраженное андрогенное действие на мышечную ткань и семенные пузырьки, при этом практически не стимулируя рост ПЖ [34–38]. В плацебо-контролируемом исследовании на приматах введение MENT посредством подкожных имплантатов сопровождалось снижением концентрации сперматозоидов и обратимым бесплодием без нарушения полового поведения, что подтвердило перспективность данного соединения в качестве кандидата для ГМК [39].
Первые клинические исследования применения MENT у мужчин с гипогонадизмом продемонстрировали его способность улучшать симптомы андрогенного дефицита (снижение либидо, эректильная дисфункция, анемия, низкая минеральная плотность костной ткани – МПКТ) без стимуляции ПЖ. Все клинические испытания проводились с использованием имплантатов, содержащих ацетат MENT, быстро гидролизующийся до активного соединения in vivo. В 6-недельном исследовании у мужчин с гипогонадизмом MENT поддерживал сексуальную функцию и настроение [40], а в 24-недельном исследовании продемонстрировал андрогенный эффект на эритропоэз и половую функцию при минимальном воздействии на ПЖ [41, 42]. Однако в этих дозировках не было достигнуто оптимального поддержания МПКТ, что указывает на возможный дисбаланс между андрогенными и эстрогенными эффектами MENT.
Пилотное исследование у 45 здоровых мужчин показало, что применение четырех имплантатов с более высокой дозой MENT вызывало значительное подавление гонадотропинов и сперматогенеза в течение года, приводя к обратимой контрацепции. Тем не менее азооспермия была достигнута лишь у 8 из 11 мужчин, получавших максимальную дозу, что свидетельствует о необходимости добавления прогестина для усиления супрессии сперматогенеза, аналогично комбинированным схемам тестостерон–прогестин [43].
Комбинированные схемы с использованием MENT и прогестинов были протестированы в двух клинических исследованиях, однако их результаты оказались ограниченными из-за непредсказуемого профиля высвобождения препарата из имплантатов. В одном из исследований использовались имплантаты MENT (по два имплантата 153 мг, соответствующие 800 мкг/сут) или имплантаты тестостерона (по 600 мг каждые 12 нед) в сочетании с прогестиновым имплантатом этоноргестрела. Подавление сперматогенеза наблюдалось в обеих группах через 12 нед, однако в контрольной группе эффект не сохранялся на протяжении года, а почти половина участников прекратили участие из-за снижения либидо. Эти результаты связывают с непостоянным и низким высвобождением MENT из имплантатов, несмотря на их идентичное производство с пилотным образцом. Важно отметить, что в группе MENT объем ПЖ и уровень простатспецифического антигена были даже несколько ниже, чем у мужчин, получавших тестостерон, что подтверждает «простатосберегающий» эффект препарата [44].
В последующем исследовании с модифицированными имплантатами MENT в комбинации с левоноргестрелом удалось достичь снижения концентрации сперматозоидов до <1 млн/мл у 60% участников. Однако и в этом случае проблемы с оптимизацией высвобождения препарата не были решены [32]. Если подобные технологические трудности удастся преодолеть, MENT в комбинации с прогестином может стать реальным кандидатом для создания обратимого контрацептива длительного действия у мужчин.
С практической точки зрения, имплантаты представляют собой востребованную форму контрацепции: в США на их долю приходится около 10% всех контрацептивных средств у женщин репродуктивного возраста, при этом частота использования имплантатов у женщин 21–35 лет продолжает расти [45]. Это позволяет предположить, что аналогичные методы могут иметь значительную привлекательность и для мужчин.
7α,11β-диметил-19-нортестостерона ундеканоат
7α,11β-диметил-19-нортестостерона ундеканоат (DMAU) является синтетическим производным 19-нортестостерона, которое под действием эстераз гидролизуется до активной формы – 7α,11β-диметил-19-нортестостерона (DMA) in vivo. Присоединение длинноцепочечного ундеканоатного эфира в положении 17α значительно повышает биодоступность при пероральном приеме и замедляет клиренс препарата. DMA проявляет агонистическую активность в отношении как андрогенных, так и прогестероновых рецепторов [45], что теоретически позволяет использовать его в качестве единственного компонента ГМК.
По данным исследований in vitro, DMA обладает в четыре раза большей андрогенной активностью по сравнению с тестостероном и примерно 40% прогестагенной активности в сравнении с прогестероном, что делает его мощным андрогеном и слабым прогестином. Подобно MENT, он не требует участия 5α-редуктазы для реализации своих эффектов [46], что обусловливает «простатосберегающий» профиль действия. В отличие от MENT, DMA не подвергается ароматизации до эстрогенов [47], поэтому эстрогенная активность у мужчин при его применении минимальна.
Доклинические исследования на грызунах показали, что пероральное и внутрибрюшинное введение DMAU вызывает обратимое подавление гонадотропинов, сперматогенеза и фертильности при сохранении андрогенных эффектов, включая увеличение массы тела и поддержание половой активности [48–50].
В клинических исследованиях изучались пероральная и инъекционная формы DMAU. Для его всасывания при приеме внутрь необходимо совместное употребление пищи, богатой жирами [51]. В исследовании I фазы здоровые мужчины в течение 28 дней получали DMAU в дозах 100–400 мг/сут. Препарат показал хорошую переносимость и безопасность: при высоких дозировках отмечалось снижение уровня гонадотропинов <1 МЕ/л и общего тестостерона <50 нг/дл [52]. Несмотря на выраженное снижение уровня циркулирующего тестостерона, клинические проявления гипогонадизма практически отсутствовали, что объясняется высоким сродством DMA к андрогеновым рецепторам [45].
Побочные эффекты носили дозозависимый характер и были в основном андрогенными: увеличение массы тела на 1,5–3,8 кг, повышение гематокрита на 2%, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности на 6–15 мг/дл и акне. Сексуальная функция сохранялась, хотя 11% мужчин отметили снижение либидо (против 4% в группе плацебо). Серьезных побочных явлений или отказов от терапии зарегистрировано не было. Ввиду краткой продолжительности исследования изменений сперматогенеза зафиксировано не было, что объясняется длительностью цикла сперматогенеза (74 дня).
В настоящее время завершено 12-недельное исследование перорального применения DMAU в монотерапии и в комбинации с низкими дозами левоноргестрела (NCT03455075), проводится анализ данных о степени подавления сперматогенеза и метаболических эффектах. Также изучается инъекционная форма DMAU пролонгированного действия (интервал введения 3–12 мес), исследование фазы I по подбору доз (NCT02927210) находится на завершающей стадии.
Серьезной проблемой в разработке DMAU (как и 11βMNTDC) является отсутствие эстрогенной активности, необходимой для долгосрочного поддержания костного метаболизма. Несмотря на это, 28-дневное исследование DMAU показало повышение уровня P1NP – маркера костеобразования – без признаков активации костной резорбции [53]. Для оценки влияния на МПКТ требуются длительные исследования. Важно отметить, что ДГТ, также лишенный ароматизации, при двухлетнем применении у пожилых мужчин не оказывал отрицательного влияния на плотность костей бедра, хотя наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности позвоночника [54]. Кроме того, хотя заместительная терапия тестостероном традиционно ассоциируется с повышением МПКТ у мужчин с гипогонадизмом [55], крупное плацебо-контролируемое исследование применения тестостерона у пожилых мужчин показало парадоксальное увеличение частоты переломов в группе терапии по сравнению с плацебо, несмотря на рост уровня эстрадиола [56].
Таким образом, остается открытым вопрос о взаимосвязи андрогенов, эстрогенов и здоровья костной ткани у мужчин. Для DMAU и других неароматизируемых андрогенов требуется комплексное изучение их долгосрочного влияния на костный метаболизм, что является критически важным для их окончательной оценки как кандидатов в мужские контрацептивы.
