Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2008

Вальдоксан (агомелатин): инновационный механизм действия №03 2008

Номера страниц в выпуске:35-39
Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств, множественность молекулярных механизмов действия современных антидепрессантов свидетельствуют об участии в патогенезе депрессий взаимосвязанных нарушений ряда нейрохимических систем. В качестве ключевого патогенетического механизма депрессии по-прежнему рассматривается функциональный дефицит серотонинергической системы со сложной дизрегуляцией норадренергической системы. Появление современных тимоаналептиков (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН, селективных стимуляторов обратного захвата серотонина – ССОЗС) хотя обеспечило значительный прогресс в области терапии аффективных расстройств, в полной мере не позволило решить все вопросы, связанные с лечением этого контингента больных. Наиболее важными задачами остаются создание препаратов с улучшенной переносимостью (в отношении таких побочных эффектов, как половая дисфункция, тошнота, увеличение массы тела, синдром отмены и др.), позволяющей повысить уровень комплаентности больных, а также синтез антидепрессантов, превосходящих существующие по показателям эффективности и быстроты наступления терапевтического действия. Разработка новых антидепрессантов на основании других (не связанных с моноаминовыми нейротрансмиттерами) механизмов действия представляется достаточно перспективной (M.Hamon и соавт., 2005).Одним их таких инновационных препаратов является Вальдоксан, обладающий уникальным фармакологическим профилем, так как является агонистом мелатонинергических МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2C-рецепторов.
Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств, множественность молекулярных механизмов действия современных антидепрессантов свидетельствуют об участии в патогенезе депрессий взаимосвязанных нарушений ряда нейрохимических систем. В качестве ключевого патогенетического механизма депрессии по-прежнему рассматривается функциональный дефицит серотонинергической системы со сложной дизрегуляцией норадренергической системы. Появление современных тимоаналептиков (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН, селективных стимуляторов обратного захвата серотонина – ССОЗС) хотя обеспечило значительный прогресс в области терапии аффективных расстройств, в полной мере не позволило решить все вопросы, связанные с лечением этого контингента больных. Наиболее важными задачами остаются создание препаратов с улучшенной переносимостью (в отношении таких побочных эффектов, как половая дисфункция, тошнота, увеличение массы тела, синдром отмены и др.), позволяющей повысить уровень комплаентности больных, а также синтез антидепрессантов, превосходящих существующие по показателям эффективности и быстроты наступления терапевтического действия. Разработка новых антидепрессантов на основании других (не связанных с моноаминовыми нейротрансмиттерами) механизмов действия представляется достаточно перспективной (M.Hamon и соавт., 2005).
Одним их таких инновационных препаратов является Вальдоксан, обладающий уникальным фармакологическим профилем, так как является агонистом мелатонинергических МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2C-рецепторов (S.Сonway и соавт., 2000). Вальдоксан принципиально отличается от СИОЗС и ИОЗСН, так как не оказывает влияния на концентрацию внеклеточного серотонина и, кроме того, не обнаруживает значимого аффинитета к рецепторам и переносчикам других нейротрансмиттеров (Hanoun и соавт., 2004).
Антидепрессивный эффект Вальдоксана подтвержден на экспериментальных моделях депрессии у животных, в которых мелатонин и антагонисты 5-HT2C-рецепторов не обнаруживают антидепрессивной активности. Эти результаты позволяют предположить, что ни аффинитета к каждой из указанных рецепторных систем в отдельности, ни простой комбинации этих двух фармакологических механизмов недостаточно для реализации антидепрессивного эффекта (F.Boess, 1993; Varcoe и соавт., 2003; Barret и соавт., 2003). Таким образом, именно синергизм мелатонинергического действия и антагонизма к 5-HT2C-рецепторам, которыми и ограничивается профиль рецепторной активности Вальдоксана, является главным условием развития антидепрессивного эффекта и возможности ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы (в том числе цикл сон–бодроствование).
Эффективность Вальдоксана по сравнению с плацебо и другими препаратами сравнения – валидаторами (пароксетин, венлафаксин) – при большом депрессивном расстройстве (БДР) изучалась в рамках как кратковременных, так и длительных исследований.
В специальном 8-недельном исследовании с ранжированными дозами (H.LЩo и соавт., 2002) (пациенты получали Вальдоксан в дозе 1, 5 или 25 мг/сут, 20 мг/сут пароксетин или плацебо) на основании редукции суммарного балла 17-пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17) была определена эффективная терапевтическая доза Вальдоксана – 25 мг/сут.
Вальдоксан явно превосходит по эффективности плацебо к концу 8-й недели терапии, кроме того, уже на 2-й неделе на Вальдоксане отмечена достоверная редукция среднего суммарного балла по шкале депрессии Гамильтона.
