Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2020

Neuroendocrine safety of modern antidepressants as a predictor of high adherence to psychopharmacotherapy

I.V. Dorovskih¹, T.A. Pavlova¹, L.N. Gorobets², J.M. Scheidegger³, А.N. Bogdan4, L.A. Krasnoslobodtceva4

¹ FSCI “1586 military clinical hospital’ of the Ministry of Defence of the Russian Federation, Podolsk, Russian Federation.
² Moscow Institute of Psychiatry — branch of FSBI “SMRCPN named by V.P. Serbsky» Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
³ National Research Center of Narcology — branch of FSBI “SMRCPN named by V.P. Serbsky» Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation.

Abstract
This article reviews both scientific papers accessed through the Pubmed and Medline databases, and the results of our own research on the neuroendocrine side effects of modern antidepressants. It has been shown that almost all antidepressants can cause drug hyperprolactinemia (GP), increase body weight, increase the risk of developing metabolic syndrome and type II diabetes, and cause sexual dysfunction.
Keywords: antidepressants; neuroendocrine side effects; hyperprolactinemia; body weight; sexual dysfunctions.
For citation: I.V. Dorovskih, T.A. Pavlova, L.N. Gorobets, J.M. Scheidegger, А.N.Bogdan, L.A.Krasnoslobodtceva. Neuroendocrine safety of modern antidepressants as a predictor of high adherence to psychopharmacotherapy. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 6: 42–49.

Введение

В настоящее время депрессивные расстройства являются серьезной проблемой общественного здравоохранения. Как правило, они сопровождаются значительными нарушениями в психологическом, профессиональном и социальном функционировании больных. Депрессивные расстройства представлены в популяции у 3,2% у пациентов без сопутствующих соматических заболеваний и от 9,3% до 23,0% у пациентов с хроническими заболеваниями. Это четвертая причина инвалидности во всем мире и, предположительно, в течение следующего десятилетия она станет второй после сердечно-сосудистой патологии ведущей причиной утраты работоспособности [1]. Антидепрессанты, в частности препараты трициклической структуры (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), препараты, воздействующие на биохимию сразу двух нейромедиаторов — серотонина и норадреналина (СИОЗСН), серотонин и мелатонин (агомелатин) являются препаратами первой линии для психофармакотерапии депрессии, но многие пациенты либо оказываются резистентны к различным вариантам антидепрессивной терапии, либо восприимчивы к нежелательным эффектам данных препаратов, что существенно снижает приверженность к лечению [2]. Несмотря на различные варианты терапии и неоднократные попытки смены антидепрессанта в процессе лечения, около 60% пациентов с депрессивным расстройством продолжают сообщать об остаточных симптомах заболевания даже после длительной поддерживающей терапии [3]. Эти остаточные симптомы и функциональные нарушения имеют более высокий риск рецидива во время последующих депрессивных эпизодов, влияют на качество жизни пациентов, приводя к межличностным, социальным и профессиональным нарушениям. Даже после достижения ремиссии депрессивные расстройства имеют более высокую частоту рецидивов у 80% пациентов. Заболевание становится хроническим у 20% больных. С началом каждого последующего депрессивного эпизода увеличивается вероятность хронификации заболевания и развития резистентности к терапии [4]. Неэффективность применения антидепрессантов связана с низкой комплаентностью больных; с отсроченностью положительных эффектов препаратов, развивающихся как минимум через двухнедельный период от начала лечения; нежелательными побочными эффектами, чаще всего нейроэндокринными, такими как сексуальные дисфункции, нарушения менструального цикла и увеличение массы тела [5]. Именно поэтому, наряду с изучением фармакокинетики и клинической эффективности антидепрессантов, крайне важно и актуально исследование их безопасности и переносимости. В приведенном обзоре представлен нейроэндокринный профиль наиболее часто применяемых в клинической практике антидепрессантов. 

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты являются наиболее известной и давно применяемой группой антидепрессантов, однако их использование сопряжено с рядом часто встречающихся и выраженных побочных эффектов — холинолитических, вегетативных, неврологических и нейроэндокринных [6].