11β-метил-19-нортестостерон-17β-додецилкарбонат
11β-метил-19-нортестостерон-17β-додецилкарбонат (11βMNTDC) является синтетическим производным 19-нортестостерона, близким по структуре и механизму действия к DMAU. Препарат проявляет двойную активность в отношении андрогеновых и прогестероновых рецепторов, не требует метаболической активации через 5α-редуктазу [47] и не подвергается ароматизации [48]. Введение длинноцепочечного додецилкарбоната в положении 17β улучшает абсорбцию при пероральном приеме и обеспечивает более продолжительный период полувыведения в сыворотке крови.
Доклинические исследования показали, что пероральное введение 11βMNTDC грызунам приводит к подавлению секреции гонадотропинов при сохранении андрогензависимой композиции тела и нормальной МПКТ [49]. В сравнении с DMAU 11βMNTDC может оказывать меньшее воздействие на печень [50], что имеет клиническое значение, учитывая известную гепатотоксичность метилтестостерона и других пероральных андрогенов. Кроме того, in vitro 11βMNTDC проявляет меньшую андрогенную активность, но относительно более выраженные прогестагенные свойства по сравнению с DMAU [58], что может представлять преимущество для мужской гормональной контрацепции.
Клинические испытания показали, что, аналогично DMAU, пероральное применение 11βMNTDC требует одновременного приема пищи, содержащей жиры, для достижения оптимальной биодоступности [59]. В исследовании с ежедневным применением препарата в дозах 200 и 400 мг на протяжении 28 дней было продемонстрировано значительное снижение уровня тестостерона, при этом устойчивое подавление гонадотропинов <1 МЕ/л достигалось преимущественно на фоне приема дозы 400 мг [60]. Этот показатель считается надежным суррогатным маркером эффективного подавления сперматогенеза [61].
Нежелательные эффекты были в целом легкими и предсказуемыми, включая умеренное увеличение массы тела, повышение гематокрита, угревую сыпь и снижение уровня липопротеинов высокой плотности. У части участников наблюдались гормонально-ассоциированные побочные явления: снижение либидо (16%), изменения настроения (13%), эректильная или эякуляторная дисфункция (10%). Эти проявления могут быть обусловлены относительной недостаточностью андрогенной активности при исследованных дозах 11βMNTDC. Различия в профиле связывания с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами по сравнению с DMAU могут объяснять наблюдаемые метаболические различия [62].
Обе молекулы – DMAU и 11βMNTDC – при приеме внутрь один раз в день хорошо переносились здоровыми мужчинами в краткосрочных исследованиях (28 дней), обеспечивая значимое подавление гонадотропинов, совместимое с эффективной контрацепцией, без признаков гепатотоксичности. Их дальнейшее развитие зависит от подтверждения эффективности при длительном применении (не менее 6 мес), оценки приверженности ежедневному приему и изучения долгосрочных внегонадных эффектов.
Ключевым преимуществом обоих соединений является обратимость действия: краткосрочные исследования показали быстрое восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси после прекращения терапии. Однако в перспективе необходимо убедительно продемонстрировать полную обратимость подавления сперматогенеза при длительном применении, особенно учитывая опасения, связанные с восстановлением фертильности у мужчин, ранее злоупотреблявших анаболическими стероидами.
Таким образом, 11βMNTDC, наряду с DMAU, рассматривается как один из наиболее перспективных кандидатов для создания первой мужской контрацептивной таблетки.
Заключение
В глобальном масштабе сохраняется выраженная неудовлетворенная потребность в новых методах снижения числа непланируемых беременностей, оказывающих значительное влияние на здоровье женщин, их семьи и общество в целом. Социологические опросы мужчин и женщин подтверждают растущую поддержку расширения мужских методов контрацепции и готовность мужчин разделить ответственность за репродуктивный выбор [9, 62]. При этом многие женщины плохо переносят существующие средства контрацепции и имеют ограниченный выбор, тогда как мужчины выражают интерес к использованию обратимых пероральных средств («мужской таблетки»), а также к инъекционным и имплантируемым формам длительного действия.
Синтетические андрогены представляют собой одно из наиболее перспективных направлений в этой области. Их разработка опирается на значительный фундамент знаний, накопленный в ходе клинических исследований мужской гормональной контрацепции, включая определение порогового уровня сперматозоидов, совместимого с эффективной контрацепцией. Тем не менее остаются нерешенными ключевые задачи – прежде всего необходимость убедительной демонстрации надежного и устойчивого подавления сперматогенеза при клинически приемлемых дозах таких соединений, как MENT, DMAU и 11βMNTDC.
Будущие успехи в создании ГМК во многом зависят от координированных усилий исследователей, фармацевтической индустрии, регулирующих органов и инвесторов. Только при условии консолидации усилий возможно создание безопасных, эффективных и обратимых средств, позволяющих мужчинам и женщинам совместно контролировать репродуктивный выбор, чтобы каждая беременность была запланированной.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/
Информация об авторах
Information about the authors
Хайбуллина Альфия Рашитовна – доц. каф. акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО БГМУ. E-mail: rrstr1990@mail.ru; ORCID: 0009-0001-3124-1048; SPIN-код: 7682-0318
Alfija R. Khaibullina – Assoc. Prof., Bashkir State Medical University.
E-mail: rrstr1990@mail.ru; ORCID: 0009-0001-3124-1048; SPIN code: 7682-0318
Шутилова Ксения Анатольевна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ. E-mail: KAShutilova@yandex.ru; ORCID: 0009-0001-9487-4627
Ksenia A. Shutilova – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: KAShutilova@yandex.ru; ORCID: 0009-0001-9487-4627
Васильева Алиса Александровна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ.
E-mail: isavasileva777@gmail.com; ORCID: 0009-0008-2459-8613
Alisa A. Vasilyeva – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: isavasileva777@gmail.com; ORCID: 0009-0008-2459-8613
Аглямутдинова Диана Рамилевна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ.
E-mail: diana.aglyamutdinova@bk.rul; ORCID: 0009-0005-6886-2939
Diana R. Aglyamutdinova – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: diana.aglyamutdinova@bk.rul; ORCID: 0009-0005-6886-2939
Якупова Гульназ Ильгамовна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ.
E-mail: gakupova08@gmail.com; ORCID: 0009-0007-0920-7904
Gulnaz I. Yakupova – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: gakupova08@gmail.com; ORCID: 0009-0007-0920-7904
Поступила в редакцию: 26.08.2025
Поступила после рецензирования: 29.09.2025
Принята к публикации: 23.10.2025
Received: 26.08.2025
Revised: 29.09.2025
Accepted: 23.10.2025
Клинический разбор в общей медицине №04 2026
Синтетические андрогены в мужской гормональной контрацепции: перспективы и нерешенные проблемы
Номера страниц в выпуске:104-109
Аннотация
В течение последних десятилетий разработка гормональных мужских контрацептивов (ГМК) стала приоритетным направлением в области репродуктивной медицины. Несмотря на существование ограниченного набора мужских методов – презервативов и вазэктомии, – сохраняется выраженная потребность в создании новых безопасных и обратимых вариантов контрацепции. Социологические опросы подтверждают интерес мужчин к расширению их участия в контроле рождаемости, особенно в отношении пероральных и имплантируемых средств. Основой для ГМК являются экзогенные андрогены в сочетании с прогестинами, подавляющие гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и сперматогенез при сохранении периферических андрогенных эффектов. Синтетические андрогены, такие как 7α-метил-19-нортестостерон (MENT), 7α,11β-диметил-19-нортестостерон-ундеканоат (DMAU) и 11β-метил-19-нортестостерон-17β-додецилкарбонат (11βMNTDC), обладают уникальными фармакологическими свойствами, включая устойчивость к 5α-редуктазе, отсутствие ароматизации и более благоприятный профиль в отношении предстательной железы. Результаты доклинических и клинических исследований показали их способность вызывать обратимое подавление сперматогенеза и обеспечивать андрогенную активность при минимальных побочных эффектах. Тем не менее остаются нерешенными ключевые вопросы, включая необходимость демонстрации надежного и долговременного подавления сперматозоидов при приемлемых дозах, а также оценку долгосрочного влияния на здоровье костной ткани и метаболизм. Развитие этой области требует междисциплинарного сотрудничества исследователей, клиницистов, фармацевтических компаний и регулирующих органов. Создание безопасных, эффективных и обратимых ГМК позволит не только расширить выбор контрацептивных средств, но и перераспределить ответственность за репродуктивный выбор между мужчинами и женщинами.
