Клинический разбор в общей медицине №07 2026

Bortezomib in combination with thalidomide and dexamethasone  in patients with newly diagnosed multiple myeloma: evaluation  of efficacy and safety in real clinical practice

Jamal Mustafa Al-Nsour1, Vitalii B. Kaliberdenko1, Amina R. Ablaeva1, Emine S. Dodo1, 
Anife I. Suhtaeva1, Merem O. Osmanova1, Julia A. Korshenkova1, Safie S. Abibulaeva1

1 Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia;
2 Crimean Republican Oncology Clinical Dispensary named after V.M. Efetov, Simferopol, Russia
kaliberdenkovb@mail.ru

Abstract
Multiple myeloma (MM) is a common hematological malignancy. The high efficacy of the VTD induction regimen (bortezomib, thalidomide, dexamethasone) is limited by dose-dependent adverse reactions of thalidomide. 
Objective. To evaluate the effect of a thalidomide dose-escalation strategy in the VTD regimen on efficacy and safety in patients with newly diagnosed MM.
Materials and methods. In a single-center prospective study (n=93; 2018–2025), patients received VTD with thalidomide dose escalation from 50 mg/day to 100 mg/day. Response was assessed according to IMWG criteria.
Results. The overall response rate was 78.5% (95.7% in evaluable patients). The main dose-limiting reactions were constipation (32.3%) and rash (23.7%), with a low incidence of neuropathy (9.7%). The target dose was received by 58.1% of patients. A direct correlation was found between thalidomide dose intensity and depth of response (p<0.001). Median progression-free survival was not reached.
Conclusion. The dose-escalation strategy of thalidomide in the VTD regimen demonstrates high efficacy and acceptable tolerability. Maintaining a high dose through toxicity management is associated with a better response.
Keywords: hemoblastosis, multiple myeloma, thalidomide, bortezomib, adverse reactions.
For citation: Al-Nsour J.M., Kaliberdenko V.B., Ablaeva A.R., Dodo E.S., Suhtaeva A.I., Osmanova M.O., Korshenkova Ju.A., Abibulaeva S.S. Bortezomib in combination with thalidomide and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: evaluation of efficacy and safety in real clinical practice Clinical review for general practice. 2026; 7 (7): 62–65 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2026.7.7.00887

Введение
Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное заболевание плазматических клеток, на ее долю приходится приблизительно 1,8% всех онкологических диагнозов и до 17% гематологических злокачественных новообразований [1, 2]. Глобальная заболеваемость ММ демонстрирует тенденцию к росту, особенно выраженную в Азиатском регионе [3]. Стандартом индукционной терапии для пациентов с впервые выявленной множественной миеломой (ВВММ), особенно подходящих для трансплантации, во многих странах остается режим VTD (бортезомиб, талидомид, дексаметазон) [4, 5]. Несмотря на высокую эффективность, терапия талидомидом сопряжена с дозозависимыми нежелательными реакциями (НР), такими как периферическая нейропатия, сонливость и запор, которые часто ведут к снижению дозы или преждевременной отмене препарата, потенциально ухудшая долгосрочные результаты лечения [6]. В исследованиях сообщается, что до 16% пациентов прекращают прием талидомида из-за НР [7]. В связи с этим актуальным является поиск стратегий оптимизации дозирования, направленных на баланс между эффективностью и переносимостью. Одной из таких стратегий является метод постепенного повышения (эскалации) дозы с целью улучшения адаптации пациента к терапии. 
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния стратегии повышения дозы талидомида в рамках режима VTD на эффективность терапии, выживаемость без прогрессирования и профиль безопасности у пациентов с ВВММ.