В ряде исследований отмечено увеличение уровня пролактина при применении препаратов из группы ТЦА. Так, установлено, что при долгосрочном приеме амитриптилина девятью пациентами с депрессивным расстройством в средней суточной дозе 200–300 мг/сут у двух пациентов наблюдалось увеличение уровня пролактина в 2 раза [7]. 
В другом подобном исследовании применение амитриптилина в дозе 150 мг/сут в течение месяца у пациентов с депрессивным расстройством привело к увеличению уровня пролактина у всех участников на 50%, хотя в целом значения уровня гормона оставались в пределах референсного интервала [8]. Аналогичные результаты были получены у здоровых участников и больных с депрессивным расстройством после краткосрочного и долгосрочного приема кломипрамина. В одном из экспериментальных исследований первая группа пациентов получала кломипрамин, вторая — плацебо. После терапии кломипрамином в средних суточных дозах уровень пролактина оставался в пределах нормы в обеих группах, однако после внутривенного введения L-триптофана — предшественника серотонина и, соответственно, модулятора секреции пролактина, уровень пролактина увеличился у пациентов, получающих кломипрамин, по сравнению со здоровыми участниками, получающими плацебо [9]. По данным другого исследования, при приеме кломипрамина в 10% случаев наблюдается наиболее патогномоничный симптом гиперпролактинемии — галакторея и увеличение молочных желез [10]. 
Антидепрессанты способствуют увеличению массы тела, тем самым влияют на метаболизм глюкозы и приводят к развитию инсулинорезистентности [11, 12]. Для ТЦА увеличение массы тела, по всей очевидности, связано с высоким аффинитетом данной группы препаратов к гистаминовым Н-1 рецепторам, что способствует значительному усилению аппетита в период их приема [13]. 
По результатам американского исследования «Whitehall», среди 640 участников, заболевших сахарным диабетом II типа в течение 18-летнего периода наблюдения, около 7% получали антидепрессанты из разных групп, при этом выявлена взаимосвязь между началом антидепрессивной терапии и развитием сахарного диабета [14]. Доказано, что препараты из группы ТЦА приводят к повышению уровня глюкозы выше нормы даже у соматически здоровых людей [15, 16].
В одном из зарубежных исследований прием кломипрамина в средних терапевтических дозах приводил к повышению уровня глюкозы в пределах референсного интервала у 50% пациентов, у остальных 50% пациентов уровень глюкозы превышал верхнюю границу нормы [16].
В другом аналогичном исследовании не выявлена связь между применением ТЦА и изменением уровня глюкозы. Тем не менее установлена значимая положительная корреляция между использованием антидепрессантов данной группы и увеличением уровня триглицеридов, объема талии и артериального давления, что говорит о высоком риске развития метаболического синдрома [17]. 
Долгосрочный прием ТЦА в течение 24 месяцев в дозах от средних терапевтических до высоких коррелировал с повышенным риском увеличения массы тела и развития сахарного диабета, а краткосрочная терапия или применение меньших дозировок препаратов не приводили к подобным эффектам [18]. 
Интересные результаты получены в собственном сравнительном исследовании, посвященном нейроэндокринным и метаболическим изменениям, развивающимся в процессе терапии панического расстройства кломипрамином и пароксетином [19, 20]. В группе из 22 пациенток с паническим расстройством, получающих кломипрамин в дозе от 75 до 150 мг/сут, легкое усиление аппетита, сопоставимое с субъективным ощущением чувства хорошего аппетита, при этом с незначительным увеличением количества потребляемой пищи и прежней частотой ее потребления, отмечалось спустя 6 недель от начала терапии у 31,8% пациенток. Умеренное усиление аппетита, которое сопровождалось заметным увеличением количества потребляемой пищи и частоты ее приема наблюдалось у 13,6% пациенток. При этом увеличение массы тела через 6 недель терапии не более чем на 1 кг отмечалось у 22,7% пациенток, от 1 до 2 кг — у 4,5% пациенток, более 2 кг — у 13,6%. Средний фоновый уровень пролактина составлял 785,5±312,1 мМЕ/л и значимо не изменился в процессе терапии — 821,9±391,3 мМЕ/л, однако у 36,3% пациенток — уровень пролактина превышал норму до терапии (1102,5±224,7 мМЕ/л) и повышался в процессе терапии (1492,2±325,0 мМЕ/л), еще у 13,6% пациенток с фоновым нормальным значением пролактина развилась ГП к 6-й неделе терапии. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что фоновая ГП у пациенток с ПР является предиктором дальнейшего увеличения уровня пролактина в процессе терапии серотонинергическими антидепрессантами (ТЦА и СИОЗС). Известно, что рецепторы серотонина различных подтипов (5-HT1А, 5-HT2, 5-HT2А, 5-HT2С и 5-HT3) участвуют в базальной и вызванной стрессом секреции пролактина, при этом введение серотонина, его агонистов либо серотонинергических препаратов приводит к дозозависимому увеличению уровня пролактина, а избыток серотонина может приводить к развитию гиперпролактинемии [21].
Наиболее ранние исследования влияния антидепрессантов на сексуальную функцию в основном были посвящены изучению ТЦА [22, 23], среди которых кломипрамин, амитриптилин и имипрамин, как установлено, наиболее часто приводят к развитию сексуальных дисфункций (снижению либидо и любрикации, задержке эякуляции и отсутствию оргазма) [24]. В ряде исследований обнаружено, что у пациентов, получающих кломипрамин, сексуальные дисфункции (в частности, аноргазмия) выявлены с частотой от 41% до 96% [25]. Кроме того, в ряде случаев прием кломипрамина приводил к спонтанному оргазму и болезненной эякуляции [26]. При этом кломипрамин успешно используется в лечении больных с преждевременной эякуляцией [27, 28]. 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В ряде зарубежных исследований предпринята оценка влияния СИОЗС на уровень пролактина и формирование клинических симптомов, входящих в структуру синдрома гиперпролактинемии. Так, в одном из них проведен ретроспективный анализ с целью оценки частоты развития галактореи (патогномоничного клинического проявления ГП) у пациенток, принимающих различные антидепрессанты из группы СИОЗС. Авторами выявлено всего 15 случаев развития лекарственной галактореи, связанных с приемом антидепрессантов, за 10-летний катамнестический период [29]. Уровень пролактина превышал верхнюю границу нормы у пяти пациенток, в то время как у остальных, несмотря на повышение, оставался в пределах референсного интервала. При этом у всех пациенток галакторея нивелировалась при снижении дозы препарата или его полной отмене. По мнению этих же авторов, риск развития галактореи у пациенток, получающих препараты из группы СИОЗС, в 8 раз выше, чем во время приема СИОЗСН.
В экспериментальных исследованиях при проведении лекарственной пробы с циталопрамом проводилась оценка изменения уровня пролактина. Во время внутривенного введения циталопрама (в РФ зарегистрирована только пероральная форма препарата) в дозе 20 мг в течение 30 минут 8 здоровым участникам отмечалось повышение уровня пролактина на 185,0–373,8 мЕд/л через 80 минут после начала инфузии [30]. Другие авторы также сообщают об аналогичном эффекте и увеличении уровня пролактина на 163,8–310,8 мЕд/л у пациентов при проведении пробы с внутривенным введением циталопрама в дозе 20 мг [31]. В работе Mondelli V. et al. (2006) также выявлено повышение уровня пролактина у 12 пациенток, 6 из которых психически здоровы, а 6 страдают нервной анорексией, при проведении лекарственной пробы с внутривенным введением циталопрама 20 мг в течение 120 минут [32]. В одном из аналогичных исследований 19 участников принимали циталопрам перорально в суточной дозе 40 мг в течение 4 недель, при этом уровень пролактина значимо (р=0,007) повышался в 2 раза у всех пациентов [33]. 
В ряде научных публикаций, посвященных метаболическим побочным эффектам антидепрессантов, показано, что СИОЗС ухудшают гликемический профиль у пациентов с сахарным диабетом [34,35]. В исследовании, включающем 461 пациента, принимающего различные СИОЗС, проводилась оценка риска развития сахарного диабета II типа и динамики критериев метаболического синдрома. У 28% пациентов в процессе долгосрочной терапии диагностирован сахарный диабет II типа, а частота его развития составила 3,8% у пациентов, получавших пароксетин, 2,1% — циталопрам, 2,3% — другие СИОЗС. Кроме этого, применение СИОЗС было значимо связано с развитием ожирения и гиперхолестеринемии (p=0,05).
По данным Andersohn F. et al. (2009), в группе пациентов с диагностированным депрессивным расстройством и получающих средние и высокие дозы СИОЗС более года, по сравнению с участниками, не получавшими антидепрессанты в течение двух последних лет до установления диагноза сахарного диабета, выявлена прямая корелляционная связь между приемом препарата и высокой вероятностью развития диабета [37]. 
Приведенный анализ данных 2391 пациента с депрессией различной степени тяжести, принимавшего антидепрессанты [38], показал, что у 1037 пациентов развился сахарный диабет 2 типа. Установлено, что к развитию данного заболевания приводила как монотерпия ТЦА, так и монотерапия СИОЗС, однако одновременное применение препаратов обеих групп увеличивало риск возникновения диабета по сравнению с монотерапией.
Стоит отметить, что в некоторых исследованиях применение СИОЗС не приводило к увеличению риска развития сахарного диабета, а уровень глюкозы даже при их длительном применении не выходил за пределы референсных значений [39, 40]. 
В уже упомянутом ранее проведенном нами исследовании нейроэндокринных и метаболических нарушений, развивающихся в процессе терапии антидепрессантами, установлено, что у 23 женщин с диагностированным паническим расстройством прием пароксетина в дозе от 30 до 60 мг/сут (средняя суточная доза — 41,3±6,2 мг) через 6 недель легкое усиление аппетита отмечали 26% пациенток, умеренное — 4,35%. При этом масса тела за указанный период исследования повысилась не более чем на 1 кг у 13,0% пациенток, от 1 до 2 кг — у 8,7% пациенток, а уровень глюкозы оставался в пределах нормы. Уровень пролактина до начала терапии составлял 821,4±469,3 мМЕ/л и не претерпевал значимых изменений в процессе 6-недельного применения пароксетина — 808,0±624,2 мМЕ/л. Однако гиперпролактинемия через 6 недель терапии отмечалась у 39,1% пациенток, из них у 30,4% уровень пролактина превышал верхнюю границу нормы до начала приема пароксетина (1127,0±448,0 мМЕ/л) и продолжал повышаться в процессе терапии (1521,0±545,8 мМЕ/л) [19, 20]. 
Все препараты из группы СИОЗС в большей (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) или меньшей (циталопрам, эсциталопрам) степени могут вызывать задержку эякуляции, снижение либидо, эректильную дисфункцию, задержку оргазма либо аноргазмию. Первые сообщения о сексуальных дисфункциях, индуцированных приемом СИОЗС, связаны в основном с флуоксетином [41, 42]. В одном из зарубежных исследований идентифицирована следующая частота встречаемости сексуальных дисфункций, индуцированных различными СИОЗС: циталопрам — 72,7% (48 из 66 пациентов), пароксетин — 70,7% (147 из 208 пациентов), сертралин — 62,9% (100 из 159 пациентов), флувоксамин — 62,3% (48 из 77 пациентов), флуоксетин — 57,7% (161 из 279 пациентов) [43]. Напротив, в ряде работ выявлены более низкие показатели встречаемости сексуальных дисфункций при применении СИОЗС — от 30 до 60% [44] и от 36% до 43% для разных препаратов из изучаемой группы антидепрессантов [45]. В одном из ретроспективных исследований, проведенном в 2005 году и включающем 47 пациентов, выявлена очевидная редукция сексуальных дисфункций как после снижения дозы СИОЗС, так и после перехода с некоторых СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин) на эсциталопрам, который, по всей видимости, по сравнению с другими СИОЗС реже вызывает данные нежелательные явления [46]. В проведенном двойном слепом исследовании установлено, что более высокий процент половых дисфункций отмечался у пациентов мужского пола, получавших сертралин, по сравнению с группой пациентов, получавшей ТЦА [47]. Среди СИОЗС исследование сертралина и пароксетина показало разницу в побочных эффектах сексуальной сферы у мужчин и женщин: среди мужчин отмечалось выраженное ухудшение полового функционирования, в то время как у женщин наблюдалось улучшение из-за усиления либидо и сексуального возбуждения. О единичных случаях повышенного полового влечения и развития спонтанных оргазмов во время физических упражнений сообщалось при применении флуоксетина [48]. Среди СИОЗС наиболее частым побочным эффектом сексуальной сферы является задержка эякуляции, которая наиболее часто встречается при приеме пароксетина, несколько реже — сертралина [49].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и специфические норадренергические и серотонинергические препараты (миртазапин)
Исследования, проводимые с целью оценки влияния СИОЗСН на уровень пролактина, также выявили риски развития лекарственной ГП. Так, даже однократный прием венлафаксина в дозе 75 мг/сут приводил к увеличению уровня пролактина у 4 из 6 пациентов при одностороннем слепом плацебо-контролируемом исследовании. При приеме меньших доз — 12,5 либо 25 мг/сут уровень пролактина повысился лишь у одного пациента, тогда как при приеме венлафаксина в дозе 50 мг/сут повышение пролактина отмечалось у двух пациентов. 