Ключевые слова: мужская контрацепция, гормональная контрацепция, синтетические андрогены, тестостерон, MENT, DMAU, 11βMNTDC.
Для цитирования: Хайбуллина А.Р., Шутилова К.А., Васильева А.А., Аглямутдинова Д.Р., Якупова Г.И. Синтетические андрогены в мужской гормональной контрацепции: перспективы и нерешенные проблемы. Клинический разбор в общей медицине. 2026; 7 (2): 104–109. DOI: 10.47407/kr2026.7.4.00829
В течение последних десятилетий разработка гормональных мужских контрацептивов (ГМК) стала приоритетным направлением в области репродуктивной медицины. Несмотря на существование ограниченного набора мужских методов – презервативов и вазэктомии, – сохраняется выраженная потребность в создании новых безопасных и обратимых вариантов контрацепции. Социологические опросы подтверждают интерес мужчин к расширению их участия в контроле рождаемости, особенно в отношении пероральных и имплантируемых средств. Основой для ГМК являются экзогенные андрогены в сочетании с прогестинами, подавляющие гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и сперматогенез при сохранении периферических андрогенных эффектов. Синтетические андрогены, такие как 7α-метил-19-нортестостерон (MENT), 7α,11β-диметил-19-нортестостерон-ундеканоат (DMAU) и 11β-метил-19-нортестостерон-17β-додецилкарбонат (11βMNTDC), обладают уникальными фармакологическими свойствами, включая устойчивость к 5α-редуктазе, отсутствие ароматизации и более благоприятный профиль в отношении предстательной железы. Результаты доклинических и клинических исследований показали их способность вызывать обратимое подавление сперматогенеза и обеспечивать андрогенную активность при минимальных побочных эффектах. Тем не менее остаются нерешенными ключевые вопросы, включая необходимость демонстрации надежного и долговременного подавления сперматозоидов при приемлемых дозах, а также оценку долгосрочного влияния на здоровье костной ткани и метаболизм. Развитие этой области требует междисциплинарного сотрудничества исследователей, клиницистов, фармацевтических компаний и регулирующих органов. Создание безопасных, эффективных и обратимых ГМК позволит не только расширить выбор контрацептивных средств, но и перераспределить ответственность за репродуктивный выбор между мужчинами и женщинами.
Ключевые слова: мужская контрацепция, гормональная контрацепция, синтетические андрогены, тестостерон, MENT, DMAU, 11βMNTDC.
Для цитирования: Хайбуллина А.Р., Шутилова К.А., Васильева А.А., Аглямутдинова Д.Р., Якупова Г.И. Синтетические андрогены в мужской гормональной контрацепции: перспективы и нерешенные проблемы. Клинический разбор в общей медицине. 2026; 7 (2): 104–109. DOI: 10.47407/kr2026.7.4.00829
Synthetic androgens in male hormonal contraception: perspectives and unresolved issues
Alfija R. Khaibullina, Ksenia A. Shutilova, Alisa A. Vasilyeva, Diana R. Aglyamutdinova,Gulnaz I. Yakupova
Bashkir State Medical University, Ufa, Russia
rrstr1990@mail.ru
Abstract
Over the past decades, the development of male hormonal contraceptives (MHCs) has become a priority in reproductive medicine. Despite the availability of only two established male methods–condoms and vasectomy–there remains a significant unmet need for novel, safe, and reversible contraceptive options. Sociological surveys consistently demonstrate men’s willingness to take greater responsibility for fertility control, with particular interest in oral formulations and long-acting implants. The principle of MHCs is based on the administration of exogenous androgens, usually in combination with progestins, which suppress the hypothalamic–pituitary–gonadal axis and spermatogenesis while maintaining peripheral androgenic effects. Synthetic androgens such as 7α-methyl-19-nortestosterone (MENT), 7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone undecanoate (DMAU), and 11β-methyl-19-nortestosterone-17β-dodecylcarbonate (11βMNTDC) possess unique pharmacological properties, including resistance to 5α-reductase, lack of aromatization, and a more favorable prostate safety profile. Preclinical and clinical studies have shown that these agents can induce reversible suppression of spermatogenesis and maintain androgenic activity with minimal side effects. Nevertheless, several critical issues remain unresolved, including the need to demonstrate consistent, long-term suppression of sperm production at clinically acceptable doses, as well as to assess potential long-term effects on bone health and metabolism. Progress in this field requires coordinated efforts among researchers, clinicians, the pharmaceutical industry, and regulatory agencies. The successful development of safe, effective, and reversible MHCs would not only broaden the range of contraceptive options but also promote shared responsibility for reproductive decision-making between men and women.
Keywords: male contraception, hormonal contraception, synthetic androgens, testosterone, MENT, DMAU, 11βMNTDC.
For citation: Khaibullina A.R., Shutilova K.A., Vasilyeva A.A., Aglyamutdinova D.R., Yakupova G.I. Synthetic androgens in male hormonal contraception: perspectives and unresolved issues. Clinical review for general practice. 2026; 7 (2): 104–109 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2026.7.4.00829
Введение
В России примерно 2/3 женщин начинают вести половую жизнь в возрасте до 20 лет, а по данным Всемирной организации здравоохранения, 30% девушек стран Европы вступают в половые связи до достижения 18 лет. Средний возраст начала половой жизни – 16 лет [1]. По данным глобальных эпидемиологических оценок, более 40% всех беременностей в мире являются непланируемыми, что влечет за собой серьезные медицинские, социальные и экономические последствия для женщин и их семей [2]. Несмотря на внедрение за последние десятилетия широкого спектра женских контрацептивных средств – оральных препаратов, инъекционных форм, трансдермальных пластырей и внутриматочных систем, – уровень нежелательных беременностей за последние 30 лет снизился лишь незначительно. Дополнительной проблемой остается ограниченный доступ к безопасному прерыванию беременности: около 40% женщин репродуктивного возраста проживают в странах, где действуют законодательные ограничения на проведение аборта. В условиях нарастающих тенденций к ужесточению законодательства, включая Российскую Федерацию, проблема расширения доступности и повышения переносимости контрацептивных средств становится особенно актуальной. Немаловажно, что значительная часть женщин сталкиваются с выраженными побочными эффектами при использовании имеющихся средств, а в ряде регионов доступ к эффективным методам контрацепции по-прежнему ограничен.
Вопрос расширения участия мужчин в контрацепции приобретает все большее значение, однако арсенал доступных для них методов крайне ограничен. На сегодняшний день основными мужскими методами остаются презервативы, применяемые более трех столетий [3], и вазэктомия, которая, несмотря на эффективность, является инвазивной процедурой, сопряженной с высокими затратами и требующей квалифицированной микрохирургической коррекции при попытке восстановления фертильности [4, 5]. Между тем результаты социологических опросов демонстрируют высокий интерес мужчин к разработке новых контрацептивных средств [6, 7], а также доверие женщин в стабильных партнерских отношениях к их применению мужчинами [8–10]. Важно отметить, что в странах с высоким уровнем дохода, где внедрение новых технологий более вероятно, наибольшую привлекательность для мужчин представляет ежедневный пероральный прием контрацептива [10].
За последние три десятилетия был достигнут значительный прогресс в исследовании обратимых методов мужской гормональной контрацепции. Тем не менее обеспечение надежного и безопасного перорального применения остается нерешенной задачей. Особое внимание исследователей привлекают синтетические андрогены – модифицированные стероидные молекулы, производные 19-нортестостерона, которые обладают потенциалом преодолеть существующие барьеры эффективности и фармакокинетики. Настоящий обзор посвящен анализу современных достижений в разработке синтетических андрогенов для мужской контрацепции и обсуждению нерешенных проблем, препятствующих их интеграции в клиническую практику.
Мужская гормональная контрацепция с использованием экзогенного тестостерона: механизм действия
Основным источником эндогенного тестостерона у мужчин являются яички, вырабатывающие около 95% гормона, тогда как оставшаяся часть синтезируется в коре надпочечников. Секреция тестостерона клетками Лейдига регулируется гипоталамо-гипофизарной системой: гонадотропин-рилизинг-гормон стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, который в свою очередь активирует ЛГ-рецепторы клеток Лейдига [11, 12]. Благодаря ограниченному количеству клеток Лейдига и особенностям гематотестикулярного барьера, формируемого в том числе плотными контактами клеток Сертоли, внутритестикулярная концентрация тестостерона в 100–1000 раз превышает его уровень в периферической крови [11, 13].
Гормональные мужские контрацептивы (ГМК), включающие экзогенные андрогены, как правило в комбинации с прогестином, действуют за счет подавления активности гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси, снижая продукцию эндогенного тестостерона и как следствие нарушая сперматогенез. При этом экзогенный андроген, чаще всего тестостерон, обеспечивает необходимую андрогенную стимуляцию периферических тканей за счет взаимодействия с тканевыми андрогенными рецепторами. Таким образом, механизм действия ГМК основан на подавлении секреции ЛГ и фолликулостимулирующего гормона с последующей компенсацией дефицита андрогенов для поддержания периферических функций.
Следует подчеркнуть, что полный цикл сперматогенеза у человека составляет около 74 дней [14], поэтому эффект ГМК проявляется лишь спустя 4–12 нед от начала терапии с аналогичным сроком восстановления сперматогенеза после отмены препарата. Добавление прогестагенных соединений к тестостерону значительно повышает эффективность и скорость подавления сперматогенеза [15].
Первые клинические исследования, инициированные Всемирной организацией здравоохранения в 1980-е годы, показали, что введение высоких доз тестостерона внутримышечно способно снижать концентрацию сперматозоидов до контрацептивных уровней [16, 17]. Однако использование сверхфизиологических доз сопровождалось нежелательными эффектами, включая изменения настроения и либидо, акне, полицитемию, увеличение массы тела и повышение артериального давления. В дальнейшем было установлено, что добавление прогестинов усиливает отрицательную обратную связь на уровне гипоталамуса и гипофиза, что позволяет использовать меньшие дозы тестостерона при сохранении контрацептивной эффективности [18].
Современные клинические исследования схем, включающих физиологические дозы тестостерона в комбинации с прогестинами [19, 20], подтвердили возможность достижения обратимого и надежного контрацептивного эффекта у мужчин, при котором концентрация сперматозоидов снижается до ≤1 млн/мл эякулята. При этом частота андрогенных побочных эффектов остается минимальной. На сегодняшний день комбинации тестостерона и прогестинов успешно прошли клинические испытания IIb фазы и рассматриваются как перспективные варианты обратимой мужской гормональной контрацепции [21].
Негонадные эффекты тестостерона и его активных метаболитов в регуляции мужской физиологии
Около 5% эндогенно синтезируемого тестостерона подвергается ароматизации с образованием эстрадиола как в ткани яичек, так и в периферических органах. Полученный эстрадиол оказывает выраженное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, усиливая отрицательную обратную связь и подавляя секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона, ЛГ и фолликулостимулирующего гормона [22]. Данный механизм объясняет повышение эффективности ароматизируемых андрогенов в составе ГМК. Помимо репродуктивной функции, эстрадиол играет ключевую роль в обеспечении нормального физиологического состояния мужчин: он необходим для поддержания минеральной плотности костей, оптимального состава тела и полноценной сексуальной активности [23, 24]. Уникальные клинические наблюдения у мужчин с редкими мутациями гена ароматазы убедительно подтверждают критическую значимость эстрогенов для мужского организма [25].
Около 1% циркулирующего тестостерона метаболизируется с участием фермента 5α-редуктазы (5AR) с образованием дигидротестостерона (ДГТ) – более мощного андрогена с высокой аффинностью к андрогенным рецепторам и низкой скоростью диссоциации [25, 26]. Известны три изоформы 5AR, обладающие сходной активностью. При этом 5AR-2 преимущественно экспрессируется в предстательной железе (ПЖ), а 5AR-1 – в волосяных фолликулах. Хотя ДГТ играет ключевую роль в формировании мужского фенотипа в период эмбриогенеза и пубертата [26], у взрослых мужчин конверсия тестостерона в ДГТ в яичках минимальна, что объясняет значительно более низкий уровень ДГТ по сравнению с тестостероном [27].
Высокая экспрессия 5AR-2 в ПЖ приводит к активному превращению тестостерона в ДГТ в ее строме и эпителиальных структурах. Этот процесс рассматривается как важное звено в патогенезе доброкачественной гиперплазии ПЖ и ряда других андрогензависимых патологий. Клиническое применение ингибиторов 5AR – финастерида и дутастерида – эффективно снижает уровень внутрипаренхимального ДГТ и используется для лечения доброкачественной гиперплазии ПЖ с целью уменьшения объема ПЖ. В этой связи синтетические андрогенные стероиды, устойчивые к метаболизму 5AR, рассматриваются как «простатосберегающие» и могут представлять особый интерес в контексте разработки новых схем ГМК, особенно для мужчин с высоким риском развития заболеваний ПЖ.
Кроме того, активность 5AR-1 в волосяных фолликулах ассоциирована с развитием андрогенетической алопеции. Отсутствие конверсии тестостерона в ДГТ в этой ткани может рассматриваться как дополнительное преимущество некоторых синтетических андрогенов, особенно с учетом растущей популярности применения финастерида в терапии облысения у мужчин.
Пероральный тестостерон в мужской гормональной контрацепции
Большинство мужчин, рассматривающих возможность применения новых методов контрацепции, выражают предпочтение в пользу пероральной формы – так называемой мужской таблетки, аналогичной широко распространенным женским оральным контрацептивам. Ключевой задачей на пути ее создания является разработка андрогена, обладающего достаточной биодоступностью, безопасностью и продолжительностью действия при пероральном приеме.
Фармакокинетические особенности тестостерона существенно ограничивают его использование в этой форме: при приеме внутрь он подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, а его период полураспада в плазме составляет лишь несколько минут. В 1930-е годы была предложена модификация молекулы тестостерона путем добавления метильной группы в положение 17α, что позволило создать метилтестостерон с более длительным периодом полураспада и возможностью перорального применения. Однако клиническое использование метилтестостерона сопровождалось выраженной гепатотоксичностью, что делает его неприемлемым для включения в современные схемы мужской гормональной контрацепции [28].