Материалы и методы
Дизайн исследования. Одноцентровое проспективное обсервационное исследование проведено на базе ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» (г. Симферополь) в отделении гематологии и химиотерапии в период с марта 2018 г. по март 2025 г. В исследование были включены 93 пациента с верифицированным диагнозом ВВММ, соответствующие критериям включения: возраст старше 20 лет, показания к индукционной терапии по протоколу VTD. Критериями исключения явились несекреторная ММ, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, активная ВИЧ-инфекция, периферическая нейропатия 3-й степени и выше до начала лечения и общее состояние по шкале ECOG >2.
Все пациенты получали индукционную терапию VTD по схеме: бортезомиб 1,3 мг/м2 подкожно (дни 1, 8, 15, 22), дексаметазон 20 мг (для пациентов 65 лет и старше) или 40 мг (до 65 лет) в дни приема бортезомиба и талидомид перорально ежедневно. Стратегия повышения дозы талидомида заключалась в следующем: в первом 28-дневном цикле терапии назначалась доза 50 мг/сут. При хорошей переносимости начиная со 2-го цикла доза повышалась до 100 мг/сут. При развитии НР 2-й степени дозу снижали до 50 мг/сут. При возникновении НР 3-й степени препарат временно отменяли до регресса явлений до 2-й степени с последующим возобновлением терапии в дозе 50 мг/сут. Пациентам – кандидатам на трансплантацию – после 4 циклов VTD проводилась аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с последующей консолидацией еще 
4 циклами VTD. Нетрансплантабельным пациентам назначали 8 циклов индукции.
Ответ на лечение оценивался по критериям Международной рабочей группы по миеломе (IMWG, 2016) после завершения 4-го цикла индукции [8]. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) рассчитывалась от начала терапии до прогрессирования заболевания или смерти от любой причины. Регистрация и градация НР проводились согласно критериям CTCAE v.4.0. Интенсивность дозы талидомида рассчитывалась как отношение фактически полученной пациентом дозы к планируемой и выражалась в процентах. Непереносимость талидомида определялась как необходимость снижения дозы препарата или его отмены в течение первых 4 циклов терапии из-за НР.
Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS 22.0. Для сравнения категориальных переменных применялся критерий χ2 или точный критерий Фишера, для количественных – U-критерий Манна–Уитни. Оценку ВБП выполняли методом Каплана–Мейера с использованием лог-рангового критерия для сравнения групп. Многофакторный анализ проводился с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, от всех пациентов получено информированное согласие.

Результаты
Средний возраст включенных пациентов (n=93) составил 65 лет. Наиболее распространенным иммунохимическим вариантом была IgG-миелома, выявленная у 49,5% больных. Признаки почечной дисфункции (уровень креатинина сыворотки >2 мг/дл) на момент диагностики отмечались у 28,0% пациентов.
Общий ответ (частичный ответ и выше) на терапию в группе всех пациентов составил 78,5% (73 из 93 пациентов). Среди пациентов, подлежащих оценке ответа (n=70), общий ответ был достигнут у 95,7%. Доля очень хорошего частичного ответа (ОХЧО) и выше в группе всех пациентов составила 51,6%, в группе поддающихся оценке – 62,9%. Медиана ВБП для всей когорты на момент анализа не была достигнута. Пациенты, получившие аутологичную трансплантацию после индукции VTD, продемонстрировали значимо более длительную ВБП по сравнению с группой без трансплантации (медиана не достигнута против 19,5 мес; p=0,003).
Наиболее частыми НР, связанными с приемом талидомида, были запор (32,3%; НР 3-й степени – 11,8%) и кожная сыпь (23,7%; НР 3-й степени – 10,8%). Периферическая нейропатия любой степени была зарегистрирована лишь у 9,7% больных. В общей сложности запланированную дозу талидомида (с повышением до 100 мг/сут) смогли получить 58,1% пациентов. Снижение дозы потребовалось 22,6% больных, а полная отмена талидомида из-за НР – 21,5%. Средняя интенсивность дозы талидомида в когорте составила 80,0%.
Была выявлена прямая корреляция между интенсивностью дозы талидомида и глубиной ответа на терапию. Средняя интенсивность дозы у пациентов, достигших ответа (частичный ответ и выше), составила 88,6%, в то время как у пациентов без ответа – лишь 42,9% (p<0,001). Аналогичные значимые различия наблюдались и при сравнении групп с достижением ОХЧО и выше.
Многофакторный анализ не выявил статистически значимой связи между необходимостью снижения дозы или отмены талидомида и такими базовыми факторами, как возраст, пол, статус по ECOG, иммунохимический вариант ММ, уровень β2-микроглобулина, наличие цитогенетических аберраций высокого риска или исходная почечная дисфункция.
Для иллюстрации типичного профиля токсичности и применения стратегии дозовой эскалации в исследуемой когорте приведем следующее наблюдение. 