В данном исследовании отмечено, что пациентки, которым проводилась терапия венлафаксином, часто предъявляли жалобы на выделения из молочных желез, их болезненность и повышенную чувствительность [50]. 
Интересные результаты получены в исследованиях изменения уровня пролактина в процессе терапии депрессивного расстройства миртазапином. В нескольких исследованиях не было отмечено увеличения секреции пролактина под воздействием миртазапина, а статистический анализ не выявил каких-либо различий между группами пациентов, получающих миртазапин и плацебо [51-53]. 
В одном из исследований участники случайным образом получали в разные дни ингибитор обратного захвата норадреналина — ребоксетин в дозе 4 мг или ребоксетин в той же дозе в комбинации с миртазапином в дозе 15 мг. Монотерапия ребоксетином приводила к увеличению уровня пролактина, а сочетанная терапия ребоксетином и миртазапином способствовала статистически значимому (р=0,05) снижению его уровня, что позволило авторам выдвинуть гипотезу об ингибирующем влиянии миртазапина на секрецию пролактина путем воздействия на α2-адренорецепторы [51-54]. 
В одном из исследований, посвященных изучению метаболических побочных эффектов антидепрессантов, проводилось сравнение пациентов, получавших монотерапию различными антидепрессантами либо транквилизаторами из группы бензодиазепинов. После начала приема антидепрессантов более чем у 6% пациентов диагностирован сахарный диабет II типа, при этом риск развития заболевания у пациентов, принимавших антидепрессанты, был более чем на 50% выше по сравнению с пациентами, получавшими бензодиазепины, а наиболее значимая положительная корреляция отмечалась при приеме СИОЗСН и ТЦА [55]. В зарубежном научном обзоре, основанном на изучении историй болезни пациентов, получавших антидепрессанты различных групп, в том числе миртазапин, описано повышение уровня глюкозы у всех пациентов, при этом в половине случаев уровень глюкозы превышал нормальные значения [56]. Прием миртазапина связан со значительным увеличением массы тела уже на начальных этапах терапии [57].
По данным проведенных исследований, венлафаксин вызывал задержку оргазма и эякуляции у 12–30% пациентов, что менее часто по сравнению с препаратами из группы СИОЗС, но более часто по сравнению с миртазапином или бупропионом [24, 58]. Однако другие авторы сообщают о высокой распространенности данных нежелательных эффектов венлафаксина — от 67,3% до 80% [43, 59]. Между тем имеются сообщения об увеличении либидо и спонтанной эрекции при приеме венлафаксина [60].
В исследовании, проведенном Zahariou A. et al. (2007), дулоксетин вызывал задержку эякуляции в сравнении с плацебо, а статистически значимой разницы (p<0,05) в эректильной функции пациентов, получающих плацебо и дулоксетин, не выявлено [61]. Сравнительное исследование [62] дулоксетина и эсциталопрама выявило следующую частоту развития сексуальных дисфункций после 8 недель терапии: 33% для пациентов, получающих дулоксетин, и 48,7% для пациентов, получающих эсциталопрам. Установлены более низкие показатели сексуальных дисфункций, связанных с приемом дулоксетина, по сравнению с пароксетином. Например, в одном из исследований они развивались в 46,4% случаев в терапевтической группе дулоксетина и в 61,4% случаев в терапевтической группе пароксетина [63].
Большинство исследований указывают на низкую распространенность сексуальных дисфункций при применении миртазапина по сравнению с антидепрессантами других групп [64, 65]. Нежелательные эффекты в сексуальной сфере при применении миртазапина развиваются реже по сравнению с флуоксетином [66] и пароксетином [67]. В одном из исследований, проведенном Montejo et al. (2001), 12 из 49 пациентов (24,4%) отмечали сексуальные дисфункции во время терапии миртазапином [43]. По мнению некоторых авторов, переход от препаратов СИОЗС к миртазапину может способствовать улучшению сексуальной функции [68]. Вместе с тем, полученные данные должны интерпретироваться с осторожностью, учитывая малый объем выборки (19 пациентов).

Агонисты мелатонинергических (MT1 и MT2) и частично серотонинергических (5-HT2C) рецепторов (агомелатин)

Единственный представитель данной группы антидепрессантов — агомелатин, в отличие от антидепрессантов других групп, не оказывает влияния на целый ряд рецепторов и, как следствие, не вызывает холинолитичесих, гистаминовых, серотониновых и норадренергических побочных эффектов [69]. Таким образом, данный препарат имеет относительно благоприятный профиль переносимости, в том числе и нейроэндокринный. Агомелатин не имеет синдрома отмены, редко вызывает сексуальные дисфункции и, как правило, не влияет на секрецию пролактина и массу тела пациентов [70].
В одном из экспериментальных исследований авторы пытались определить, оказывает ли мелатонин влияние на циркадианные ритмические изменения нейронной активности тубероинфундибулярного дофаминергического пути (ТИДП) и секрецию пролактина. Мелатонин, внутрибрюшинно вводимый овариэктомированным и получавшим эстроген крысам, в 10:00 утра в дозе 0,01–1 мг/кг, а затем через 15 и 60 мин, способствовал стимуляции нейронной активности ТИДП и, соответственно, снижению уровня пролактина. Мелатонин, вводимый во второй половине дня (в 15:00), оказался еще более эффективным в стимулировании активности нейронов ТИДП и ингибировании уровня пролактина, чем тот, который назначался утром. Кроме того, у крыс, которым ежедневно вводили мелатонин 1 мг/кг внутрибрюшинно в 18:00 в течение 10 дней, обнаружили, что инъекция увеличивала базальную активность нейронов ТИДП в 11:00 и приводила к снижению выброса пролактина после 12 часов. Авторы исследования пришли к выводу, что мелатонин и его агонисты могут оказывать ингибирующее действие на секрецию пролактина, стимулируя нейроны ТИДП, и способны влиять на циркадные ритмы, как активности нейронов ТИДП, так и суточной секреции пролактина [71].
В одном из представленных в литературе клинических случаев у 27-летней пациентки с депрессивным расстройством через 18 дней от начала приема эсциталопрама в суточной дозе 10 мг развилось безболезненное набухание молочных желез и галакторея. Выдвинуто предположение о том, что данный симптом является следствием приема СИОЗС, после чего в течение двух недель доза эсциталопрама была постепенно снижена с последующей полной отменой, а вместо него назначен агомелатин 25 мг/сут. Нагрубание молочных желез и галакторея редуцировались уже через 7 дней после прекращения приема эсциталопрама, ни один из симптомов не возник вновь в течение 9 месяцев поддерживающей терапии агомелатином 25 мг [72]. 
Лишь в одном клиническом случае зарегистрирована гиперпролактинемия во время приема агомелатина [73]. У 19-летнего мужчины, который принимал 25 мг агомелатина в сутки с целью терапии депрессивного расстройства, спустя 2 месяца развилось набухание и болезненность молочных желез. Лабораторное исследование показало умеренное повышение сывороточного пролактина до 443 мМЕ/л (при референтном интервале 86–324 мМЕ/л). Уровень тестостерона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола и человеческого хорионического гонадотропина не выходили за пределы нормы. Однако данный клинический случай, по нашему мнению, не позволяет провести связь между приемом агомелатина и развившейся гиперпролактинемией, так как пациент отметил гинекомастию лишь через 2 месяца после начала приема агомелатина, а частичную редукцию симптомов лишь через 2 месяца после полной отмены препарата. Между тем полное разрешение симптомов и нормализация уровня пролактина (263 мМЕ/л) произошла лишь через 4 месяца. По всей видимости, повышение уровня пролактина в данном случае может быть связано с развитием депрессивного расстройства, а фоновая гиперпролактинемия у пациентов с данной психопатологией регистрировалась и в более ранних исследованиях [74]. В других исследованиях сообщалось, что лекарственная гиперпролактинемия при применении агомелатина, а также ее клинические проявления, такие как гинекомастия и галакторея, не регистрировались [75, 76].
