Клинический разбор в общей медицине №05 2026
1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, Russia;
2 Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia;
3 Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia
leya.sorokina@mail.ru
Abstract
This article presents current approaches to ovarian cancer immunotherapy. The main types of immunotherapy are discussed, including monoclonal antibodies, immune checkpoint blocking antibodies, and cellular immunotherapy. The review focuses on the mechanisms of antitumor action of immunotherapeutic agents. The results of selected preclinical in vitro and in vivo studies and clinical trials of various agents are highlighted. Further prospects for the use of these immunotherapy approaches in the treatment of ovarian cancer are discussed.
Keywords: ovarian cancer, immunotherapy, monoclonal antibodies, PD-1/PD-L1 inhibitors, cellular immunotherapy, TILs, CAR-T.
For citation: Batkaeva A.I., Burtsev N.S., Ivanova O.I., Sedykh A.D., Khalilova E.S., Sorokina L.E., Kokoeva D.N. Modern opportunities of ovarian cancer immunotherapy. Clinical review for general practice. 2026; 7 (5): 108–112 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2026.7.5.00850
Введение
Последние достижения в области молекулярной медицины значительно расширили представления о возможностях иммунотерапевтических методов для лечения онкологических больных, чем вызвали широкий интерес в научном мире [1].
Эпидемиологические данные в отношении злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы неутешительны. В частности, рак яичников (РЯ), занимающий 3,4% в структуре первичной заболеваемости женского населения, является основной причиной смерти от онкогинекологических заболеваний в мире [2].
Полученные данные в пользу того, что РЯ является потенциально иммуногенной опухолью, позволяют предположить, что индукция врожденного или адаптивного звена иммунной системы организма для реализации противоопухолевой активности является высокоэффективным методом борьбы с РЯ [3–6]. Учитывая возросший интерес к достижениям иммуноонкологии и многообещающие результаты клинических исследований иммунобиологических препаратов, целью данного обзора стало рассмотрение современных наиболее перспективных методов иммунной терапии РЯ.
Моноклональные антитела
Мультифункциональные механизмы реализации эффектов моноклональных антител (мАТ) позволили рассматривать их как весьма перспективную стратегию лечения различных типов злокачественных опухолей. Некоторые из этих биологических агентов напрямую нацелены на внутриклеточные сигнальные пути с целью снижения неконтролируемой пролиферации клеток; альтернативно, они могут связываться с поверхностными антигенами, чтобы повысить иммунное распознавание [7]. К настоящему моменту идентифицирован ряд антигенов, экспрессируемых опухолями яичников, которые могут служить потенциальными мишенями мАТ в рамках терапии РЯ [8]:
• Раковый антиген (CA125). CA125, также известный как муцин 16 (MUC16), представляет собой поверхностный гликопротеин и традиционно рассматривается как маркер эффективности лечения и возможности рецидива заболевания [9]. Высокая экспрессия CA125 в большинстве злокачественных эпителиальных опухолей яичников делает его привлекательной мишенью для терапии мАТ. Широко известный препарат ореговомаб – мышиное мАТ, нацеленное на CA125, – запускает активный иммунный ответ в организме хозяина благодаря индукции Т-клеточного звена [10, 11]. В настоящее время проходит рандомизированная плацебо-контролируемая III фаза исследований по оценке использования ореговомаба в качестве поддерживающей терапии после завершения 1-й линии химиотерапии (ХТ) РЯ. В то время как ореговомаб не показал клинических преимуществ в увеличении времени до рецидива заболевания, для пациенток с первой клинической ремиссией CA125 остается привлекательной мишенью [12]. Проводимые в настоящее время исследования стремятся повысить эффективность ореговомаба за счет комбинации с иммуномодуляторами, такими как Hiltonol® (поли-ICLC; NCT03162562) [13], или цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами у пациенток с РЯ III–IV стадий (NCT04620954) [14].
• Альфа-рецептор фолиевой кислоты (FRα). Известно, что сверхэкспрессия FRα наблюдается в 80–90% случаях эпителиального РЯ. Кроме того, высокие уровни FRα сохраняются в рецидивирующих опухолях и метастатических очагах, что свидетельствует о значимой роли молекулы в выживаемости опухолевых клеток, степени внутриопухолевого прогрессирования и резистентности к ХТ [15]. Показано, что повышение экспрессии FRα на поверхности опухолевых клеток приводит к повышенному внутриклеточному накоплению фолатов – процессу, который дополнительно поддерживает деление клеток и рост опухоли. Кроме того, накоплены данные, свидетельствующие о влиянии FRα на формирующуюся химиорезистентность за счет усиления антиапоптотической способности опухолевых клеток [16]. Исследования фазы I и фазы II фарлетузумаба – анти-FRα мАТ – продемонстрировали многообещающие результаты как в случае самостоятельного использования, так и в комбинации со стандартными протоколами ХТ [17–19]. В то же время недавнее исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность комбинации фарлетузумаба с препаратом платины и таксаном, было прекращено после того, как не продемонстрировало преимуществ в выживаемости пациенток с РЯ [20]. Попытки определения оптимального режима использования и дозировки у пациенток с платиночувствительным РЯ с низким уровнем CA125 проводятся в рамках исследования по оценке фарлетузумаба в сочетании с несколькими различными режимами ХТ (NCT02289950) [21].
Мирветуксимаб соравтанзин (IMGN853) представляет собой конъюгат анти-FRα-антитело-лекарственное средство, состоящее из FRα-связывающего антитела, присоединенного к мощному цитотоксическому агенту майтансиноиду, который, оказывая влияние на сборку микротрубочек, приводит к остановке клеточного цикла [20]. Предварительные данные фазы I исследования продемонстрировали, что лечение весьма эффективно для пациенток с FRα-положительным эпителиальным РЯ, ранее получавших лечение [22, 23]. После этих обнадеживающих результатов [24] рандомизированное исследование фазы III (FORWARD I, NCT02631876) было запущено для изучения когорты пациенток с платинорезистентным РЯ. В исследовании принимают участие 366 пациенток с установленным средним или высоким уровнем экспрессии FRα и наличием в анамнезе нескольких куров ХТ. Хотя исследование не достигло своей конечной цели – повышения выживаемости без прогрессирования (ВБП), – подтвержденная общая частота ответа для IMGN853 была выше, чем в случае ХТ с одним агентом (22% против 12%). Кроме того, для пациенток с высоким уровнем экспрессии FRα, получавших IMGN853, медиана ВБП была выше по сравнению с женщинами, прошедшими курс стандартной ХТ (4,8 мес против 3,3 мес, отношение рисков – ОР 0,693, значение p=0,049). Было показано, что IMGN853 безопасен и хорошо переносится и имеет небольшое количество побочных эффектов.
• Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Наиболее важным проангиогенным фактором, продуцируемым как опухолью, так и иммунокомпетентными клетками, является VEGF. Ключевая цель противораковой терапии VEGF играет важную роль не только в контроле неоангиогенеза, роста опухоли и метастазирования, но и в модулировании индуцированной опухолью иммуносупрессии [25].
Бевацизумаб – гуманизированный иммуноглоублин G к VEGF, одобренный для использования в комбинации с ХТ для лечения различных типов рака, включая РЯ.
В литературе имеются данные о проведении четырех рандомизированных исследований III фазы с добавлением бевацизумаба либо к ХТ 1-й линии (исследование GOG 218 [26] или ICON7 [27]), либо к ХТ при рецидивирующем эпителиальном РЯ с резистентностью к препаратам платины (исследование AURELIA [28]) или чувствительностью к препаратам платины (исследование OCEANS) [29]. Хотя все четыре исследования достигли своих первичных конечных точек – продление ВБП, только два указали на улучшение показателя общей выживаемости (ОВ) в подгруппах пациентов с высоким риском прогрессирования. В работе ICON7 среди пациентов с высоким риском прогрессирования преимущество добавления бевацизумаба было наибольшим. Расчетная медиана ВБП составила 10,5 мес при стандартной терапии по сравнению с 15,9 мес при применении бевацизумаба (ОР 0,68; 95% доверительный интервал – ДИ 0,55–0,85; р<0,001). Аналогичным образом, у женщин с заболеванием IV стадии по FIGO или заболеванием III стадии по FIGO и остаточным заболеванием >1,0 см после циторедуктивной операции медиана ОВ увеличилась с 28,8 мес в группе стандартной терапии до 36,6 мес в группе бевацизумаба (ОР 0,64; 95% ДИ 0,48–0,85; р=0,002). В исследовании GOG-218 медиана ОВ у пациенток с РЯ IV стадии по FIGO также увеличилась с 32,8 мес в группе 1 (группа, получавшая плацебо) до 40,6 мес в группе 3 с добавлением бевацизумаба к ХТ и поддерживающей терапии (ОР 0,72; 95% ДИ 0,53–0,97) [30]. Полученные результаты представленных клинических исследований дают основание полагать, что добавление бевацизумаба к ХТ является наиболее удачным вариантом выбора 1-й линии терапии у пациенток с РЯ.
Антитела, блокирующие иммунную контрольную точку
Молекулы иммунной контрольной точки включают группу ингибирующих рецепторов, экспрессируемых на иммунных клетках, играющих ключевую роль в реализации иммуносупрессивных сигнальных путей (особенно Т-клеточного звена иммунитета) [31]. Активация этих самоингибирующих сигнальных путей способствует истощению Т-клеток – процессу, характеризующемуся нарушением эффекторной функции Т-клеток (т.е. цитотоксичностью или продукцией цитокинов), уменьшенной пролиферацией, повышенной экспрессией коингибирующих рецепторов и апоптозом клеток [32].
Система негативной регуляции Т-клеточных ответов состоит из коингибирующих рецепторов – белка запрограммированной гибели клеток PD-1 (CD279) и двух его лигандов PD-L1 и PD-L2. Путь PD-1/PD-L1 предотвращает аутоиммунное повреждение эффекторными клетками, регулирует трансплантационный и противоопухолевый иммунитет [33].
Первое исследование, продемонстрировавшее преимущества блокады PD-1, – I фаза исследования антител к PD-L1 у пациенток с распространенными солидными опухолями, в которую вошли 17 женщин с эпителиальным РЯ. В результате исследования стабильный ответ и полный контроль над заболеванием был получен у 3 пациенток [34]. Эти данные послужили основанием для дальнейшего исследования ингибирования PD-1/PD-L1 с помощью других агентов, включая ниволумаб (анти-PD-1), пембролизумаб (анти-PD-1) и авелумаб (анти-PD-L1).
Предварительный анализ эффективности авелумаба (IB фаза исследования) включал 75 пациенток с рецидивом платинорезистентного РЯ. В результате исследования были продемонстрированы весьма прогрессивные результаты, а именно возможность контроля заболевания в 54,7% случаев [35].
В клиническое исследование II фазы по оценке эффективности анти-PD-1 – ниболумаба – были включены 20 женщин с платинорезистентным РЯ. Согласно дизайну исследования все пациентки были разделены на 2 группы (по 10 пациенток в каждой) в зависимости от принимаемой дозы ниболумаба (1 мг/кг и 3 мг/кг внутривенно). Частота объективного ответа составила 15%, при этом 2 пациентки в группе, получавшей высокие дозы препарата, достигли полного ответа [36]. Примечательно, что пациентки в этом исследовании не были отобраны на основе их статуса PD-1.
Впоследствии было проведено клиническое исследование Ib фазы (KEYNOTE-028, NCT02054806) по оценке эффективности ингибитора PD-1 пембролизумаба, куда были включены 26 пациенток с IV стадией РЯ и положительным PD-L1(+) статусом опухоли. Из всей выборки 1 пациентка продемонстрировала полный ответ, у 2 пациенток был зафиксирован частичный ответ, а у 6 – наблюдалось стабильное течение заболевания [37]. Несмотря на многообещающие результаты исследования, в этом исследовании отсутствовала контрольная группа.
Два года спустя было проведено более масштабное клиническое исследование II фазы KEYNOTE-100 (NCT02674061) [38]. Пациентки с распространенным PD-L1-положительным РЯ были стратифицированы, а основные параметры эффективности дополнительно оценивались с учетом экспрессии PD-L1 (комбинированный показатель позитивности). Результаты показали, что более высокий уровень экспрессии PD-L1 был связан с более выраженным общим ответом на терапию пембролизумабом у всех женщин с РЯ. Результаты исследования свидетельствуют, что у пациенток с комбинированным показателем позитивности 10 и более отмечалось повышение частоты объективного ответа до 17,1%, тогда как у пациенток с комбинированным показателем позитивности менее 1 частота объективного ответа составила всего 5,0%. Несмотря на то что пембролизумаб продемонстрировал некоторые клинические преимущества при РЯ, его общая терапевтическая эффективность остается ограниченной. Исследования показали, что клеточное микроокружение РЯ представляет собой сложную и динамичную среду. При этом в случае лечения РЯ антителами, блокирующими иммунную контрольную точку, иммуноциты, инфильтрирующие опухоль, демонстрируют функциональное подавление [39]. Это подавление снижает противоопухолевую активность Т-клеток, тем самым уменьшая эффективность иммунотерапии в случае РЯ по сравнению с другими злокачественными новообразованиями [40]. Во-вторых, эффективность ингибиторов PD-1/PDL1 в качестве монотерапии остается спорной. Некоторые исследования показывают, что один лишь PD-L1 не является полностью надежным биомаркером для прогнозирования ответа на иммунотерапию. Хотя пациенты с положительной экспрессией PD-L1, как правило, лучше реагируют на пембролизумаб, у значительной доли пациентов с положительным PD-L1 не наблюдается существенного клинического эффекта [41].
Клеточная иммунотерапия
Адаптивная иммунотерапия представляет собой персонализированный вид неспецифической клеточной иммунотерапии. Методологически данный вид терапии подразумевает перенос популяций иммунных клеток, модифицированных и экспансированных ex vivo. На сегодняшний день преимущественно разрабатываются технологии, основанные на адаптивном переносе Т-лимфоцитов, однако увеличивается количество сообщений относительно преимуществ использования других клеточных популяций, включая DCs, NK-клетки и др. Важным преимуществом адаптивного клеточного переноса является возможность экспансии лимфоцитов и оказания на них определенного влияния, исключая иммуносупрессивную функцию опухолевой среды.
Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs). TILs являются гетерогенной клеточной популяцией, которая находится в опухолевом очаге и преимущественно состоит из Т-лимфоцитов [42]. Фракция TILs, экспрессирующих Т-клеточный рецептор, направлена против уникальных или общих с другими клетками ассоциированных с опухолью антигенов и проявляет цитотоксический эффект против клеток с признаками злокачественности. Обнадеживающие клинические данные об использовании TIL-терапии при РЯ были опубликованы еще в 1990-х годах [43], однако в настоящее время, в эпоху новых и усовершенствованных протоколов адаптивной клеточной терапии, об эффективности TILs у пациентов с рецидивирующим РЯ, резистентным к платине, известно мало.
Пилотное исследование, проведенное около 5 лет назад, позволило оценить перспективу совместного использования TILs с ингибиторами иммунных контрольных точек для эпителиального РЯ. В исследовании пациенток с поздней стадией метастатического РЯ терапия TILs в сочетании с предшествующей терапией иммунотерапией, такой как интерлейкин (IL)-2 и анти-CTLA4 (ипилимумаб), имела более высокие и более устойчивые показатели ответа. Это предполагает синергетический эффект предшествующей иммунотерапии с терапией TILs [44]. Интерес представляют результаты недавнего исследования американских ученых, где авторами была проведена оценка эффективности и безопасности TIL-терапии у пациентов онкологического профиля с резистентностью к проводимой терапии. В исследование были включены 8 пациентов с верифицированной колоректальной карциномой, 5 – с раком поджелудочной железы и 3 – с РЯ. В работе была предложена методика совместного культивирования TIL с IL-2 в сочетании с агонистическими антителами к молекулам CD3 и 4-1BB (урелумаб). Спустя 12 нед от момента введения TIL ответа на терапию достигнуто не было. В ходе исследования 10 пациентов достигли уровня контроля заболевания 62,5% (95% ДИ 35,4–84,8%). Медианы ВБП и ОВ составили 2,53 мес (95% ДИ 1,54–4,11) и 18,86 мес (95% ДИ 4,86–нд) соответственно. Токсические эффекты терапии были зафиксированы у 14 (87,5%) пациентов (95% ДИ 61,7–98,4%) [45].