Доля респондеров к окончанию исследования в группе Вальдоксана составила 62%, что достоверно выше, чем в группе плацебо, тогда как в группе пароксетина не выявлено достоверных отличий от плацебо.
В результате сравнительной оценки финальных суммарных баллов шкалы HAMD-17 установлен одинаково высокий уровень антидепрессивного эффекта в группах Вальдоксана и венлафаксина, при этом выявлена тенденция к превосходству Вальдоксана по доле респондеров (на 6-й неделе терапии доля респондеров превышала 76%).
По результатам метаанализа данных трех основных плацебо-контролируемых исследований (S.Montgomery и соавт., 2006) Вальдоксан в дозе 25–50 мг/сут достоверно превосходит плацебо по степени редукции депрессивных симптомов, причем эффект Вальдоксана был наиболее выраженным у пациентов с исходно более тяжелыми депрессиями (HAMD-17≥30, CGI-S≥5).
Эффективность Вальдоксана в отношении симптомов депрессии оценивалась и в рамках длительной терапии. Респондеры на 6-й неделе купирующей терапии включались в дополнительную 18-недельную фазу поддерживающей терапии. У пациентов, включенных в дополнительную фазу исследования, оба препарата – Вальдоксан и флуоксетин – достоверно превосходили плацебо в отношении профилактики рецидивов.
В двойном слепом исследовании с параллельными группами доказано (для сравнительной оценки использовали балл общего улучшения по шкале CGI-I), что Вальдоксан в дозе 25–50 мг/сут превосходит венлафаксин в дозе 75–150 мг/сут по выраженности антидепрессивного эффекта при длительной (6 мес) терапии.
Многочисленные физиологические процессы у разных живых организмов подвержены суточным циклическим колебаниям. Все циркадианные ритмы поддерживаются центральными часами, расположенными в супрахиазматических ядрах переднего гипоталамуса (C.Guilleminault и соавт., 2006). Нарушения в циркадианной организации характерны для многих аффективных расстройств. Установленный факт высокой распространенности циркадианных дисфункций при депрессиях подтверждает важную роль циркадианной системы в оптимизации терапии аффективных расстройств.
Известно, что многие антидепрессанты способны влиять на архитектуру и эффективность сна (A.Sharpley и соавт., 1995). Так, например СИОЗС и некоторые трициклические антидепрессанты – ТЦА (кломипрамин), оказывают “стимулирующий” эффект, тогда как другие тимоаналептики, такие как миртазапин и отдельные ТЦА (амитриптилин), улучшают сон, но за счет седации и сонливости в дневное время. При этом улучшение сна при терапии антидепрессантами наступает не ранее чем через 3–4 нед лечения.
Влияние Вальдоксана на цикл сон–бодрствование изучали в специальных исследованиях с применением методов объективной (полисомнография) и субъективной (шкала Leeds и визуально-аналоговая шкала – ВАШ) оценки (A.Parrott, I.Hindmarch, 1978). Пациенты оценивали такие параметры сна, как легкость засыпания, качество сна, ночные пробуждения, а также поведение в дневное время суток.
Уже при первой полисомнографии через 7 дней терапии Вальдоксаном отмечалось прогрессирующее повышение эффективности сна и редукция частоты ночных пробуждений.
В рамках сравнительного исследования влияния Вальдоксана и венлафаксина на показатели сна, обнаружено что уже на 1-й неделе терапии Вальдоксан значительно улучшает сон, о чем свидетельствуют достоверные различия между Вальдоксаном и венлафаксином по таким пунктам вопросника Leeds, как “засыпание” и “качество сна”. Выявленные различия в пользу Вальдоксана сохраняются на протяжении всего периода лечения.
Представленные результаты метаанализа общей базы данных трех основных исследований эффективности Вальдоксана подтверждают благоприятный эффект препарата в отношении инсомнических расстройств, установленный в специальных исследованиях сна (С.Guilleminault, Quara Salva, 2006). Вальдоксан достоверно превосходил плацебо по степени улучшения баллов по всем трем пунктам оценки сна шкалы HAMD-17, которые соотносятся с разными фазами сна; пункты 4 (ранняя инсомния), 5 (средняя инсомния) и 6 (раннее пробуждение).
Оценка эффективности Вальдоксана (агомелатина) в рамках проспективного неконтролируемого исследования проводилась на базе отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (рук. – акад. РАМН А.Б.Смулевич) Научного центра психического здоровья РАМН (директор – акад. А.С.Тиганов). Выборку составили 10 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, подписавших добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Состояние пациентов на момент осмотра соответствовало критериям депрессии легкой и умеренной степени тяжести по МКБ-10.
Вальдоксан в дозе 25–50 мг/сут назначался амбулаторно (с предшествующим недельным периодом отмены), курс терапии составил 6 нед. Оценка эффективности агомелатина проходила с использованием рейтинговых шкал: CGI (шкала общего клинического впечатления – подшкала тяжести CGI-S и улучшения CGI-I) и MADRS (шкала Монтгомери–Асберг для оценки депрессии).