Результаты ряда плацебо-контролируемых исследований влияния агомелатина на массу тела у пациентов с депрессивным расстройством доказывают, что изменение массы тела у пациентов, получающих агомелатин, как кратковременно, так и длительно, сопоставимы с изменениями в группе пациентов, получающих плацебо [69]. 
В российских исследованиях также подтвержден нейтральный профиль агомелатина в отношении массы тела пациентов. При оценке эффективности и переносимости агомелатина у 26 пациентов с эндогенными депрессиями непсихотического уровня, принимающих препарат в суточной дозе 25–50 мг в течение 14 недель, у 12 пациентов масса тела снизилась либо повысилась не более чем на 0,5 кг, у 13 пациентов отмечалось повышение массы тела на 1–2 кг, из них у 4 пациентов масса тела превышала норму до начала исследования. Лишь у одной пациентки, с изначально имеющимся ожирением, масса тела повысилась за период терапии на 4 кг, что, вероятно, связано с имеющим место нарушением жирового обмена [77]. В еще одном российском исследовании пациенты с легким и умеренным рекуррентным депрессивным эпизодом получали агомелатин 25–50 мг/сут в течение 6 недель, а целью исследования являлась оценка терапевтической эффективности и переносимости препарата. В процессе исследования статистически значимых изменений массы тела не выявлено [78]. 
Метаболический синдром (МС) — это совокупность факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая ожирение, гипертонию, гиперинсулинемию, непереносимость глюкозы и дислипидемию. МС ассоциируется с низкодифференцированным воспалением белой жировой ткани, которое впоследствии может привести к инсулинорезистентности, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету. Доказано, что мелатонин обладает прямыми и косвенными антиоксидантными свойствами, оказывает значительное защитное действие на функцию митохондрий, усиливает амплитуды циркадного ритма, модулирует иммунную систему и проявляет нейропротекторные действия. Мелатонин способствует ослаблению воспалительных реакций и прогрессированию воспаления, за счет чего он оказался эффективен для профилактики МС в экспериментальных исследованиях на животных. Таким образом, препараты мелатонина с пролонгированным действием (рамельтеон, агомелатин, тасимелтеон, пиромелатин) могут быть терапевтически эффективны у пациентов с МС, что, однако, требует проведения клинических испытаний [79]. 
По данным научной литературы, частота развития сексуальных дисфункций при применении агомелатина оценивается как очень низкая [80]. В одном из плацебо–контролируемых исследований показано, что прием агомелатина связан с меньшей тенденцией развития сексуальных дисфункций у пациентов с депрессивным расстройством по сравнению с венлафаксином, хотя это различие не достигало уровня статистической значимости [81]. В другом зарубежном исследовании в группе пациентов, которые получали агомелатин, отмечалась меньшая частота развития сексуальных дисфункций по сравнению с группой пациентов, принимавших пароксетин [82]. 
В исследовании Sapetti A. (2012) проводилась оценка влияния агомелатина на сексуальное функционирование, с этой целью пациенты с тяжелым депрессивным эпизодом (n=25), получавшие агомелатин (25–50 мг/сут), наблюдались в течение 12 недель. Сексуальное функционирование пациентов оценивалось с помощью Аризонской шкалы сексуальных переживаний, Международного индекса эректильной функции и Визуальной аналоговой шкалы желания, возбуждения, времени и интенсивности оргазма и вагинальной любрикации. Показатели по Аризонской шкале сексуальных переживаний улучшились уже через 3 недели терапии, но главным образом за счет улучшения у женщин, а не у мужчин. Визуальная аналоговая шкала показала улучшение на всех стадиях сексуального функционирования у женщин, в то время как изменения у мужчин оказались минимальны. Результаты исследования позволили автору сделать заключение об отсутствии неблагоприятного воздействия агомелатина на сексуальное функционирование пациентов [83].