Таким образом, несмотря на то что TIL-терапия позволяет осуществить экспансию большого количества поликлональных противоопухолевых Т-клеток, у значительного числа пациентов лечение оказывается неэффективным из-за множества потенциальных основных механизмов резистентности опухоли: формирование иммунотолерантной микросреды, потеря или изменение специфических антигенов или антигенного механизма, наличие иммуносупрессивных клеток, анергия Т-клеток и нарушение их миграции в опухолевую ткань [46]. Последующие разработки, направленные на оптимизацию TIL-терапии, должны быть направлены на преодоление механизмов иммуносупрессии, снижение вероятности развития дисфункционального состояния TIL, проникновение генномодифицированных противоопухолевых Т-клеток вглубь плотной опухолевой массы и снижение выраженности побочных эффектов.
T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Использование усовершенствованных или измененных вариантов Т-клеточного рецептора, несомненно, привлекает больший интерес исследователей ввиду существенного расширения возможностей потенциальной терапии на основе Т-клеток, прошедших генную модификацию. CAR-T-клетки очень универсальны в том смысле, что распознавание поверхностных антигенов модифицированными таким образом Т-клетками не ограничено комплексом гистосовместимости и не зависит от процессинга и презентации антигена. Сконструированный CAR-T-рецептор представлял собой активирующий клетку домен рецептора (ζ) и антитела (scFv) на поверхности клетки для связывания с целевым белком. Механизм действия рецептора заключается в следующем: при связывании антитела с антигеном происходит активация внутриклеточных сигнальных путей, которые инициируют пролиферацию CAR-T-клеток и запуск механизма перфорин-гранзимной цитотоксичности [47].
РЯ, характеризующийся разнообразием гистологических подтипов и высокой степенью молекулярной гетерогенности, представляет собой сложный ландшафт потенциальных целевых антигенов для CAR-T-клеточной терапии. В контексте РЯ было изучено несколько перспективных опухолеассоциированных антигенов, включая раково-эмбриональный антиген (CEA), FRα, мезотелин (MSLN), α-цепь рецептора IL-13 (IL-13Rα), рецептор эпидермального фактора роста (HER2), белок активации фибробластов (FAP) и др. [48].
Большинство опубликованных к настоящему моменту клинических исследований с использованием CAR-T-клеток у пациенток с РЯ относятся к I фазе исследований и не позволяют проводить оценку эффективности. Во многих из этих исследований перед началом терапии проводится лимфодеплеция с использованием химиотерапевтических препаратов для модификации микроокружения опухоли и увеличения экспансии и выживаемости CAR-T-клеток [49]. Наиболее распространенные схемы лечения включают монотерапию циклофосфамидом или циклофосфамидом в сочетании с флударабином.
В 2006 г. были опубликованы результаты первого исследования CAR-T-терапии при РЯ. Данная работа продемонстрировала безопасность CAR-T-терапии I поколения, нацеленной на FRα. Из 14 пациенток, принимавших участие в исследовании, 8 (когорта 1) получили CAR T-клетки, индуцибельно синтезирующе IL-2, а остальные 6 (когорта 2) – биспецифичные CAR-T-клетки, реактивные как к опухолевому, так и к аллогенному антигену. Количество CAR-T-клеток в периферической крови достигло пика в первые несколько дней после введения, а затем быстро снизилось. В когорте 1 у 5 пациенток были отмечены токсические эффекты на фоне проводимой терапии. В ходе исследования полного клинического ответа не терапию получено не было, у всех пациенток, включенных в исследования, отмечались признаки опухолевой прогрессии [50].
В исследовании I фазы исследовалось применение анти-MSLN CAR-T-клеток у 15 пациентов с солидными опухолями, рефрактерными к ХТ: 5 пациентов с мезотелиомой плевры, 5 – с карциномой яичников и 5 – с протоковой карциномой поджелудочной железы. Пациентам была проведена однократная инъекция анти-MSLN CAR-T-клеток с предварительной лимфодеплецией циклофосфамидом или без нее. Наилучшим результатом была стабилизация заболевания: у 11 из 15 пациентов через 28 дней и у 3 из 8 пациентов через 2–3 мес. У всех пациентов введенные CAR-T-клетки экспансивно росли и достигали пиковых уровней в периферической крови к 6–14-му дням. Однако персистенция была временной, и у 9 из 15 пациентов уровень препарата не определялся ко второму месяцу. Лимфодеплеция циклофосфамидом привела к более активному размножению CAR-T-клеток, но не увеличила выживаемость клеток [51].
В Пенсильванском университете в настоящее время проводится клиническое исследование I фазы, в котором оценивается возможность использования полностью человеческих анти-MSLN M5 CAR-T-клеток. Представленная конструкция состоит из одноцепочечного вариабельного фрагмента M5 (scFV), соединенного с костимулирующим доменом CD137 (4-1BB) и Т-клеточным рецептором. В рамках исследования введение CAR-T-клеток осуществлено 14 пациенткам с опухолями, экспрессирующими мезотелин, включая РЯ, с использованием или без лимфодеплеции циклофосфамидом. Окончательные данные еще не опубликованы, однако несколько пациентов сообщили о развитии острых респираторных инфекций на фоне терапии, у одной пациентки развился синдром высвобождения. Зафиксирован один летальный случай у пациентки с мезотелиомой плевры. При аутопсии у этой пациентки наблюдались обширная инфильтрация Т-клетками легочной ткани и острое повреждение легких [52]. Стабилизация онкопроцесса наблюдалась у 8 из 14 пациенток через 28–35 дней после лечения. Полного клинического ответа не наблюдалось ни у одной из пациенток [53].
Очевидно, что адаптивная клеточная терапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами как клиническая технология находится в фазе экспоненциального роста. Между тем существует ряд нерешенных проблем, связанных с эффективностью технологии при лечении солидных опухолей. Ряд авторов сходятся во мнении, что недостаточная экспансия или персистенция CAR-T-клеток является ключевой проблемой в повышении эффективности терапии солидных опухолей, в том числе при РЯ. В настоящее время изучается ряд стратегий повышения терапевтической эффективности при минимизации побочных эффектов, включая локальную доставку CAR-T-клеток, технологию KIR-CAR-терапии и комбинированные протоколы лечения с онковирусами или таргетными препаратами, способными модифицировать микроокружение опухоли [48].
Заключение
Лечение РЯ претерпевает смену парадигмы, переходя от традиционных терапевтических подходов к прецизионной таргетной терапии. Достижения в области клеточных технологий наряду с разработкой иммуномодулирующих антител позволяют открывать новые горизонты в терапии РЯ. Несмотря на значительный прогресс в таргетной терапии РЯ, необходима дальнейшая оптимизация методов иммунотерапии для усиления противоопухолевого эффекта и снижения связанной с ним токсичности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/
Информация об авторах
Information about the authors
Батькаева Амина Ильдаровна – студентка ФГАОУ ВО СПбГПМУ.
Е-mail: batkaevaamina@gmail.com
Amina I. Batkaeva – student, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University.
Е-mail: batkaevaamina@gmail.com
Бурцев Никита Сергеевич – студент Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: Braveguards.mossad@yandex.ru
Nikita S. Burtsev – student, Vernadsky Crimean Federal University.
Е-mail: Braveguards.mossad@yandex.ru
Иванова Ольга Ильинична – студентка Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: olya-medical@yandex.ru
Olga I. Ivanova – student, Vernadsky Crimean Federal University. Е-mail: olya-medical@yandex.ru
Седых Алиса Дмитриевна – студентка Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: alisa.sedykh27@mail.ru
Alisa D. Sedykh – student, Vernadsky Crimean Federal University. Е-mail: alisa.sedykh27@mail.ru
Халилова Эльмаз Суреновнa – студентка Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: xalilova.elmaz@mail.ru
Elmaz S. Khalilova – student, Vernadsky Crimean Federal University.