К концу 6-й недели терапии количество респондеров на Вальдоксане составило 80% (8 человек), что отражает высокую антидепрессивную активность препарата.
Кроме того, необходимо отметить, что при применении Вальдоксана происходила достаточно быстрая (к концу 1-й недели терапии) и гармоничная редукция всех симптомов депрессии.
Уникальный фармакологический профиль Вальдоксана – то, что Вальдоксан не обнаруживает значимого аффинитета к рецепторам других типов (кроме аффинитета к мелатонинергическим рецепторам MT1/MT2 и рецепторам 5-HT2C), объясняет его хорошую переносимость и высокую безопасность. Вальдоксан не вызывает побочных эффектов, характерных для других доступных антидепрессантов.
В соответствии с информацией в базе данных по безопасности плацебо-контролируемых исследований терапии большого депрессивного расстройства (БДР) побочные эффекты Вальдоксана в дозе 25–50 мг/сут не специфичны и не отличаются от плацебо. К наиболее частым связанным с Вальдоксаном нежелательным явлениям относятся головная боль, тошнота и головокружение (исключая вертиго), которые достоверно отличались от плацебо, а также сухость во рту, сонливость и диарея.
Доли пациентов со связанными с терапией нежелательными явлениями при длительном лечении Вальдоксаном были меньше, чем при кратковременной терапии. Причем частота наиболее типичных для купирующей фазы лечения нежелательных явлений снижается в фазе поддерживающей терапии. Таким образом, длительное применение Вальдоксана не вызывает никаких проблем с безопасностью.
Обобщая основные свойства Вальдоксана, необходимо еще раз подчеркнуть следующее:
• Вальдоксан открывает новый фармакологический подход к эффективной терапии депрессии: Вальдоксан – первый мелатонинергический антидепрессант;
• Вальдоксан обеспечивает высокий антидепрессивный эффект при кратковременной и длительной терапии пациентов с депрессией с высокими уровнями респондеров и ремиссий;
• Вальдоксан повышает активность пациентов с депрессией в дневное время, обеспечивая полноценный сон с улучшением состояния в дневное время;
• Вальдоксан обладает дополнительными уникальными клиническими свойствами, расширяющими профиль его общей эффективности. Прежде всего Вальдоксан не вызывает половых дисфункций и симптомов отмены, нейтрален в отношении массы тела и обладает выдающимся профилем переносимости.
Все перечисленные свойства свидетельствуют об уникальной клинической ценности Вальдоксана в терапии депрессии и открывают новые перспективы в лечении пациентов с депрессией.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Barret P, Conway S, Morga PJ. Digging deep-structure-function relationships in the melatonin receptors family. J Pineal Res 2003; 35: 221–30.
2. Boess FG, Martin IL. Molecular biology of 5-HT receptors. Neuropharmacology 1994; 33: 275–317.
3. Conway S, Caning SJ, Hoewll EHH et al. Characterization of human mt1 mt2 receptors by CRE-luciferase reporter assay. Eur J Pharmacol 2000; 390: 15–24.
4. Guilleminault C, Quera Salva MA. Impact of the melatononergic antidepressant agomelatine on sleep-wake rhytms of depressed patients. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (suppl. 4): 317.
5. Hamon M, Boyer PA, Mocaer E. new perspectives in the patholophysiolgy and treatment of affective disorders: the role of melatonin and serotonin. Medicographia 2005; 27 (3): 228–35.
6. Hanoun N, Moscaer E, Boyer PA et al. Differential effects of the novel antidepressant agomelatine (S 20098) versus fluoxetine on 5-HT2a receptors in the rat brain. Neuropharmacology 2004; 47: 515–26.
7. LЩo H, Hale A, D haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2c antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
8. Montgomery SA, Oli J-P, Keennedy SH. Antidepressants efficacy of agomelatine in major depressive disorder:meta-analysis of three pivotal studies. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (suppl. 4): 321.
9. Parrott AC, Hindmarch I. Factor analysis of steep evaluation questionnaire. Psychol Med 1978; 8 (2): 325–9.
10. Sharpley A, Cowen PJ. Effect of pharmacologic treatment on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 1995; 37: 85–98.
11. Varcoe TJ, Kennaway DJ, Voultsois A. Activation of 5-HT2c, receptors actuely induces Per gene expression in the rat suprachiasmatic nucleus at night. Mol Brain Res 2003; 119: 192–200.
Количество просмотров: 1724
Предыдущая статьяТерапевтические аспекты применения Феварина (флувоксамина малеата) по результатам натуралистической программы MODuS
Следующая статьяПрименение венлафаксина (Эфевелон) при депрессивных расстройствах у больных с хроническим болевым синдромом

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир