Клинический разбор в общей медицине №06 2026

Assessment of the influence of Leu554Phe genetic variants of the SELE gene to the clinical manifestation of ankylosing spondylitis and cardiovascular risk factors 

Anife S. Gaffarova, Vladimir A. Beloglazov, Igor A. Yatskov, Elizaveta S. Ageeva, Andrey V. Petrov, Anna A. Zayaeva

Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
anife.gaffarova96@yandex.ru

Abstract
Aim. To assess the impact of the Leu554Phe polymorphism of the SELE gene on clinical characteristics and cardiovascular risk in patients with ankylosing spondylitis.
Materials and methods. 176 patients with ankylosing spondylitis underwent genotyping for the Leu554Phe polymorphism of the SELE gene using allele-specific PCR; statistical analysis was performed using the Kruskal–Wallis test.
Results. Patients with the Phe/Phe genotype had higher levels of ASDAS-CRP (Leu/Leu 4.1 [3.8; 4.4] vs. Leu/Phe 3.7 [3.1; 4.2] vs. Phe/Phe 4.4 [4.3; 4.8], p=0.034, p1-3=0.036, p2-3=0.025), CRP (Leu/Leu 6.1 [2.4; 13.3] mg/L vs. Leu/Phe 10.4 [2.7; 18.0] mg/L vs. Phe/Phe 16.8 [12.9; 18.4] mg/L, p=0.004, p1-3=0.003) and a higher frequency of spondylitis (Leu/Leu 44 (29.3%) vs. Leu/Phe 0 (0.0%) versus Phe/Phe 10 (55.6%), p1-3=0.02, p2-3=0.04, p=0.03) and late stages of sacroiliitis (p<0.001). Carriers of the Leu/Phe phenotype had higher levels of creatinine (Leu/Leu 80.8 [70.8; 90.2] μmol/l versus Leu/Phe 105.5 [91.0; 120.0] μmol/l versus Phe/Phe 86.0 [58.0; 103.7] μmol/l, p=0.037, p1-2=0.01, p2-3=0.019) and the frequency of hypertension (Leu/Leu 52 (39.4%) versus Leu/Phe 4 (100.0%) versus Phe/Phe 4 (25.0%), p1-2=0.007, p2-3=0.004, p=0.023) with significant differences in the stage, degree and risk of hypertension (p<0.001).
Conclusion. Carriers of the Phe/Phe phenotype demonstrated high activity levels and late manifestations of ankylosing spondylitis, while the Leu variant determined high creatinine values and the frequency of arterial hypertension.
Keywords: ankylosing spondylitis, arterial hypertension, E-selectin, gene polymorphism, SELE gene, Leu554Phe.
For citation: Gaffarova A.S., Beloglazov B.A., Yatskov I.A., Ageeva E.S., Petrov A.V., Zayaeva A.A. Assessment of the influence of Leu554Phe genetic variants of the SELE gene to the clinical manifestation of ankylosing spondylitis and cardiovascular risk factors. Clinical review for general practice. 2026; 7 (6): 67–73 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2026.7.6.00865

Введение
Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое воспалительное ревматическое заболевание, характеризующееся поражением суставов осевого и периферического скелета и околосуставного аппарата и внескелетной манифестацией с поражением сосудистой оболочки глаз, кожи и кишечника [1–3]. Персистирование воспаления и раннее формирование эндотелиальной дисфункции повышает риск развития кардиоваскулярной патологии и кардиоваскулярную смертность, превышающую на 20–40% общепопуляционную [4, 5], что связано с недостаточным контролем факторов кардиоваскулярного риска – артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, уровня гликемии, гиподинамии и табакокурения [6]. Эндотелиальная дисфункция является преклинической стадией патологии сосудов, потенциально формирует основу для развития АГ и атеросклеротического повреждения и одновременно напрямую связана с персистированием воспаления [7].
Е-селектин (молекула адгезии эндотелиальных лейкоцитов-1 – ELAM1, CD62E или LECAM-2) регулирует адгезию и устойчивую фиксацию лейкоцитов на эндотелии при различных заболеваниях [8]. Е-селектин преимущественно находится в неактивном состоянии, и его экспрессия активируется в ответ на сигнализацию воспалительных цитокинов (интерлейкина-1 – ИЛ-1, фактора некроза опухоли, бактериального липополисахарида), инфицирование вирусными агентами [9]. Взаимодействие Е-селектина с его лигандами способствует возникновению острого и хронического воспаления, предполагая потенциальные терапевтические возможности для лечения воспалительных заболеваний [10].
Ген E-селектина (SELE) расположен на хромосоме 1q22-q25, генетические полиморфизмы SELE могут регулировать уровни экспрессии гена и влиять на биологическую функцию белка [11]. Ранее были продемонстрированы связь полиморфизма Leu554Phe (rs5355) с повышенным артериальным давлением [12], возраст-специфический эффект Leu554Phe на артериальное давление [13] и влияние мутации Leu554Phe на повышение риска атеросклероза [14].
Из сказанного следует, что Е-селектин является связующим звеном воспаления и васкулярной патологии, и оценка олигонуклеотидного полиморфизма (ОНП) Leu554Phe гена SELE представляет интерес для определения влияния его экспрессии с различными генотипическими вариантами на течение АС и кардиоваскулярной патологии, в частности АГ.
Цель исследования – оценить влияние полиморфизма Leu554Phe гена SELE на клинико-лабораторные характеристики и кардиоваскулярный риск у пациентов с АС.

Материалы и методы
В исследование включены 176 пациентов с установленным диагнозом АС, госпитализированные в ревматологическое отделение ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко» (г. Симферополь). Забор биологического материала (цельная кровь) производилась у всех пациентов при поступлении. Пациенты были включены в исследуемую группу при наличии подтвержденного диагноза АС.
Критерии включения:
• возраст 18–55 лет;
• стационарные и амбулаторные пациенты с верифицированным АС, соответствующие модифицированным нью-йоркским критериям ASAS;
• продолжительность симптомов на момент включения до 20 лет;
• информированное согласие;
• позитивность по HLA-B27.
Критерии невключения:
• отсутствие информированного согласия;
• возраст до 18 лет и старше 55 лет;
• продолжительность симптомов на момент включения более 20 лет;
• хроническая легочно-сердечная недостаточность III стадии;
• хроническая болезнь почек V стадии;
• печеночная недостаточность декомпенсированная;
• острые или хронические инфекции;
• онкологические заболевания;
• негативность по HLA-B27.
Информация о сопутствующих заболеваниях взята из медицинских документов пациентов, которые были госпитализированы ранее и имеют амбулаторные карты.
Клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Клиническая характеристика пациентов в зависимости от проявления и течения АС представлена в табл. 2.
Клиническая характеристика пациентов в зависимости от коморбидной патологии представлена в табл. 3.
Из цельной крови пациентов с АС была проведена экстракция ДНК с использованием набора «ДНК-экспресс кровь» от НПФ «Литех» (Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Анализ частоты встречаемости аллельных комбинаций полиморфизма Leu554Phe гена SELE проводили на основе аллель-специфической полимеразной цепной реакции с использованием наборов «Литех» (Россия). Детекция продуктов амплификации осуществлялась с помощью электрофореза на 3% агарозном геле.
Исследование соответствовало этическим нормам Хельсинкской декларации (2013 г.). Обследование пациентов с применением генотипирования было одобрено локально-этическим комитетом ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» (протокол №8 заседания комитета по биомедицинской этике от 27.11.2025), проведено с соблюдением этических принципов и наличием информированного согласия на обследование. Все участники подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Данные были проанализированы с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 27. Для проверки нормальности распределения количественных показателей использовался тест Шапиро–Уилка. Для сравнения групп был выбран критерий Краскела–Уоллиса. Статистическая значимость была установлена при р<0,05. Для анализа частоты качественных признаков применялись тест χ2 Пирсона или критерий Фишера. Нормальное распределение считалось при p≥0,1 в случае использования критерия W Колмогорова–Смирнова.

Результаты
У пациентов с генотипом Phe/Phe достоверно отмечался более высокий уровень по шкале Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score с расчетом С-реактивного белка (СРБ) – ASDAS-CRP: Leu/Leu 4,1 [3,8; 4,4] мг/л против Leu/Phe 3,7 [3,1; 4,2] мг/л против Phe/Phe 4,4 [4,3; 4,8] мг/л, p=0,034, p1-3=0,036, p2-3=0,025. Одновременно у гомозигот Phe/Phe обнаружены меньшее содержание гемоглобина (Leu/Leu 142 [128; 152] г/л против Leu/Phe 144 [137; 151] г/л против Phe/Phe 136 [124; 140] г/л, p=0,033, p1-3=0,01) и эритроцитов (Leu/Leu 4,7 [4,3; 5,1] ×1012/л против Leu/Phe 5,0 [4,8; 5,1] ×1012/л против Phe/Phe 4,5 [3,9; 4,6] ×1012/л, p=0,016, p1-3=0,01, p2-3=0,027). У носителей фенотипа Phe/Phe зарегистрированы более высокие уровни СРБ (Leu/Leu 6,1 [2,4; 13,3] мг/л против Leu/Phe 10,4 [2,7; 18,0] мг/л против Phe/Phe 16,8 [12,9; 18,4] мг/л, p=0,004, p1-3=0,003), Leu/Phe креатинина (Leu/Leu 80,8 [70,8; 90,2] мкмоль/л против Leu/Phe 105,5 [91,0; 120,0] мкмоль/л против Phe/Phe 86,0 [58,0; 103,7] мкмоль/л, p=0,037, p1-2=0,01, p2-3=0,019), Leu/Leu – мочевины (Leu/Leu 5,1 [4,4; 6,2] ммоль/л против Leu/Phe 4,4 [3,8; 5,1] ммоль/л против Phe/Phe 4,2 [4,0; 4,8] ммоль/л, p=0,031, p1-3=0,017) и мочевой кислоты (Leu/Leu 333,0 [262,0; 433,8] мкмоль/л против Phe/Phe 219,5 [196,5; 244,5] мкмоль/л, p=0,001). Относительно остальных клинико-лабораторных характеристик статистической разницы в исследуемых группах не выявлено (табл. 4).
У гомозигот Phe/Phe определялась большая встречаемость спондилита – Leu/Leu 44 (29,3%) против Leu/Phe 0 (0,0%) против Phe/Phe 10 (55,6%); p1-3=0,02, p2-3=0,04, p=0,03. Выявлены статистические различия в частоте выявления отдельных рентгенологических стадий сакроилиита (p<0,001): у носителей варианта Leu зафиксирована более часто II [Leu/Leu 102 (68,0%) против Leu/Phe 4 (100,0%) против Phe/Phe 2 (11,1%); p1-2<0,001, p1-3<0,001, p2-3<0,001], у гомозигот Phe/Phe – III [Leu/Leu 20 (13,3%) против Leu/Phe 0 (0,0%) против Phe/Phe 10 (55,6%); p1-3<0,001, p2-3=0,04] и IV рентгенологические стадии [Leu/Leu 28 (18,7%) против Leu/Phe 0 (0,0%) против Phe/Phe 6 (33,3%)]. Статистических различий в частоте внескелетных проявлений между сравниваемыми группами различий не выявлено (p>0,05); табл. 5.







В частоте формирования коморбидной патологии статистических различий не выявлено, за исключением АГ: Leu/Leu 52 (39,4%) против Leu/Phe 4 (100,0%) против Phe/Phe 4 (25,0%); p1-2=0,007, p2-3=0,004, p=0,023 (табл. 6).
Выявлены статистические различия в отношении стадии, степени и риска АГ; p<0,001 (табл. 7): I стадия – Leu/Leu 12 (8,3%) против Leu/Phe 4 (100,0%) против Phe/Phe 0 (0,0%), p1-2<0,001, p2-3<0,001; 1-я степень – Leu/Leu 10 (6,8%) против Leu/Phe 4 (100,0%) против Phe/Phe 0 (0,0%), p1-2<0,001, p2-3<0,001; риск 2 – Leu/Leu 4 (2,7%) против Leu/Phe 4 (100,0%) против Phe/Phe 0 (0,0%), p1-2<0,001, p2-3<0,001 – выявлены только у носителей варианта Leu.