Е-mail: xalilova.elmaz@mail.ru
Сорокина Лея Евгеньевна – мл. науч. сотр. центральной научно-исследовательской лаб. Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», мл. науч. сотр. лаб. цитологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Е-mail: leya.sorokina@mail.ru
Leya E. Sorokina – Research Assistant, Vernadsky Crimean Federal University, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. Е-mail: leya.sorokina@mail.ru
Кокоева Диана Николаевна – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. цитологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Е-mail: Dikokoeva@mail.ru
Diana N. Kokoeva – Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher Officer, Kulakov National Medical
Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. Е-mail: Dikokoeva@mail.ru
Поступила в редакцию: 30.10.2025
Поступила после рецензирования: 06.11.2025
Принята к публикации: 20.11.2025
Received: 30.10.2025
Revised: 06.11.2025
Accepted: 20.11.2025
Клинический разбор в общей медицине №05 2026
Современные возможности иммунотерапии рака яичников
Номера страниц в выпуске:108-112
Аннотация
В статье представлены современные подходы к иммунотерапии рака яичников. Рассмотрены основные виды иммунотерапии, включая моноклональные антитела, антитела, блокирующие иммунную контрольную точку, и клеточную иммунотерапию. Особое внимание в обзоре уделяется механизмам противоопухолевого действия иммунотерапевтических агентов. Освещены результаты некоторых предклинических исследований in vitro и in vivo и клинических исследований различных препаратов. Показаны дальнейшие перспективы применения указанных иммунотерапевтических подходов при лечении рака яичников.
Ключевые слова: рак яичников, иммунотерапия, моноклональные антитела, ингибиторы PD-1/PD-L1, клеточная иммунотерапия, TILs, CAR-T.
Для цитирования: Батькаева А.И., Бурцев Н.С., Иванова О.И., Седых А.Д., Халилова Э.С., Сорокина Л.Е., Кокоева Д.Н. Современные возможности иммунотерапии рака яичников. Клинический разбор в общей медицине. 2026; 7 (5): 108–112. DOI: 10.47407/kr2026.7.5.00850
В статье представлены современные подходы к иммунотерапии рака яичников. Рассмотрены основные виды иммунотерапии, включая моноклональные антитела, антитела, блокирующие иммунную контрольную точку, и клеточную иммунотерапию. Особое внимание в обзоре уделяется механизмам противоопухолевого действия иммунотерапевтических агентов. Освещены результаты некоторых предклинических исследований in vitro и in vivo и клинических исследований различных препаратов. Показаны дальнейшие перспективы применения указанных иммунотерапевтических подходов при лечении рака яичников.
Ключевые слова: рак яичников, иммунотерапия, моноклональные антитела, ингибиторы PD-1/PD-L1, клеточная иммунотерапия, TILs, CAR-T.
Для цитирования: Батькаева А.И., Бурцев Н.С., Иванова О.И., Седых А.Д., Халилова Э.С., Сорокина Л.Е., Кокоева Д.Н. Современные возможности иммунотерапии рака яичников. Клинический разбор в общей медицине. 2026; 7 (5): 108–112. DOI: 10.47407/kr2026.7.5.00850
Modern opportunities of ovarian cancer immunotherapy
Amina I. Batkaeva1, Nikita S. Burtsev2, Olga I. Ivanova2, Alisa D. Sedykh2, Elmaz S. Khalilova2, Leya E. Sorokina2,3, Diana N. Kokoeva31 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, Russia;
2 Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia;
3 Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia
leya.sorokina@mail.ru
Abstract
This article presents current approaches to ovarian cancer immunotherapy. The main types of immunotherapy are discussed, including monoclonal antibodies, immune checkpoint blocking antibodies, and cellular immunotherapy. The review focuses on the mechanisms of antitumor action of immunotherapeutic agents. The results of selected preclinical in vitro and in vivo studies and clinical trials of various agents are highlighted. Further prospects for the use of these immunotherapy approaches in the treatment of ovarian cancer are discussed.
Keywords: ovarian cancer, immunotherapy, monoclonal antibodies, PD-1/PD-L1 inhibitors, cellular immunotherapy, TILs, CAR-T.
For citation: Batkaeva A.I., Burtsev N.S., Ivanova O.I., Sedykh A.D., Khalilova E.S., Sorokina L.E., Kokoeva D.N. Modern opportunities of ovarian cancer immunotherapy. Clinical review for general practice. 2026; 7 (5): 108–112 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2026.7.5.00850
Введение
Последние достижения в области молекулярной медицины значительно расширили представления о возможностях иммунотерапевтических методов для лечения онкологических больных, чем вызвали широкий интерес в научном мире [1].
Эпидемиологические данные в отношении злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы неутешительны. В частности, рак яичников (РЯ), занимающий 3,4% в структуре первичной заболеваемости женского населения, является основной причиной смерти от онкогинекологических заболеваний в мире [2].
Полученные данные в пользу того, что РЯ является потенциально иммуногенной опухолью, позволяют предположить, что индукция врожденного или адаптивного звена иммунной системы организма для реализации противоопухолевой активности является высокоэффективным методом борьбы с РЯ [3–6]. Учитывая возросший интерес к достижениям иммуноонкологии и многообещающие результаты клинических исследований иммунобиологических препаратов, целью данного обзора стало рассмотрение современных наиболее перспективных методов иммунной терапии РЯ.
Моноклональные антитела
Мультифункциональные механизмы реализации эффектов моноклональных антител (мАТ) позволили рассматривать их как весьма перспективную стратегию лечения различных типов злокачественных опухолей. Некоторые из этих биологических агентов напрямую нацелены на внутриклеточные сигнальные пути с целью снижения неконтролируемой пролиферации клеток; альтернативно, они могут связываться с поверхностными антигенами, чтобы повысить иммунное распознавание [7]. К настоящему моменту идентифицирован ряд антигенов, экспрессируемых опухолями яичников, которые могут служить потенциальными мишенями мАТ в рамках терапии РЯ [8]:
• Раковый антиген (CA125). CA125, также известный как муцин 16 (MUC16), представляет собой поверхностный гликопротеин и традиционно рассматривается как маркер эффективности лечения и возможности рецидива заболевания [9]. Высокая экспрессия CA125 в большинстве злокачественных эпителиальных опухолей яичников делает его привлекательной мишенью для терапии мАТ. Широко известный препарат ореговомаб – мышиное мАТ, нацеленное на CA125, – запускает активный иммунный ответ в организме хозяина благодаря индукции Т-клеточного звена [10, 11]. В настоящее время проходит рандомизированная плацебо-контролируемая III фаза исследований по оценке использования ореговомаба в качестве поддерживающей терапии после завершения 1-й линии химиотерапии (ХТ) РЯ. В то время как ореговомаб не показал клинических преимуществ в увеличении времени до рецидива заболевания, для пациенток с первой клинической ремиссией CA125 остается привлекательной мишенью [12]. Проводимые в настоящее время исследования стремятся повысить эффективность ореговомаба за счет комбинации с иммуномодуляторами, такими как Hiltonol® (поли-ICLC; NCT03162562) [13], или цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами у пациенток с РЯ III–IV стадий (NCT04620954) [14].
• Альфа-рецептор фолиевой кислоты (FRα). Известно, что сверхэкспрессия FRα наблюдается в 80–90% случаях эпителиального РЯ. Кроме того, высокие уровни FRα сохраняются в рецидивирующих опухолях и метастатических очагах, что свидетельствует о значимой роли молекулы в выживаемости опухолевых клеток, степени внутриопухолевого прогрессирования и резистентности к ХТ [15]. Показано, что повышение экспрессии FRα на поверхности опухолевых клеток приводит к повышенному внутриклеточному накоплению фолатов – процессу, который дополнительно поддерживает деление клеток и рост опухоли. Кроме того, накоплены данные, свидетельствующие о влиянии FRα на формирующуюся химиорезистентность за счет усиления антиапоптотической способности опухолевых клеток [16]. Исследования фазы I и фазы II фарлетузумаба – анти-FRα мАТ – продемонстрировали многообещающие результаты как в случае самостоятельного использования, так и в комбинации со стандартными протоколами ХТ [17–19]. В то же время недавнее исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность комбинации фарлетузумаба с препаратом платины и таксаном, было прекращено после того, как не продемонстрировало преимуществ в выживаемости пациенток с РЯ [20]. Попытки определения оптимального режима использования и дозировки у пациенток с платиночувствительным РЯ с низким уровнем CA125 проводятся в рамках исследования по оценке фарлетузумаба в сочетании с несколькими различными режимами ХТ (NCT02289950) [21].
Мирветуксимаб соравтанзин (IMGN853) представляет собой конъюгат анти-FRα-антитело-лекарственное средство, состоящее из FRα-связывающего антитела, присоединенного к мощному цитотоксическому агенту майтансиноиду, который, оказывая влияние на сборку микротрубочек, приводит к остановке клеточного цикла [20]. Предварительные данные фазы I исследования продемонстрировали, что лечение весьма эффективно для пациенток с FRα-положительным эпителиальным РЯ, ранее получавших лечение [22, 23]. После этих обнадеживающих результатов [24] рандомизированное исследование фазы III (FORWARD I, NCT02631876) было запущено для изучения когорты пациенток с платинорезистентным РЯ. В исследовании принимают участие 366 пациенток с установленным средним или высоким уровнем экспрессии FRα и наличием в анамнезе нескольких куров ХТ. Хотя исследование не достигло своей конечной цели – повышения выживаемости без прогрессирования (ВБП), – подтвержденная общая частота ответа для IMGN853 была выше, чем в случае ХТ с одним агентом (22% против 12%). Кроме того, для пациенток с высоким уровнем экспрессии FRα, получавших IMGN853, медиана ВБП была выше по сравнению с женщинами, прошедшими курс стандартной ХТ (4,8 мес против 3,3 мес, отношение рисков – ОР 0,693, значение p=0,049). Было показано, что IMGN853 безопасен и хорошо переносится и имеет небольшое количество побочных эффектов.
• Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Наиболее важным проангиогенным фактором, продуцируемым как опухолью, так и иммунокомпетентными клетками, является VEGF. Ключевая цель противораковой терапии VEGF играет важную роль не только в контроле неоангиогенеза, роста опухоли и метастазирования, но и в модулировании индуцированной опухолью иммуносупрессии [25].
Бевацизумаб – гуманизированный иммуноглоублин G к VEGF, одобренный для использования в комбинации с ХТ для лечения различных типов рака, включая РЯ.
В литературе имеются данные о проведении четырех рандомизированных исследований III фазы с добавлением бевацизумаба либо к ХТ 1-й линии (исследование GOG 218 [26] или ICON7 [27]), либо к ХТ при рецидивирующем эпителиальном РЯ с резистентностью к препаратам платины (исследование AURELIA [28]) или чувствительностью к препаратам платины (исследование OCEANS) [29]. Хотя все четыре исследования достигли своих первичных конечных точек – продление ВБП, только два указали на улучшение показателя общей выживаемости (ОВ) в подгруппах пациентов с высоким риском прогрессирования. В работе ICON7 среди пациентов с высоким риском прогрессирования преимущество добавления бевацизумаба было наибольшим. Расчетная медиана ВБП составила 10,5 мес при стандартной терапии по сравнению с 15,9 мес при применении бевацизумаба (ОР 0,68; 95% доверительный интервал – ДИ 0,55–0,85; р<0,001). Аналогичным образом, у женщин с заболеванием IV стадии по FIGO или заболеванием III стадии по FIGO и остаточным заболеванием >1,0 см после циторедуктивной операции медиана ОВ увеличилась с 28,8 мес в группе стандартной терапии до 36,6 мес в группе бевацизумаба (ОР 0,64; 95% ДИ 0,48–0,85; р=0,002). В исследовании GOG-218 медиана ОВ у пациенток с РЯ IV стадии по FIGO также увеличилась с 32,8 мес в группе 1 (группа, получавшая плацебо) до 40,6 мес в группе 3 с добавлением бевацизумаба к ХТ и поддерживающей терапии (ОР 0,72; 95% ДИ 0,53–0,97) [30]. Полученные результаты представленных клинических исследований дают основание полагать, что добавление бевацизумаба к ХТ является наиболее удачным вариантом выбора 1-й линии терапии у пациенток с РЯ.
Антитела, блокирующие иммунную контрольную точку
Молекулы иммунной контрольной точки включают группу ингибирующих рецепторов, экспрессируемых на иммунных клетках, играющих ключевую роль в реализации иммуносупрессивных сигнальных путей (особенно Т-клеточного звена иммунитета) [31]. Активация этих самоингибирующих сигнальных путей способствует истощению Т-клеток – процессу, характеризующемуся нарушением эффекторной функции Т-клеток (т.е. цитотоксичностью или продукцией цитокинов), уменьшенной пролиферацией, повышенной экспрессией коингибирующих рецепторов и апоптозом клеток [32].
Система негативной регуляции Т-клеточных ответов состоит из коингибирующих рецепторов – белка запрограммированной гибели клеток PD-1 (CD279) и двух его лигандов PD-L1 и PD-L2. Путь PD-1/PD-L1 предотвращает аутоиммунное повреждение эффекторными клетками, регулирует трансплантационный и противоопухолевый иммунитет [33].
Первое исследование, продемонстрировавшее преимущества блокады PD-1, – I фаза исследования антител к PD-L1 у пациенток с распространенными солидными опухолями, в которую вошли 17 женщин с эпителиальным РЯ. В результате исследования стабильный ответ и полный контроль над заболеванием был получен у 3 пациенток [34]. Эти данные послужили основанием для дальнейшего исследования ингибирования PD-1/PD-L1 с помощью других агентов, включая ниволумаб (анти-PD-1), пембролизумаб (анти-PD-1) и авелумаб (анти-PD-L1).
Предварительный анализ эффективности авелумаба (IB фаза исследования) включал 75 пациенток с рецидивом платинорезистентного РЯ. В результате исследования были продемонстрированы весьма прогрессивные результаты, а именно возможность контроля заболевания в 54,7% случаев [35].
В клиническое исследование II фазы по оценке эффективности анти-PD-1 – ниболумаба – были включены 20 женщин с платинорезистентным РЯ. Согласно дизайну исследования все пациентки были разделены на 2 группы (по 10 пациенток в каждой) в зависимости от принимаемой дозы ниболумаба (1 мг/кг и 3 мг/кг внутривенно). Частота объективного ответа составила 15%, при этом 2 пациентки в группе, получавшей высокие дозы препарата, достигли полного ответа [36]. Примечательно, что пациентки в этом исследовании не были отобраны на основе их статуса PD-1.
Впоследствии было проведено клиническое исследование Ib фазы (KEYNOTE-028, NCT02054806) по оценке эффективности ингибитора PD-1 пембролизумаба, куда были включены 26 пациенток с IV стадией РЯ и положительным PD-L1(+) статусом опухоли. Из всей выборки 1 пациентка продемонстрировала полный ответ, у 2 пациенток был зафиксирован частичный ответ, а у 6 – наблюдалось стабильное течение заболевания [37]. Несмотря на многообещающие результаты исследования, в этом исследовании отсутствовала контрольная группа.
Два года спустя было проведено более масштабное клиническое исследование II фазы KEYNOTE-100 (NCT02674061) [38]. Пациентки с распространенным PD-L1-положительным РЯ были стратифицированы, а основные параметры эффективности дополнительно оценивались с учетом экспрессии PD-L1 (комбинированный показатель позитивности). Результаты показали, что более высокий уровень экспрессии PD-L1 был связан с более выраженным общим ответом на терапию пембролизумабом у всех женщин с РЯ. Результаты исследования свидетельствуют, что у пациенток с комбинированным показателем позитивности 10 и более отмечалось повышение частоты объективного ответа до 17,1%, тогда как у пациенток с комбинированным показателем позитивности менее 1 частота объективного ответа составила всего 5,0%. Несмотря на то что пембролизумаб продемонстрировал некоторые клинические преимущества при РЯ, его общая терапевтическая эффективность остается ограниченной. Исследования показали, что клеточное микроокружение РЯ представляет собой сложную и динамичную среду. При этом в случае лечения РЯ антителами, блокирующими иммунную контрольную точку, иммуноциты, инфильтрирующие опухоль, демонстрируют функциональное подавление [39]. Это подавление снижает противоопухолевую активность Т-клеток, тем самым уменьшая эффективность иммунотерапии в случае РЯ по сравнению с другими злокачественными новообразованиями [40]. Во-вторых, эффективность ингибиторов PD-1/PDL1 в качестве монотерапии остается спорной. Некоторые исследования показывают, что один лишь PD-L1 не является полностью надежным биомаркером для прогнозирования ответа на иммунотерапию. Хотя пациенты с положительной экспрессией PD-L1, как правило, лучше реагируют на пембролизумаб, у значительной доли пациентов с положительным PD-L1 не наблюдается существенного клинического эффекта [41].
Клеточная иммунотерапия
Адаптивная иммунотерапия представляет собой персонализированный вид неспецифической клеточной иммунотерапии. Методологически данный вид терапии подразумевает перенос популяций иммунных клеток, модифицированных и экспансированных ex vivo. На сегодняшний день преимущественно разрабатываются технологии, основанные на адаптивном переносе Т-лимфоцитов, однако увеличивается количество сообщений относительно преимуществ использования других клеточных популяций, включая DCs, NK-клетки и др. Важным преимуществом адаптивного клеточного переноса является возможность экспансии лимфоцитов и оказания на них определенного влияния, исключая иммуносупрессивную функцию опухолевой среды.
Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs). TILs являются гетерогенной клеточной популяцией, которая находится в опухолевом очаге и преимущественно состоит из Т-лимфоцитов [42]. Фракция TILs, экспрессирующих Т-клеточный рецептор, направлена против уникальных или общих с другими клетками ассоциированных с опухолью антигенов и проявляет цитотоксический эффект против клеток с признаками злокачественности. Обнадеживающие клинические данные об использовании TIL-терапии при РЯ были опубликованы еще в 1990-х годах [43], однако в настоящее время, в эпоху новых и усовершенствованных протоколов адаптивной клеточной терапии, об эффективности TILs у пациентов с рецидивирующим РЯ, резистентным к платине, известно мало.
Пилотное исследование, проведенное около 5 лет назад, позволило оценить перспективу совместного использования TILs с ингибиторами иммунных контрольных точек для эпителиального РЯ. В исследовании пациенток с поздней стадией метастатического РЯ терапия TILs в сочетании с предшествующей терапией иммунотерапией, такой как интерлейкин (IL)-2 и анти-CTLA4 (ипилимумаб), имела более высокие и более устойчивые показатели ответа. Это предполагает синергетический эффект предшествующей иммунотерапии с терапией TILs [44]. Интерес представляют результаты недавнего исследования американских ученых, где авторами была проведена оценка эффективности и безопасности TIL-терапии у пациентов онкологического профиля с резистентностью к проводимой терапии. В исследование были включены 8 пациентов с верифицированной колоректальной карциномой, 5 – с раком поджелудочной железы и 3 – с РЯ. В работе была предложена методика совместного культивирования TIL с IL-2 в сочетании с агонистическими антителами к молекулам CD3 и 4-1BB (урелумаб). Спустя 12 нед от момента введения TIL ответа на терапию достигнуто не было. В ходе исследования 10 пациентов достигли уровня контроля заболевания 62,5% (95% ДИ 35,4–84,8%). Медианы ВБП и ОВ составили 2,53 мес (95% ДИ 1,54–4,11) и 18,86 мес (95% ДИ 4,86–нд) соответственно. Токсические эффекты терапии были зафиксированы у 14 (87,5%) пациентов (95% ДИ 61,7–98,4%) [45].
Таким образом, несмотря на то что TIL-терапия позволяет осуществить экспансию большого количества поликлональных противоопухолевых Т-клеток, у значительного числа пациентов лечение оказывается неэффективным из-за множества потенциальных основных механизмов резистентности опухоли: формирование иммунотолерантной микросреды, потеря или изменение специфических антигенов или антигенного механизма, наличие иммуносупрессивных клеток, анергия Т-клеток и нарушение их миграции в опухолевую ткань [46]. Последующие разработки, направленные на оптимизацию TIL-терапии, должны быть направлены на преодоление механизмов иммуносупрессии, снижение вероятности развития дисфункционального состояния TIL, проникновение генномодифицированных противоопухолевых Т-клеток вглубь плотной опухолевой массы и снижение выраженности побочных эффектов.
T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Использование усовершенствованных или измененных вариантов Т-клеточного рецептора, несомненно, привлекает больший интерес исследователей ввиду существенного расширения возможностей потенциальной терапии на основе Т-клеток, прошедших генную модификацию. CAR-T-клетки очень универсальны в том смысле, что распознавание поверхностных антигенов модифицированными таким образом Т-клетками не ограничено комплексом гистосовместимости и не зависит от процессинга и презентации антигена. Сконструированный CAR-T-рецептор представлял собой активирующий клетку домен рецептора (ζ) и антитела (scFv) на поверхности клетки для связывания с целевым белком. Механизм действия рецептора заключается в следующем: при связывании антитела с антигеном происходит активация внутриклеточных сигнальных путей, которые инициируют пролиферацию CAR-T-клеток и запуск механизма перфорин-гранзимной цитотоксичности [47].
РЯ, характеризующийся разнообразием гистологических подтипов и высокой степенью молекулярной гетерогенности, представляет собой сложный ландшафт потенциальных целевых антигенов для CAR-T-клеточной терапии. В контексте РЯ было изучено несколько перспективных опухолеассоциированных антигенов, включая раково-эмбриональный антиген (CEA), FRα, мезотелин (MSLN), α-цепь рецептора IL-13 (IL-13Rα), рецептор эпидермального фактора роста (HER2), белок активации фибробластов (FAP) и др. [48].
Большинство опубликованных к настоящему моменту клинических исследований с использованием CAR-T-клеток у пациенток с РЯ относятся к I фазе исследований и не позволяют проводить оценку эффективности. Во многих из этих исследований перед началом терапии проводится лимфодеплеция с использованием химиотерапевтических препаратов для модификации микроокружения опухоли и увеличения экспансии и выживаемости CAR-T-клеток [49]. Наиболее распространенные схемы лечения включают монотерапию циклофосфамидом или циклофосфамидом в сочетании с флударабином.
В 2006 г. были опубликованы результаты первого исследования CAR-T-терапии при РЯ. Данная работа продемонстрировала безопасность CAR-T-терапии I поколения, нацеленной на FRα. Из 14 пациенток, принимавших участие в исследовании, 8 (когорта 1) получили CAR T-клетки, индуцибельно синтезирующе IL-2, а остальные 6 (когорта 2) – биспецифичные CAR-T-клетки, реактивные как к опухолевому, так и к аллогенному антигену. Количество CAR-T-клеток в периферической крови достигло пика в первые несколько дней после введения, а затем быстро снизилось. В когорте 1 у 5 пациенток были отмечены токсические эффекты на фоне проводимой терапии. В ходе исследования полного клинического ответа не терапию получено не было, у всех пациенток, включенных в исследования, отмечались признаки опухолевой прогрессии [50].
В исследовании I фазы исследовалось применение анти-MSLN CAR-T-клеток у 15 пациентов с солидными опухолями, рефрактерными к ХТ: 5 пациентов с мезотелиомой плевры, 5 – с карциномой яичников и 5 – с протоковой карциномой поджелудочной железы. Пациентам была проведена однократная инъекция анти-MSLN CAR-T-клеток с предварительной лимфодеплецией циклофосфамидом или без нее. Наилучшим результатом была стабилизация заболевания: у 11 из 15 пациентов через 28 дней и у 3 из 8 пациентов через 2–3 мес. У всех пациентов введенные CAR-T-клетки экспансивно росли и достигали пиковых уровней в периферической крови к 6–14-му дням. Однако персистенция была временной, и у 9 из 15 пациентов уровень препарата не определялся ко второму месяцу. Лимфодеплеция циклофосфамидом привела к более активному размножению CAR-T-клеток, но не увеличила выживаемость клеток [51].