Клинический случай
Пациентка М., 62 лет, с верифицированным диагнозом: «Множественная миелома, IgA-тип, стадия II по Durie-Salmon (R-ISS I)». Исходный статус по шкале ECOG – 0, периферическая нейропатия и значимая сопутствующая патология кожи отсутствовали.
В рамках протокола индукционной терапии VTD было инициировано применение талидомида в дозе 50 мг/сут. Первый 28-дневный цикл терапии перенесен без клинически значимых НР. В соответствии с исследовательской стратегией со 2-го цикла доза талидомида была повышена до целевых 100 мг/сут. На 14-й день 2-го цикла у пациентки зафиксировано развитие макулопапулезной сыпи на коже туловища и проксимальных отделов конечностей, что соответствовало 2-й степени тяжести (Grade 2) по критериям Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, версия 4.03). CTCAE является стандартизированной системой градации токсичности в онкологии, где для кожных реакций Grade 2 определяется как «сыпь макулопапулезная, покрывающая <50% площади поверхности тела, с сопутствующими симптомами (зуд, жжение), ограничивающими повседневную активность».
В ответ на развитие НР лечение талидомидом было временно приостановлено (на 7 дней), назначена системная антигистаминная терапия. На фоне лечения сыпь полностью регрессировала. Прием талидомида был возобновлен в сниженной дозе 50 мг/сут до завершения 2-го цикла. Начиная с 3-го цикла, ввиду отсутствия рецидива кожной реакции, доза талидомида была успешно повторно титрована до 100 мг/сут. В последующих циклах терапия переносилась удовлетворительно, указанная доза поддерживалась.
Оценка ответа после 4-го цикла индукции по критериям IMWG (2016) показала достижение ОХЧО. Расчетная относительная интенсивность дозы талидомида за первые 4 цикла у данной пациентки составила 94%, что значительно превышает средний показатель в группе пациентов без ответа (42,9%) и соответствует выявленной в исследовании прямой корреляции между высокой относительной интенсивностью дозы и глубиной ответа.

Обсуждение
Результаты настоящего исследования демонстрируют, что стратегия повышения дозы талидомида в рамках индукционной терапии VTD у пациентов с ВВММ является клинически оправданной, обеспечивая высокие показатели общего ответа (95,7% в оцениваемой группе) и удовлетворительный профиль переносимости. Полученная частота ответа сопоставима с данными крупных клинических исследований, таких как IFM2013-04, где в группе VTD частота полного ответа и выше составляла 66,3% [7].
Ключевым отличием нашего исследования стал профиль дозолимитирующей токсичности. В отличие от западных исследований, где ведущей причиной модификации терапии талидомидом является периферическая нейропатия [7], в нашей когорте доминирующими НР, потребовавшими снижения дозы или отмены, стали запор и кожные реакции. Это наблюдение может быть объяснено этническими и фармакогенетическими особенностями популяции, а также, возможно, более низким средним индексом массы тела, что ассоциировано с меньшим риском нейротоксичности. Данный факт подчеркивает важность учета региональных особенностей при оценке профиля безопасности терапии.
Важнейшим выводом работы является установленная прямая зависимость между средней интенсивностью дозы талидомида и глубиной ответа на терапию. Пациенты, не ответившие на лечение, получили менее половины планируемой дозы препарата. Этот результат согласуется с общим онкологическим принципом, согласно которому поддержание высокой относительной интенсивности дозы химиотерапии критически важно для достижения оптимальных долгосрочных результатов. Таким образом, непереносимость талидомида, ведущая к снижению интенсивности лечения, выступает значимым негативным прогностическим фактором.
Вместе с тем проведенный анализ не позволил идентифицировать предиктивные факторы развития непереносимости талидомида в исследуемой популяции. Это подтверждает тезис о непредсказуемости индивидуальной токсичности и необходимости тщательного динамического наблюдения за всеми пациентами.
Ограничениями исследования являются его одноцентровый обсервационный дизайн и относительно небольшой размер выборки. Отсутствие рутинного цитологического исследования костного мозга для подтверждения полного ответа могло привести к недооценке этой категории. Для получения более убедительных данных о преимуществах стратегии эскалации дозы необходимы рандомизированные контролируемые исследования.