Значительно более безопасным вариантом стали препараты тестостерона-ундеканоата, одобренные для перорального применения [29]. Тем не менее их использование сопряжено с необходимостью двукратного приема в течение суток для поддержания физиологического уровня тестостерона в сыворотке. Подобный режим дозирования снижает приверженность терапии и вряд ли будет приемлем для большинства мужчин при долгосрочном применении.
В этой связи актуальной задачей остается создание перорального андрогена с благоприятным профилем безопасности, длительным периодом действия и возможностью применения один раз в день. Комбинированное использование такого андрогена с прогестином может сформировать основу для создания первой эффективной и удобной мужской контрацептивной таблетки.
Синтетические андрогены для мужской гормональной контрацепции
7α-метил-19-нортестостерон
7α-метил-19-нортестостерон (MENT) представляет собой синтетическое производное 19-нортестостерона, разработанное как «простатосберегающий» андроген [30–32]. Доклинические исследования показали, что MENT является высокоактивным андрогеном, превосходящим тестостерон по биологической активности примерно в 10 раз [31]. Молекула MENT может подвергаться ароматизации с образованием 7α-метилэстрадиола, который способен связываться с эстрогеновыми рецепторами; однако клиническая значимость этой эстрогенной активности in vivo пока остается недостаточно изученной [30]. Важной особенностью MENT является устойчивость к метаболизму 5α-редуктазой благодаря введению метильной группы в 7α-положение, что препятствует его превращению в ДГТ [32, 33].
Эксперименты на кастрированных грызунах и приматах показали, что MENT обеспечивает выраженное андрогенное действие на мышечную ткань и семенные пузырьки, при этом практически не стимулируя рост ПЖ [34–38]. В плацебо-контролируемом исследовании на приматах введение MENT посредством подкожных имплантатов сопровождалось снижением концентрации сперматозоидов и обратимым бесплодием без нарушения полового поведения, что подтвердило перспективность данного соединения в качестве кандидата для ГМК [39].
Первые клинические исследования применения MENT у мужчин с гипогонадизмом продемонстрировали его способность улучшать симптомы андрогенного дефицита (снижение либидо, эректильная дисфункция, анемия, низкая минеральная плотность костной ткани – МПКТ) без стимуляции ПЖ. Все клинические испытания проводились с использованием имплантатов, содержащих ацетат MENT, быстро гидролизующийся до активного соединения in vivo. В 6-недельном исследовании у мужчин с гипогонадизмом MENT поддерживал сексуальную функцию и настроение [40], а в 24-недельном исследовании продемонстрировал андрогенный эффект на эритропоэз и половую функцию при минимальном воздействии на ПЖ [41, 42]. Однако в этих дозировках не было достигнуто оптимального поддержания МПКТ, что указывает на возможный дисбаланс между андрогенными и эстрогенными эффектами MENT.
Пилотное исследование у 45 здоровых мужчин показало, что применение четырех имплантатов с более высокой дозой MENT вызывало значительное подавление гонадотропинов и сперматогенеза в течение года, приводя к обратимой контрацепции. Тем не менее азооспермия была достигнута лишь у 8 из 11 мужчин, получавших максимальную дозу, что свидетельствует о необходимости добавления прогестина для усиления супрессии сперматогенеза, аналогично комбинированным схемам тестостерон–прогестин [43].
Комбинированные схемы с использованием MENT и прогестинов были протестированы в двух клинических исследованиях, однако их результаты оказались ограниченными из-за непредсказуемого профиля высвобождения препарата из имплантатов. В одном из исследований использовались имплантаты MENT (по два имплантата 153 мг, соответствующие 800 мкг/сут) или имплантаты тестостерона (по 600 мг каждые 12 нед) в сочетании с прогестиновым имплантатом этоноргестрела. Подавление сперматогенеза наблюдалось в обеих группах через 12 нед, однако в контрольной группе эффект не сохранялся на протяжении года, а почти половина участников прекратили участие из-за снижения либидо. Эти результаты связывают с непостоянным и низким высвобождением MENT из имплантатов, несмотря на их идентичное производство с пилотным образцом. Важно отметить, что в группе MENT объем ПЖ и уровень простатспецифического антигена были даже несколько ниже, чем у мужчин, получавших тестостерон, что подтверждает «простатосберегающий» эффект препарата [44].
В последующем исследовании с модифицированными имплантатами MENT в комбинации с левоноргестрелом удалось достичь снижения концентрации сперматозоидов до <1 млн/мл у 60% участников. Однако и в этом случае проблемы с оптимизацией высвобождения препарата не были решены [32]. Если подобные технологические трудности удастся преодолеть, MENT в комбинации с прогестином может стать реальным кандидатом для создания обратимого контрацептива длительного действия у мужчин.
С практической точки зрения, имплантаты представляют собой востребованную форму контрацепции: в США на их долю приходится около 10% всех контрацептивных средств у женщин репродуктивного возраста, при этом частота использования имплантатов у женщин 21–35 лет продолжает расти [45]. Это позволяет предположить, что аналогичные методы могут иметь значительную привлекательность и для мужчин.
7α,11β-диметил-19-нортестостерона ундеканоат
7α,11β-диметил-19-нортестостерона ундеканоат (DMAU) является синтетическим производным 19-нортестостерона, которое под действием эстераз гидролизуется до активной формы – 7α,11β-диметил-19-нортестостерона (DMA) in vivo. Присоединение длинноцепочечного ундеканоатного эфира в положении 17α значительно повышает биодоступность при пероральном приеме и замедляет клиренс препарата. DMA проявляет агонистическую активность в отношении как андрогенных, так и прогестероновых рецепторов [45], что теоретически позволяет использовать его в качестве единственного компонента ГМК.
По данным исследований in vitro, DMA обладает в четыре раза большей андрогенной активностью по сравнению с тестостероном и примерно 40% прогестагенной активности в сравнении с прогестероном, что делает его мощным андрогеном и слабым прогестином. Подобно MENT, он не требует участия 5α-редуктазы для реализации своих эффектов [46], что обусловливает «простатосберегающий» профиль действия. В отличие от MENT, DMA не подвергается ароматизации до эстрогенов [47], поэтому эстрогенная активность у мужчин при его применении минимальна.
Доклинические исследования на грызунах показали, что пероральное и внутрибрюшинное введение DMAU вызывает обратимое подавление гонадотропинов, сперматогенеза и фертильности при сохранении андрогенных эффектов, включая увеличение массы тела и поддержание половой активности [48–50].
В клинических исследованиях изучались пероральная и инъекционная формы DMAU. Для его всасывания при приеме внутрь необходимо совместное употребление пищи, богатой жирами [51]. В исследовании I фазы здоровые мужчины в течение 28 дней получали DMAU в дозах 100–400 мг/сут. Препарат показал хорошую переносимость и безопасность: при высоких дозировках отмечалось снижение уровня гонадотропинов <1 МЕ/л и общего тестостерона <50 нг/дл [52]. Несмотря на выраженное снижение уровня циркулирующего тестостерона, клинические проявления гипогонадизма практически отсутствовали, что объясняется высоким сродством DMA к андрогеновым рецепторам [45].
Побочные эффекты носили дозозависимый характер и были в основном андрогенными: увеличение массы тела на 1,5–3,8 кг, повышение гематокрита на 2%, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности на 6–15 мг/дл и акне. Сексуальная функция сохранялась, хотя 11% мужчин отметили снижение либидо (против 4% в группе плацебо). Серьезных побочных явлений или отказов от терапии зарегистрировано не было. Ввиду краткой продолжительности исследования изменений сперматогенеза зафиксировано не было, что объясняется длительностью цикла сперматогенеза (74 дня).