В Пенсильванском университете в настоящее время проводится клиническое исследование I фазы, в котором оценивается возможность использования полностью человеческих анти-MSLN M5 CAR-T-клеток. Представленная конструкция состоит из одноцепочечного вариабельного фрагмента M5 (scFV), соединенного с костимулирующим доменом CD137 (4-1BB) и Т-клеточным рецептором. В рамках исследования введение CAR-T-клеток осуществлено 14 пациенткам с опухолями, экспрессирующими мезотелин, включая РЯ, с использованием или без лимфодеплеции циклофосфамидом. Окончательные данные еще не опубликованы, однако несколько пациентов сообщили о развитии острых респираторных инфекций на фоне терапии, у одной пациентки развился синдром высвобождения. Зафиксирован один летальный случай у пациентки с мезотелиомой плевры. При аутопсии у этой пациентки наблюдались обширная инфильтрация Т-клетками легочной ткани и острое повреждение легких [52]. Стабилизация онкопроцесса наблюдалась у 8 из 14 пациенток через 28–35 дней после лечения. Полного клинического ответа не наблюдалось ни у одной из пациенток [53].
Очевидно, что адаптивная клеточная терапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами как клиническая технология находится в фазе экспоненциального роста. Между тем существует ряд нерешенных проблем, связанных с эффективностью технологии при лечении солидных опухолей. Ряд авторов сходятся во мнении, что недостаточная экспансия или персистенция CAR-T-клеток является ключевой проблемой в повышении эффективности терапии солидных опухолей, в том числе при РЯ. В настоящее время изучается ряд стратегий повышения терапевтической эффективности при минимизации побочных эффектов, включая локальную доставку CAR-T-клеток, технологию KIR-CAR-терапии и комбинированные протоколы лечения с онковирусами или таргетными препаратами, способными модифицировать микроокружение опухоли [48].
Заключение
Лечение РЯ претерпевает смену парадигмы, переходя от традиционных терапевтических подходов к прецизионной таргетной терапии. Достижения в области клеточных технологий наряду с разработкой иммуномодулирующих антител позволяют открывать новые горизонты в терапии РЯ. Несмотря на значительный прогресс в таргетной терапии РЯ, необходима дальнейшая оптимизация методов иммунотерапии для усиления противоопухолевого эффекта и снижения связанной с ним токсичности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/
Информация об авторах
Information about the authors
Батькаева Амина Ильдаровна – студентка ФГАОУ ВО СПбГПМУ.
Е-mail: batkaevaamina@gmail.com
Amina I. Batkaeva – student, Saint-Petersburg State Pediatric Medical University.
Е-mail: batkaevaamina@gmail.com
Бурцев Никита Сергеевич – студент Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: Braveguards.mossad@yandex.ru
Nikita S. Burtsev – student, Vernadsky Crimean Federal University.
Е-mail: Braveguards.mossad@yandex.ru
Иванова Ольга Ильинична – студентка Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: olya-medical@yandex.ru
Olga I. Ivanova – student, Vernadsky Crimean Federal University. Е-mail: olya-medical@yandex.ru
Седых Алиса Дмитриевна – студентка Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: alisa.sedykh27@mail.ru
Alisa D. Sedykh – student, Vernadsky Crimean Federal University. Е-mail: alisa.sedykh27@mail.ru
Халилова Эльмаз Суреновнa – студентка Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского».
Е-mail: xalilova.elmaz@mail.ru
Elmaz S. Khalilova – student, Vernadsky Crimean Federal University.
Е-mail: xalilova.elmaz@mail.ru
Сорокина Лея Евгеньевна – мл. науч. сотр. центральной научно-исследовательской лаб. Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», мл. науч. сотр. лаб. цитологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Е-mail: leya.sorokina@mail.ru
Leya E. Sorokina – Research Assistant, Vernadsky Crimean Federal University, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. Е-mail: leya.sorokina@mail.ru
Кокоева Диана Николаевна – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. цитологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова». Е-mail: Dikokoeva@mail.ru
Diana N. Kokoeva – Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher Officer, Kulakov National Medical
Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. Е-mail: Dikokoeva@mail.ru
Поступила в редакцию: 30.10.2025
Поступила после рецензирования: 06.11.2025
Принята к публикации: 20.11.2025
Received: 30.10.2025
Revised: 06.11.2025
Accepted: 20.11.2025
Список исп. литературыСкрыть список1. Guha P, Heatherton KR, O'Connell KP et al. Assessing the Future of Solid Tumor Immunotherapy. Biomedicines 2022;10(3):655. DOI: 10.3390/biomedicines10030655
2. Cancer Statistics Center. American Cancer Society Web site. Updated 2023. Available at: https://cancerstatisticscenter.cancer.org; accessed 11.10.2025.
3. Wang W, Liu JR, Zou W. Immunotherapy in Ovarian Cancer. Surg Oncol Clin N Am 2019;(28):447-64. DOI: 10.1016/j.soc.2019.02.002
4. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003;(348):203-13. DOI: 10.1056/NEJMoa020177
5. Clarke B, Tinker AV, Lee CH et al. Intraepithelial T cells and prognosis in ovarian carcinoma: Novel associations with stage, tumor type, and BRCA1 loss. Mod Pathol 2009;(22):393-402. DOI: 10.1038/modpathol.2008.191
6. McAlpine JN, Porter H, Kobel M et al. BRCA1 and BRCA2 mutations correlate with TP53 abnormalities and presence of immune cell infiltrates in ovarian high-grade serous carcinoma. Mod Pathol 2012;(25):740-50. DOI: 10.1038/modpathol.2011.211
7. Боденко В.В., Ларькина М.С., Прач А.А. и др. Молекулярные мишени таргетной терапии злокачественных новообразований. Бюллетень сибирской медицины. 2024;23(2):101-13. DOI: 10.20538/1682-0363-2024-2-101-113
Bodenko V.V., Larkina M.S., Prach A.A. et al. Molecular targets for metastasis-directed therapy in malignant tumors. Bulletin of Siberian Medicine. 2024;23(2):101-13. DOI: 10.20538/1682-0363-2024-2-101-113 (in Russian).
8. Frederick PJ, Straughn JMJr, Alvarez RD, Buchsbaum DJ. Preclinical studies and clinical utilization of monoclonal antibodies in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2009;(113):384-90. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.01.008
9. O’Brien TJ, Beard JB, Underwood LJ et al. The CA 125 gene: An extracellular superstructure dominated by repeat sequences. Tumour Biol 2001;(22):348-66. DOI: 10.1159/000050638
10. Curiel TJ, Coukos G, Zou L et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med 2004;(10):942-9. DOI: 10.1038/nm1093
11. Noujaim AA, Schultes BC, Baum RP, Madiyalakan R. Induction of CA125-specific B and T cell responses in patients injected with MAb-B43.13–evidence for antibody-mediated antigen-processing and presentation of CA125 in vivo. Cancer Biother Radiopharm 2001;(16):187-203. DOI: 10.1089/10849780152389384
12. Berek J, Taylor P, McGuire W et al. Oregovomab maintenance monoimmunotherapy does not improve outcomes in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2009;(27):418-25. DOI: 10.1200/JCO.2008. 17.8400
13. Holloway RW, Temkin SM, Gordon SW et al. A Phase Ib Study of Indirect Immunization with Oregovomab and Toll-like-Receptor-3 Stimulation with HiltonolÆ in Patients with Recurrent Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Curr Oncol 2025;32(10):532. DOI: 10.3390/curroncol32100532
14. Maiorano BA, Maiorano MFP, Lorusso D, Maiello E. Ovarian Cancer in the Era of Immune Checkpoint Inhibitors: State of the Art and Future Perspectives. Cancers (Basel) 2021;13(17):4438. DOI: 10.3390/cancers13174438
15. Chen YL, Chang MC, Huang CY et al. Serous ovarian carcinoma patients with high alpha-folate receptor had reducing survival and cytotoxic chemo-response. Mol Oncol 2012;(6):360-9. DOI: 10.1016/j.molonc.2011.11.010
16. Armstrong DK, White AJ, Weil SC et al. Farletuzumab (a monoclonal antibody against folate receptor alpha) in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer. Gynecol Oncol 2013;(129):452-8. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.03.002
17. Kim KH, Jelovac D, Armstrong DK et al. Phase 1b safety study of farletuzumab, carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-sensitive epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2016;(140):210-4. DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.11.031
18. Konner JA, Bell-McGuinn KM, Sabbatini P et al. Farletuzumab, a humanized monoclonal antibody against folate receptor alpha, in epithelial ovarian cancer: A phase I study. Clin Cancer Res 2010;(16):5288-95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0700
19. Vergote I, Armstrong D, Scambia G et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Study to Assess Ecacy and Safety of Weekly Farletuzumab in Combination With Carboplatin and Taxane in Patients with Ovarian Cancer in First Platinum-Sensitive Relapse. J Clin Oncol 2016;(34):2271-8. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.2596
20. Moore KN, Martin LP, O’Malley DM et al. Safety and Activity of Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: A Phase I Expansion Study. J Clin Oncol 2016;(35):1112-8. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.9538
21. Herzog TJ, Pignata S, Ghamande SA et al. Randomized phase II trial of farletuzumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in low CA-125 platinum-sensitive ovarian cancer. Gynecol Oncol 2023;(170):300-8. DOI: 10.1016/j.ygyno.2023.01.003
22. Ab O, Whiteman KR, Bartle LM et al. IMGN853, a Folate Receptor-alpha (FRalpha)-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Exhibits Potent Targeted Antitumor Activity against FRalpha-Expressing Tumors. Mol Cancer Ther 2015;(14):1605-13. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1095
23. Borghaei H, O’Malley DM, Seward SM et al. Phase 1 study of IMGN853, a folate receptor alpha (FR)-targeting antibody-drug conjugate (ADC) in patients (Pts) with epithelial ovarian cancer (EOC) and other FRA-positive solid tumors. J Clin Oncol 2015;(33):5558. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.5558
24. Moore KN, Oza AM, Colombo N et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I. Ann Oncol 2021;32(6):757-65. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.02.017
25. Liu ZL, Chen HH, Zheng LL et al. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther 2023;8(1):198. DOI: 10.1038/s41392-023-01460-1
26. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Gynecologic Oncology Group Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365(26):2473-83. DOI: 10.1056/NEJM oa1104390
27. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. ICON7 Investigators A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365 (26):2484-96. DOI: 10.1056/NEJMoa1103799
28. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. AURELIA: a randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol 2012;30(18):LBA5002-LBA5002. DOI: 10.1200/jco.2012.30.18_ suppl.lba5002
29. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30(17):2039-45.