Заключение

Представленный обзор научной литературы показывает, что применение большинства современных антидепрессантов в той или иной степени приводит к развитию нежелательных нейроэндокринных изменений. Механизм действия антидепрессантов различных групп связан с воздействием на целый ряд нейротрансмиттерных систем и рецепторов мозга, что зачастую приводит к увеличению секреции пролактина, усилению аппетита и увеличению массы тела пациентов, увеличению уровня глюкозы и холестерина, развитию сексуальных дисфункций. Лекарственная гиперпролактинемия и ее клинические проявления, как видно из обзора литературы и результатов собственных исследований, с редкой частотой может развиваться при применении препаратов из групп ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН, а одними из немногих антидепрессантов, практически не влияющих на уровень пролактина, являются миртазапин и агомелатин. Более частым, по сравнению с ГП, нейроэндокринным побочным эффектом антидепрессантов является увеличение массы тела, характерное для препаратов всех рассмотренных групп (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН, миртазапин), которое может способствовать последующему развитию метаболического синдрома и сахарного диабета II типа. На сегодняшний день единственным антидепрессантом, который нейтрален в отношении изменения массы тела, является агомелатин. Наряду с метаболическими нарушениями важной проблемой является развитие сексуальных дисфункций, которые также отмечаются, в основном, при использовании препаратов ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН, в меньшей мере встречаются при применении эсциталопрама и миртазапина и отсутствуют при терапии агомелатином. Следует подчеркнуть, что перечисленные побочные эффекты становятся наиболее частой причиной низкой приверженности пациентов к терапии и в конечном счете приводят к самостоятельному отказу от нее. 
Очевидно, что необходимость длительной поддерживающей антидепрессивной терапии при лечении не только депрессивных расстройств, но и большинства психических заболеваний требует обязательной предварительной оценки нейроэндокринного профиля выбранного препарата, в том числе с учетом общего соматического и эндокринного профиля конкретного пациента. В процессе как краткосрочной, так и длительной антидепрессивной терапии с целью предупреждения нейроэндокринных нежелательных эффектов и уменьшения вероятности снижения комплаентности пациентов в клинической практике целесообразно тщательно контролировать изменения аппетита, массу тела, уровень глюкозы и пролактина в крови, в особенности при назначении препаратов ТЦА, ряда СИОЗС (пароксетин, флувоксамин, циталопрам и эсциталопрам), СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин). По всей видимости, наиболее благоприятный нейроэндокринный профиль по сравнению с перечисленными препаратами имеет агомелатин, что, возможно, объясняется его особым рецепторным механизмом действия, отличающимся от большинства других антидепрессантов. В то же время выбор антидепрессанта не может определяться лишь вероятностью развития перечисленных побочных эффектов, а в первую очередь заключается в оценке клинической картины заболевания и широты терапевтического действия препарата. Устранение развивающихся нейроэндокринных нарушений в процессе терапии может заключаться не только в переходе на препарат с более благоприятной переносимостью, но и в своевременной диагностике клинических симптомов метаболических и нейроэндокринных нарушений (усиление аппетита, увеличением объема талии, нагрубание молочных желез, галакторея, нарушения менструального цикла), их антропометрическом и лабораторном контроле, последующей коррекции дозы выбранного антидепрессанта либо сочетанном его применении с другими препаратами, обладающими высокой нейроэндокринной безопасностью.

Сведения об авторах:
Доровских И.В. — ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны РФ, Московская обл., г. Подольск, ул. Маштакова, тер. 4. E-mail: ig.dorovskih@yandex.ru
Павлова Т.А. — ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны РФ, Московская обл., г. Подольск, ул. Маштакова, тер. 4
Горобец Л.Н. — ФГБУ МНИИП — филиал ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ, г. Москва, ул. Потешная, д. 3
Шайдеггер Ю.М. — ФГБУ ННЦН — филиал ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ, г. Москва, ул. Ставропольская, д. 27, стр. 7
Богдан А.Н. — к.м.н., доцент кафедры психиатрии ФПДО, РНИМУ имени Н.И.Пирогова. E-mail: anatol.bogdan@gmail.com
Краснослободцева Л.А. — к.м.н., доцент кафедры психиатрии ФПДО, РНИМУ имени Н.И.Пирогова. E-mail: lara844@yandex.ru