Обсуждение
Исследований относительно роли Е-селектина на течение АС в научной литературе не представлено. В исследовании B. Dijkshoorn и соавт. [15] на модели ревматоидного артрита (РА) показано, что на фоне применения противовоспалительной терапии у пациентов с РА уровень E-селектина значительно снизился за 6 мес наблюдения (Δ6M-BL=-4±3,17 нг/мл; p=0,006) с дополнительным подтверждением результата на позитронно-эмиссионной/компьютерной томографии в виде снижения выраженности воспаления в аорте в виде стандартного значение поглощения (SUVmax) с положительной корреляцией ΔSUVmax и ΔIL-8 и ΔE-селектином. Было продемонстрировано, что противовоспалительная терапия при РА приводит к раннему и устойчивому снижению уровня Е-селектина и IL-8 с корреляцией результатов позитронно-эмиссионной/компьютерной томографии с фтордезоксиглюкозой, что подчеркивает значение терапии РА в снижении кардиоваскулярного риска.
A Kuuliala и соавт. [16] выявили связь содержания растворимого E-селектина с уровнями С-реактивного белка (p=0,012), лейкоцитов (p=0,037), пораженных суставов (p=0,019), прогрессированием деструкции суставов (p=0,038) и с суммой баллов опросника состояния здоровья The Health Assessment Questionnaire (HAQ) через 5 лет (p=0,021) при раннем РА на статистически значимом уровне, что указывает на связь степени активации сосудистого эндотелия с активностью и исходами раннего РА.
В нашем исследовании у гомозигот Phe/Phe отмечалась большая активность АС по ASDAS-CRP и СРБ и одновременно регистрировалась большая частота спондилита, продвинутых стадий коксита и сакроилиита, следовательно, впервые показано влияние варианта Phe на большую выраженность клинической активности и поражения аксиального скелета.
В исследовании K. Srivastava и соавт. [17] была продемонстрирована значительная ассоциация гена E-селектина (Leu554Phe, CT+TT) с повышенной экспрессией гена E-селектина на уровни мРНК и белка у пациентов с АГ, что указывало на генетическую предрасположенность к развитию АГ. Y. Ouyang и соавт. также было продемонстрировано, что носители аллеля С полиморфизма гена SELE (A561C) могут быть предрасположены к АГ в китайской популяции [13].
В нашем исследовании идентификация варианта Leu определяла большую частоту АГ, в частности I стадии, 1-й степени и риска 2. Так как пациенты моложе 50 лет, наличие Leu предполагает раннюю манифестацию АГ у пациентов молодого возраста.
В крупном когортном исследовании S. Short [18] было выявлено, что более высокие концентрации ICAM-1, VCAM-1, FVIII и Е-селектина были связаны с развитием хронической болезни почек и снижением скорости клубочковой фильтрации более чем на 30%.
В настоящей работе зафиксировано, что носительство Leu предполагало более высокие значения креатинина, мочевины и мочевой кислоты, что демонстрирует генетическую детерминированность повреждения почек в зависимости от ОНП Leu554Phe гена SELE.

Заключение
В нашем исследовании впервые продемонстрированы у гомозигот Phe/Phe большие показатели клинической и лабораторной активности и частота спондилитов, продвинутых стадий сакроилиита и коксита в качестве поздних проявлений АС. Идентификация варианта Leu ОНП Leu554Phe гена SELE определяла манифестацию АГ и более высокие значения креатинина у пациентов молодого возраста. Генотипические варианты SELE формируют связующее звено воспаления и патологии сосудов, и их идентификация составляет перспективу в предикции клинической манифестации АГ и повреждения почек.
Данные результаты указывают на необходимость превентивных мер в рамках редукции воспалительной активности АС и торможения прогрессирования заболевания, прогрессирования АГ и повреждения почек среди генетически предрасположенных лиц.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/

Информация об авторах
Information about the authors

Гаффарова Анифе Севриевна – ассистент каф. внутренней медицины №2 Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: anife.gaffarova96@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-5610-4760

Anife S. Gaffarova – Assistant, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: anife.gaffarova96@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-5610-4760

Белоглазов Владимир Алексеевич – д-р мед. наук, зав. каф. внутренней медицины №2 Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: biloglazov@mail.ru; ORCID: 0000-0001-9640-754X

Vladimir A. Beloglazov – Dr. Sci. (Med.), Head of the Department, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: biloglazov@mail.ru; ORCID: 0000-0001-9640–754X

Яцков Игорь Анатольевич – канд. мед. наук, доц., доц. каф. внутренней медицины №2 Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: egermd@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-5486-7262

Igor A. Yatskov – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: egermd@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-5486-7262

Агеева Елизавета Сергеевна – д-р мед. наук, зав. каф. биологии медицинской Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: ageevaeliz@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-4590-3580

Elizaveta S. Ageeva – Dr. Sci. (Med.), Head of the Department, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: ageevaeliz@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-4590-3580

Петров Андрей Владимирович – д-р мед. наук, проф. каф. внутренней медицины №2 Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: petroff14@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6398-2545

Andrey V. Petrov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: petroff14@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6398-2545

Заяева Анна Анатольевна – канд. мед. наук, доц. каф. внутренней медицины №2 Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». E-mail: a.zayayeva@yandex.com; ORCID: 0000-0001-9147-8461

Anna A. Zayaeva – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Georgievsky Medical Institute of Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: a.zayayeva@yandex.com; ORCID: 0000-0001-9147-8461

Поступила в редакцию: 26.01.2026
Поступила после рецензирования: 11.02.2026
Принята к публикации: 19.02.2026

Received: 26.01.2026
Revised: 11.02.2026
Accepted: 19.02.2026