30. Randall LM, Burger RA, Nguyen H et al. Outcome differences in patients with stage IV epithelial ovarian, primary peritoneal and fallopian tube cancers treated with and without bevacizumab. Gynecol Oncol 2013;130(1):e33-e34.
31. Wykes MN, Lewin SR. Immune checkpoint blockade in infectious diseases. Nat Rev Immunol 2018;18(2):91-104. DOI: 10.1038/nri.2017.112
32. Abers MS, Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Checkpoint inhibition and infectious diseases: A good thing? Trends Mol Med 2019;25(12):1080-93. DOI: 10.1016/j.molmed.2019.08.004
33. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;(366):2455-65. DOI: 10.1056/NEJMoa1200694
34. Disis ML, Patel MR, Pant S et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with previously treated, recurrent or refractory ovarian cancer: A phase Ib, open-label expansion trial. J Clin Oncol 2015;(33):5509. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.5509
35. Varga A, Piha-Paul SA, Ott PA et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients (pts) with PD-L1 positive advanced ovarian cancer: Interim results from a phase Ib study. J Clin Oncol 2015;(33):5510. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.5510
36. Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T et al. Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2015;(33):4015-22. DOI: 10.1200/ JCO.2015.62.3397
37. Varga A, Piha-Paul S, Ott PA et al. Pembrolizumab in patients with programmed death ligand 1–positive advanced ovarian cancer: Analysis of KEYNOTE028. Gynecol Oncol 2019;(152):243-50. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.11.017
38. Matulonis UA, Shapira-Frommer R, Santin AD et al. Antitumor activity and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer: results from the phase II KEYNOTE-100 study. Ann Oncol 2019;(30):1080-7. DOI: 10.1093/annonc/mdz135
39. Veneziani AC, Gonzalez-Ochoa E, Alqaisi H et al. Heterogeneity and treatment landscape of ovarian carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2023;(20):820-42. DOI: 10.1038/s41571-023-00819-1
40. Johnson RL, Cummings M, Thangavelu A et al. Barriers to immunotherapy in ovarian cancer: metabolic, genomic, and immune perturbations in the tumour microenvironment. Cancers 2021;(13):6231. DOI: 10.3390/cancers13246231
41. Chardin L, Leary A. Immunotherapy in ovarian cancer: thinking beyond PD-1/ PD-L1. Front Oncol 2021;(11):795547. DOI: 10.3389/fonc.2021.795547
42. Шамова Т.В., Ситковская А.О., Ващенко Л.Н., Кечеджиева Э.Э. Адоптивная клеточная терапия: достижения последних лет. Южно-Pоссийский онкологический журнал. 2020;1(1):43-59. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-1-4
Shamova T.V., Sitkovskaya A.O., Vashchenko L.N., Kechedzhieva E.E. Adoptive cell therapy: current advances. South Russian Journal of Cancer. 2020;1(1):43-59. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-1-4 (in Russian).
43. Aoki Y, Takakuwa K, Kodama S et al. Use of adoptive transfer of tumor-infiltrating lymphocytes alone or in combination with cisplatin-containing chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer. Cancer Res 1991;(51):1934-9.
44. Kverneland AH, Pedersen M, Westergaard MCW et al. Adoptive cell therapy in combination with checkpoint inhibitors in ovarian cancer. Oncotarget 2020;(11):2092-105. DOI: 10.18632/oncotarget.27604
45. Amaria R, Knisely A, Vining D et al. Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma. J Immunother Cancer 2024;12(2):e006822. DOI: 10.1136/jitc-2023-006822
46. Qin SS, Melucci AD, Chacon AC et al. Adoptive T cell therapy for solid tumors: pathway to personalized standard of care. Cells 2021;(10):808. DOI: 10.3390/cells10040808
47. Сорокина Л.Е., Незлина А.М., Красный А.М., Сухих Г.Т. Перспективы применения CAR-T-клеточной терапии при раке молочной железы: взгляд в будущее. Регенерация органов и тканей. 2024;2(2):10-23. DOI: 10.60043/2949-5938-2024-2-10-23
Sorokina LE, Nezlina AL, Krasnyi AM, Sukhikh GT. Prospects for the use of CAR-T-cell therapy in breast cancer: A look into the future. Regeneration of organs and tissues. 2024;2(2):10-23. DOI: 10.60043/2949-5938-2024-2-10-23 (in Russian).
48. Cutri-French C, Nasioudis D, George E, Tanyi JL. CAR-T Cell Therapy in Ovarian Cancer: Where Are We Now? Diagnostics (Basel) 2024;14(8):819. DOI: 10.3390/diagnostics14080819
49. Watanabe S, Arita M, Takahashi M et al. Effect of Lymphodepletion on Donor T Cells and the Role of Recipient Cells Persisting after Cytotoxic Treatments in Cancer Immunotherapies. Crit Rev Immunol 2017;(37):59-73. DOI: 10.1615/CritRevImmunol.2018019497
50. Kershaw MH, Westwood JA, Parker LL et al. A phase I study on adoptive immunotherapy using gene-modified T cells for ovarian cancer. Pt 1. Clin Cancer Res 2006;(12):6106-15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1183
51. Haas AR, Tanyi JL, O’Hara MH et al. Phase I Study of Lentiviral-Transduced Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Recognizing Mesothelin in Advanced Solid Cancers. Mol Ther 2019;(27):1919-29. DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.07.015
52. Haas AR, Golden RJ, Litzky LA et al. Two cases of severe pulmonary toxicity from highly active mesothelin-directed CAR T cells. Mol Ther 2023;(31):2309-25. DOI: 10.1016/j.ymthe.2023.06.006
53. Tanyi J, Haas A, Aggarwal C et al. Phase I study of autologous T cells bearing fully-humanized chimeric antigen receptors targeting mesothelin in mesothelin-expressing cancers (314). Gynecol Oncol 2022;(166):S164-5. DOI: 10.1016/S0090-8258(22)01537-2