Заключение
Стратегия постепенного повышения дозы талидомида в составе индукционной терапии VTD у пациентов с ВВММ демонстрирует высокую эффективность и приемлемую переносимость в условиях реальной клинической практики Республики Крым. Ключевым дозолимитирующим фактором в исследованной популяции выступили желудочно-кишечные и дерматологические реакции, а не периферическая нейропатия. Поддержание высокой относительной интенсивности дозы талидомида напрямую ассоциировано с лучшим ответом на лечение, что подчеркивает критическую важность активной профилактики и купирования НР для сохранения плановой интенсивности терапии и улучшения долгосрочных исходов.


Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that they have no conflict of interest.

Список литературы доступен на сайте журнала https://klin-razbor.ru/
The list of references is available on the journal‘s website https://klin-razbor.ru/

Информация об авторах
Information about the authors

Аль-Нсоур Джамал Мустафа – канд. мед. наук, доц. каф. онкологии Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», врач-онколог ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова». ORCID: 0000-0003-2121-6735; SPIN-код: 4345-5386

Jamal Mustafa Al-Nsour – Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University; oncologist, Crimean Republican Oncology Clinical Dispensary named after V.M. Efetov. ORCID: 0000-0003-2121-6735; SPIN code: 4345-5386
Калиберденко Виталий Борисович – канд. мед. наук, доц. каф. внутренней медицины №2 Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». 
E-mail: kaliberdenkovb@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1693-3190; SPIN-код: 8395-2187

Vitaliy B. Kaliberdenko – Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: kaliberdenkovb@mail.ru; 
ORCID: 0000-0003-1693-3190; SPIN code: 8395-2187
Аблаева Амина Ремзиевна – студентка 6-го курса Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: amina.susanna@mail.ru

Amina R. Ablaeva – 6th year Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, 
Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: amina.susanna@mail.ru
Додо Эмине Сейрановна – студентка 6-го курса Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: dodo.emine@inbox.ru

Emine S. Dodo – 6th year Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, 
Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: dodo.emine@inbox.ru
Сухтаева Анифе Исфетовна – студентка 6-го курса Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: anifesuhtaeva21@gmail.com

Anife I. Suhtaeva – 6th year Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, 
Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: anifesuhtaeva21@gmail.com
Османова Мерьем Османовна – студентка 6-го курса Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: merem2003@bk.ru

Merem O. Osmanova – 6th year Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: merem2003@bk.ru
Коршенкова Юлия Александровна – студентка 6-го курса Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: yuLiaKA8B21@yandex.ru

Julia A. Korshenkova – 6th year Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University.  E-mail: yuLiaKA8B21@yandex.ru
Абибулаева Сафие Сердаровна – студентка 6-го курса Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: pavlova.any03@mail.ru

Safie S. Abibulaeva – 6th year Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, 
Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: pavlova.any03@mail.ru

Поступила в редакцию: 08.12.2025
Поступила после рецензирования: 15.12.2025
Принята к публикации: 15.01.2026

Received: 08.12.2025
Revised: 15.12.2025
Accepted: 15.01.2026