В настоящее время завершено 12-недельное исследование перорального применения DMAU в монотерапии и в комбинации с низкими дозами левоноргестрела (NCT03455075), проводится анализ данных о степени подавления сперматогенеза и метаболических эффектах. Также изучается инъекционная форма DMAU пролонгированного действия (интервал введения 3–12 мес), исследование фазы I по подбору доз (NCT02927210) находится на завершающей стадии.
Серьезной проблемой в разработке DMAU (как и 11βMNTDC) является отсутствие эстрогенной активности, необходимой для долгосрочного поддержания костного метаболизма. Несмотря на это, 28-дневное исследование DMAU показало повышение уровня P1NP – маркера костеобразования – без признаков активации костной резорбции [53]. Для оценки влияния на МПКТ требуются длительные исследования. Важно отметить, что ДГТ, также лишенный ароматизации, при двухлетнем применении у пожилых мужчин не оказывал отрицательного влияния на плотность костей бедра, хотя наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности позвоночника [54]. Кроме того, хотя заместительная терапия тестостероном традиционно ассоциируется с повышением МПКТ у мужчин с гипогонадизмом [55], крупное плацебо-контролируемое исследование применения тестостерона у пожилых мужчин показало парадоксальное увеличение частоты переломов в группе терапии по сравнению с плацебо, несмотря на рост уровня эстрадиола [56].
Таким образом, остается открытым вопрос о взаимосвязи андрогенов, эстрогенов и здоровья костной ткани у мужчин. Для DMAU и других неароматизируемых андрогенов требуется комплексное изучение их долгосрочного влияния на костный метаболизм, что является критически важным для их окончательной оценки как кандидатов в мужские контрацептивы.
11β-метил-19-нортестостерон-17β-додецилкарбонат
11β-метил-19-нортестостерон-17β-додецилкарбонат (11βMNTDC) является синтетическим производным 19-нортестостерона, близким по структуре и механизму действия к DMAU. Препарат проявляет двойную активность в отношении андрогеновых и прогестероновых рецепторов, не требует метаболической активации через 5α-редуктазу [47] и не подвергается ароматизации [48]. Введение длинноцепочечного додецилкарбоната в положении 17β улучшает абсорбцию при пероральном приеме и обеспечивает более продолжительный период полувыведения в сыворотке крови.
Доклинические исследования показали, что пероральное введение 11βMNTDC грызунам приводит к подавлению секреции гонадотропинов при сохранении андрогензависимой композиции тела и нормальной МПКТ [49]. В сравнении с DMAU 11βMNTDC может оказывать меньшее воздействие на печень [50], что имеет клиническое значение, учитывая известную гепатотоксичность метилтестостерона и других пероральных андрогенов. Кроме того, in vitro 11βMNTDC проявляет меньшую андрогенную активность, но относительно более выраженные прогестагенные свойства по сравнению с DMAU [58], что может представлять преимущество для мужской гормональной контрацепции.
Клинические испытания показали, что, аналогично DMAU, пероральное применение 11βMNTDC требует одновременного приема пищи, содержащей жиры, для достижения оптимальной биодоступности [59]. В исследовании с ежедневным применением препарата в дозах 200 и 400 мг на протяжении 28 дней было продемонстрировано значительное снижение уровня тестостерона, при этом устойчивое подавление гонадотропинов <1 МЕ/л достигалось преимущественно на фоне приема дозы 400 мг [60]. Этот показатель считается надежным суррогатным маркером эффективного подавления сперматогенеза [61].
Нежелательные эффекты были в целом легкими и предсказуемыми, включая умеренное увеличение массы тела, повышение гематокрита, угревую сыпь и снижение уровня липопротеинов высокой плотности. У части участников наблюдались гормонально-ассоциированные побочные явления: снижение либидо (16%), изменения настроения (13%), эректильная или эякуляторная дисфункция (10%). Эти проявления могут быть обусловлены относительной недостаточностью андрогенной активности при исследованных дозах 11βMNTDC. Различия в профиле связывания с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами по сравнению с DMAU могут объяснять наблюдаемые метаболические различия [62].
Обе молекулы – DMAU и 11βMNTDC – при приеме внутрь один раз в день хорошо переносились здоровыми мужчинами в краткосрочных исследованиях (28 дней), обеспечивая значимое подавление гонадотропинов, совместимое с эффективной контрацепцией, без признаков гепатотоксичности. Их дальнейшее развитие зависит от подтверждения эффективности при длительном применении (не менее 6 мес), оценки приверженности ежедневному приему и изучения долгосрочных внегонадных эффектов.
Ключевым преимуществом обоих соединений является обратимость действия: краткосрочные исследования показали быстрое восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси после прекращения терапии. Однако в перспективе необходимо убедительно продемонстрировать полную обратимость подавления сперматогенеза при длительном применении, особенно учитывая опасения, связанные с восстановлением фертильности у мужчин, ранее злоупотреблявших анаболическими стероидами.
Таким образом, 11βMNTDC, наряду с DMAU, рассматривается как один из наиболее перспективных кандидатов для создания первой мужской контрацептивной таблетки.
Заключение
В глобальном масштабе сохраняется выраженная неудовлетворенная потребность в новых методах снижения числа непланируемых беременностей, оказывающих значительное влияние на здоровье женщин, их семьи и общество в целом. Социологические опросы мужчин и женщин подтверждают растущую поддержку расширения мужских методов контрацепции и готовность мужчин разделить ответственность за репродуктивный выбор [9, 62]. При этом многие женщины плохо переносят существующие средства контрацепции и имеют ограниченный выбор, тогда как мужчины выражают интерес к использованию обратимых пероральных средств («мужской таблетки»), а также к инъекционным и имплантируемым формам длительного действия.
Синтетические андрогены представляют собой одно из наиболее перспективных направлений в этой области. Их разработка опирается на значительный фундамент знаний, накопленный в ходе клинических исследований мужской гормональной контрацепции, включая определение порогового уровня сперматозоидов, совместимого с эффективной контрацепцией. Тем не менее остаются нерешенными ключевые задачи – прежде всего необходимость убедительной демонстрации надежного и устойчивого подавления сперматогенеза при клинически приемлемых дозах таких соединений, как MENT, DMAU и 11βMNTDC.
Будущие успехи в создании ГМК во многом зависят от координированных усилий исследователей, фармацевтической индустрии, регулирующих органов и инвесторов. Только при условии консолидации усилий возможно создание безопасных, эффективных и обратимых средств, позволяющих мужчинам и женщинам совместно контролировать репродуктивный выбор, чтобы каждая беременность была запланированной.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/
Информация об авторах
Information about the authors
Хайбуллина Альфия Рашитовна – доц. каф. акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО БГМУ. E-mail: rrstr1990@mail.ru; ORCID: 0009-0001-3124-1048; SPIN-код: 7682-0318
Alfija R. Khaibullina – Assoc. Prof., Bashkir State Medical University.
E-mail: rrstr1990@mail.ru; ORCID: 0009-0001-3124-1048; SPIN code: 7682-0318
Шутилова Ксения Анатольевна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ. E-mail: KAShutilova@yandex.ru; ORCID: 0009-0001-9487-4627
Ksenia A. Shutilova – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: KAShutilova@yandex.ru; ORCID: 0009-0001-9487-4627
Васильева Алиса Александровна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ.
E-mail: isavasileva777@gmail.com; ORCID: 0009-0008-2459-8613
Alisa A. Vasilyeva – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: isavasileva777@gmail.com; ORCID: 0009-0008-2459-8613
Аглямутдинова Диана Рамилевна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ.
E-mail: diana.aglyamutdinova@bk.rul; ORCID: 0009-0005-6886-2939
Diana R. Aglyamutdinova – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: diana.aglyamutdinova@bk.rul; ORCID: 0009-0005-6886-2939
Якупова Гульназ Ильгамовна – студентка ФГБОУ ВО БГМУ.
E-mail: gakupova08@gmail.com; ORCID: 0009-0007-0920-7904
Gulnaz I. Yakupova – student, Bashkir State Medical University.
E-mail: gakupova08@gmail.com; ORCID: 0009-0007-0920-7904
Поступила в редакцию: 26.08.2025
Поступила после рецензирования: 29.09.2025
Принята к публикации: 23.10.2025
Received: 26.08.2025
Revised: 29.09.2025
Accepted: 23.10.2025
Список исп. литературыСкрыть список1. Вартанова М.Л. Аборты среди несовершеннолетних как медико-социальная проблема. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2022;30(4):580-6. DOI: 10.32687/0869-866X-2022-30-4-580-586
Vartanova M.L. The abortions in minors as a medical social problem. Problems of social hygiene, public health and the history of medicine. 2022;30(4):580-6 (in Russian).
2. Nelson HD, Darney BG, Ahrens K et al. Associations of Unintended Pregnancy With Maternal and Infant Health Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2022;328(17):1714-29. DOI: 10.1001/jama.2022.19097
3. Аганезова Н.В., Аганезов С.С., Гугало Т.В. Контрацепция: осведомленность и выбор молодых пользователей. Гинекология. 2020;22(6):50-5. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200506
Aganezova N.V., Aganezov S.S., Gugalo T.V. Contraception: awareness and choice of young users. Gynecology. 2020;22(6):50-5. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200506 (in Russian).
4. Sundaram A, Vaughan B, Kost K et al. Contraceptive Failure in the United States: Estimates from the 2006-2010 National Survey of Family Growth. Perspect Sex Reprod Health 2017;49(1):7-16. DOI: 10.1363/psrh.12017.
5. Patel AP, Smith RP. Vasectomy reversal: a clinical update. Asian J Androl 2016;18(3):365-71. DOI: 10.4103/1008-682X.175091
6. Martin CW, Anderson RA, Cheng L et al. Potential impact of hormonal male contraception: cross-cultural implications for development of novel preparations. Hum Reprod 2000;15(3):637-45. DOI: 10.1093/humrep/15.3.637
7. Heinemann K, Saad F, Wiesemes M et al. Attitudes toward male fertility control: results of a multinational survey on four continents. Hum Reprod 2005;20(2):549-56. DOI: 10.1093/humrep/deh574
8. Eberhardt J, van Wersch A, Meikle N. Attitudes towards the male contraceptive pill in men and women in casual and stable sexual relationships. J Fam Plann Reprod Health Care 2009;35(3):161-5. DOI: 10.1783/147118909788707986
9. Richard C, Pourchasse M, Freton L et al. Male contraception: What do women think? Prog Urol 2022;32(4):276-83. DOI: 10.1016/j.purol. 021.11.003
10. Kaur J, Rohini DV, Chang L et al. Assessment of demand for male contraceptives: A multi-country study. Andrology 2024;12(7):1512-24. DOI: 10.1111/andr.13726
11. Coviello AD, Bremner WJ, Matsumoto AM et al. Intratesticular testosterone concentrations comparable with serum levels are not sufficient to maintain normal sperm production in men receiving a hormonal contraceptive regimen. J Androl 2004;25(6):931-8. DOI: 10.1002/j.1939-4640.2004.tb03164.x
12. Matsumoto AM, Bremner WJ. Stimulation of sperm production by human chorionic gonadotropin after prolonged gonadotropin suppression in normal men. J Androl 1985;6(3):137-43. DOI: 10.1002/j.1939-4640.1985.tb00829.x
13. Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ et al. Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2595-602. DOI: 10.1210/jc.2004-0802
14. Amann RP. The cycle of the seminiferous epithelium in humans: a need to revisit? J Androl 2008;29(5):469-87. DOI: 10.2164/jandrol.107.004655
15. Ly LP, Liu PY, Handelsman DJ. Rates of suppression and recovery of human sperm output in testosterone-based hormonal contraceptive regimens. Hum Reprod 2005;20(6):1733-40. DOI: 10.1093/humrep/ deh834
16. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. World Health Organization Task Force on methods for the regulation of male fertility. Lancet 1990;336(8721):955-9.
17. World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men. Fertil Steril 1996;65(4):821-9. Erratum in: Fertil Steril 1996 Jun;65(6):1267.
18. Liu PY, Swerdloff RS, Anawalt BD et al. Determinants of the rate and extent of spermatogenic suppression during hormonal male contraception: an integrated analysis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1774-83. DOI: 10.1210/jc.2007-2768
19. Turner L, Conway AJ, Jimenez M et al. Contraceptive efficacy of a depot progestin and androgen combination in men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(10):4659-67. DOI: 10.1210/jc.2003-030107
20. Behre HM, Zitzmann M, Anderson RA et al. Efficacy and Safety of an Injectable Combination Hormonal Contraceptive for Men. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(12):4779-88. DOI: 10.1210/jc.2016-2141
21. Amory JK, Blithe DL, Sitruk-Ware R et al. Design of an international male contraceptive efficacy trial using a self-administered daily transdermal gel containing testosterone and segesterone acetate (Nestorone). Contraception 2023;(124):110064. DOI: 10.1016/j.contraception.2023.110064
22. Chen X, Moenter SM. Gonadal Feedback Alters the Relationship between Action Potentials and Hormone Release in Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons in Male Mice. J Neurosci 2023;43(40):6717-30. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2355-22.2023
23. Taylor AP, Lee H, Webb ML et al. Effects of Testosterone and Estradiol Deficiency on Vasomotor Symptoms in Hypogonadal Men. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(9):3479-86. DOI: 10.1210/jc.2016-1612
24. Finkelstein JS, Lee H, Burnett-Bowie SA et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013;369(11):1011-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1206168
25. Fukami M, Ogata T. Congenital disorders of estrogen biosynthesis and action. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2022;36(1):101580. DOI: 10.1016/j.beem.2021.101580
26. Marchetti PM, Barth JH. Clinical biochemistry of dihydrotestosterone. Ann Clin Biochem 2013;50(Pt 2):95-107. DOI: 10.1258/acb. 2012.012159
27. Swerdloff RS, Dudley RE, Page ST et al. Dihydrotestosterone: Biochemistry, Physiology, and Clinical Implications of Elevated Blood Levels. Endocr Rev 2017;38(3):220-54. DOI: 10.1210/er.2016-1067
28. Westaby D, Ogle SJ, Paradinas FJ et al. Liver damage from long-term methyltestosterone. Lancet 1977;2(8032):262-3.
29. Bhat SZ, Dobs AS. Testosterone Replacement Therapy: A Narrative Review with a Focus on New Oral Formulations. touchREV Endocrinol 2022;18(2):133-40. DOI: 10.17925/EE.2022.18.2.133
30. LaMorte A, Kumar N, Bardin CW, Sundaram K. Aromatization of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone by human placental microsomes in vitro. J Steroid Biochem Mol Biol 1994;48(2-3):297-304. DOI: 10.1016/0960-0760(94)90160-0
31. Kumar N, Didolkar AK, Monder C et al. The biological activity of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone. Endocrinology 1992;130(6):3677-83. DOI: 10.1210/endo.130.6.1597164
32. Nieschlag E, Kumar N, Sitruk-Ware R. 7α-methyl-19-nortestosterone (MENTR): the population council’s contribution to research on male contraception and treatment of hypogonadism. Contraception. 2013;87(3):288-95. DOI: 10.1016/j.contraception.2012.08.036
33. Agarwal AK, Monder C. In vitro metabolism of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone by rat liver, prostate, and epididymis. Endocrinology 1988;123(5):2187-93. DOI: 10.1210/endo-123-5-2187
34. Kumar N, Crozat A, Li F et al. 7alpha-methyl-19-nortestosterone, a synthetic androgen with high potency: structure-activity comparisons with other androgens. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;71(5-6):213-22. DOI: 10.1016/s0960-0760(99)00143-0
35. Cummings DE, Kumar N, Bardin CW et al. Prostate-sparing effects in primates of the potent androgen 7alpha-methyl-19-nortestosterone: a potential alternative to testosterone for androgen replacement and male contraception. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(12):4212-9. DOI: 10.1210/jcem.83.12.5324
36. Adamczyk L, Adams JR, Adkins JK et al. Beam Energy Dependence of Jet-Quenching Effects in Au+Au Collisions at sqrt[s_{NN}]=7.7, 11.5, 14.5, 19.6, 27, 39, and 62.4 GeV. Phys Rev Lett 2018;121(3):032301. DOI: 10.1103/PhysRevLett.121.032301
37. Kumar N, Sundaram K, Bardin CW. Feedback regulation of gonadotropins by androgens in rats: is 5 alpha-reduction involved? J Steroid Biochem Mol Biol 1995;52(1):105-12. DOI: 10.1016/0960-0760(94)00150-k
38. Sundaram K, Kumar N, Monder C, Bardin CW. Different patterns of metabolism determine the relative anabolic activity of 19-norandrogens. J Steroid Biochem Mol Biol 1995;p.253-7. DOI: 10.1016/0960-0760(95)00056-6
39. Ramachandra SG, Ramesh V, Krishnamurthy HN et al. Effect of chronic administration of 7alpha-methyl-19-nortestosterone on serum testosterone, number of spermatozoa and fertility in adult male bonnet monkeys (Macaca radiata). Reproduction 2002;124(2):301-9. DOI: 10.1530/rep.0.1240301
40. Anderson RA, Martin CW, Kung AW et al. 7Alpha-methyl-19-nortestosterone maintains sexual behavior and mood in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3556-62. DOI: 10.1210/jcem.84.10.6028
41. Anderson RA, Wallace AM, Sattar N et al. Evidence for tissue selectivity of the synthetic androgen 7 alpha-methyl-19-nortestosterone in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2784-93. DOI: 10.1210/jc.2002-021960
42. Sundaram K, Kumar N, Bardin CW. 7 alpha-methyl-nortestosterone (MENT): the optimal androgen for male contraception. Ann Med 1993;25(2):199-205. DOI: 10.3109/07853899309164168
43. Noé G, Suvisaari J, Martin C et al. Gonadotrophin and testosterone suppression by 7alpha-methyl-19-nortestosterone acetate administered by subdermal implant to healthy men. Hum Reprod 1999;14(9):2200-6. DOI: 10.1093/humrep/14.9.2200
44. Walton MJ, Kumar N, Baird DT et al. 7alpha-methyl-19-nortestosterone (MENT) vs testosterone in combination with etonogestrel implants for spermatogenic suppression in healthy men. J Androl 2007;28(5):679-88. DOI: 10.2164/jandrol.107.002683
45. Daniels K, Abma JC. Current Contraceptive Status Among Women Aged 15-49: United States, 2017-2019. NCHS Data Brief 2020;(388):1-8.
46. Attardi BJ, Hild SA, Reel JR. Dimethandrolone undecanoate: a new potent orally active androgen with progestational activity. Endocrinology 2006;147(6):3016-26. DOI: 10.1210/en.2005-1524
47. Attardi BJ, Hild SA, Koduri S et al. The potent synthetic androgens, dimethandrolone (7α,11β-dimethyl-19-nortestosterone) and 11β-methyl-19-nortestosterone, do not require 5α-reduction to exert their maximal androgenic effects. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;122(4):212-8. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2010.06.009
48. Attardi BJ, Pham TC, Radler LC et al. Dimethandrolone (7alpha,11beta-dimethyl-19-nortestosterone) and 11beta-methyl-19-nortestosterone are not converted to aromatic A-ring products in the presence of recombinant human aromatase. J Steroid Biochem Mol Biol 2008;110(3-5):214-22. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2007.11.009
49. Attardi BJ, Marck BT, Matsumoto AM et al. Long-term effects of dimethandrolone 17β-undecanoate and 11β-methyl-19-nortestosterone 17β-dodecylcarbonate on body composition, bone mineral density, serum gonadotropins, and androgenic/anabolic activity in castrated male rats. J Androl 2011;32(2):183-92. DOI: 10.2164/jandrol. 110.010371
50. Hild SA, Attardi BJ, Koduri S et al. Effects of synthetic androgens on liver function using the rabbit as a model. J Androl 2010;31(5):472-81. DOI: 10.2164/jandrol.109.009365
51. Hild SA, Marshall GR, Attardi BJ et al. Development of l-CDB-4022 as a nonsteroidal male oral contraceptive: induction and recovery from severe oligospermia in the adult male cynomolgus monkey (Macaca fascicularis). Endocrinology 2007;148(4):1784-96. DOI: 10.1210/en.2006-1487
52. Ayoub R, Page ST, Swerdloff RS et al. Comparison of the single dose pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of two novel oral formulations of dimethandrolone undecanoate (DMAU): a potential oral, male contraceptive. Andrology 2017;5(2):278-85. DOI: 10.1111/andr.12303
53. Thirumalai A, Ceponis J, Amory JK et al. Effects of 28 Days of Oral Dimethandrolone Undecanoate in Healthy Men: A Prototype Male Pill. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(2):423-32. DOI: 10.1210/jc.2018-01452
54. Thirumalai A, Yuen F, Amory JK et al. Dimethandrolone Undecanoate, a Novel, Nonaromatizable Androgen, Increases P1NP in Healthy Men Over 28 Days. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(1):e171-e181. DOI: 10.1210/clinem/dgaa761
55. Idan A, Griffiths KA, Harwood DT et al. Long-term effects of dihydrotestosterone treatment on prostate growth in healthy, middle-aged men without prostate disease: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2010;153(10):621-32. DOI: 10.7326/0003-4819-153-10-201011160-00004
56. Buratto J, Kirk B, Phu S et al. Safety and Efficacy of Testosterone Therapy on Musculoskeletal Health and Clinical Outcomes in Men: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Endocr Pract 2023;29(9):727-34. DOI: 10.1016/j.eprac. 2023.04.013
57. Snyder PJ, Bauer DC, Ellenberg SS et al. Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism. N Engl J Med 2024;390(3):203-11. DOI: 10.1056/NEJMoa2308836
58. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel JR. In vitro antiprogestational/ antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone. J Steroid Biochem Mol Biol 2004;88(3):277-88. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2003.12.004
59. Wu S, Yuen F, Swerdloff RS et al. Safety and Pharmacokinetics of Single-Dose Novel Oral Androgen 11β-Methyl-19-Nortestosterone-17β-Dodecylcarbonate in Men. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(3):629-38. DOI: 10.1210/jc.2018-01528
60. Yuen F, Thirumalai A, Pham C et al. Daily Oral Administration of the Novel Androgen 11β-MNTDC Markedly Suppresses Serum Gonadotropins in Healthy Men. J Clin Endocrinol Metab 2020;105(3):e835-47. DOI: 10.1210/clinem/dgaa032
61. Roth MY, Ilani N, Wang C et al. Characteristics associated with suppression of spermatogenesis in a male hormonal contraceptive trial using testosterone and Nestorone(®) gels. Andrology 2013;1(6):899-905. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2013.00135.x
62. Yuen F, Thirumalai A, Fernando FA et al. Comparison of metabolic effects of the progestational androgens dimethandrolone undecanoate and 11β-MNTDC in healthy men. Andrology 2021;9(5):1526-39. DOI: 10.1111/andr.13025

