Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2012
Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении: разработка и валидизация №02 2012
Номера страниц в выпуске:9-19
Предпосылки. Международная рабочая группа по изучению ремиссий при шизофрении под руководством N.Andreasen предложила отсутствие или низкий порог выраженности по основным 8 симптомам PANSS в качестве стандартизированного симптоматического критерия ремиссии при шизофрении.
Резюме. Предпосылки. Международная рабочая группа по изучению ремиссий при шизофрении под руководством N.Andreasen [13] предложила отсутствие или низкий порог выраженности по основным 8 симптомам PANSS в качестве стандартизированного симптоматического критерия ремиссии при шизофрении. Вместе с тем, учитывая крайнюю гетерогенность симптоматики течения и исходов этого заболевания, оказалось, что предложенные критерии достижимы у меньшинства (10–30%) стабильных больных шизофренией и в основном пригодны для оценки эпизодических или ремиттирующих форм течения. Критерии игнорируют клиническое разнообразие крепелиновских форм течения шизофрении и не учитывают степень социальной дезадаптации. Основной целью настоящего исследования была разработка и валидизация стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии (СКФКР) при шизофрении с учетом отдельных клинических форм и типов течения по МКБ-10 [4], а также показателей социального и повседневного функционирования.
Методы. Основанием для разработки критериев послужили поперечное популяционное исследование с последующим проспективным 6-месячным наблюдением 203 амбулаторных больных шизофренией, выявленных на двух территориальных участках специализированного диспансерного наблюдения г. Москвы, и годовое наблюдательное исследование двух видов (рутинной и современной) натуралистической терапии у симптоматически стабильных больных, большинство которых не удовлетворяли международным критериям ремиссии (МКР). Для всех клинических форм шизофрении и шизоаффективного психоза, диагноз которых по МКБ-10 подтверждался по Mini-International Neuropsychiatric Interview – MINI, были определены наиболее характерные и часто встречающиеся при стабильном (6 мес и более) состоянии симптомы по PANSS и пороги их выраженности в соответствии с дименсиональной 3-факторной моделью шизофрении и отечественной типологической (категориальной) классификацией ремиссий, учитывающей качественные признаки резидуальной позитивной, негативной (дефицитарной) и личностной (компенсаторной) симптоматики, а также дифференцированные пороги социального и личностного функционирования по шкале PSP. После чего для всех форм и типов течения шизофрении, кроме гебефренного и кататонического (наблюдавшихся в единичных случаях), и для шизоаффективного психоза были предложены соответствующие операциональные критерии, которые сравнивались с МКР. Валидизация критериев проводилась как путем реанализа данных поперечного популяционного с проспективным 6-месячным наблюдением и натуралистического терапевтического исследований, так и в независимом поперечном популяционном исследовании на одном территориальном участке другого диспансера г. Москвы (104 больных), а также в открытом проспективном рандомизированном 12-месячном сравнительном исследовании пролонгированного рисперидона (RLAI) и оланзапина.
Результаты. Из 203 амбулаторных пациентов только 64 (31,5%) соответствовали симптоматическому критерию МКР, а через 6 мес проспективного наблюдения без изменения режима терапии – 53 (26,1%). Большинство больных были с эпизодическим с прогрессирующим дефицитом (39,6%) или с ремиттирующим (15%) типами течения параноидной шизофрении, или с шизоаффективным психозом (17%). Из 139 пациентов, не соответствовавших симптоматическому критерию МКР, 105 (51,7%) оставались стабильными в течение этого периода, и среди них преобладали больные с непрерывным (41%) и эпизодическим со стабильным дефицитом (29,5%) типами течения параноидной шизофрении или резидуальной шизофренией (15,2%). Реанализ данных поперечного популяционного исследования по СКФКР обнаружил, что 66,5% больных соответствовали симптоматическому критерию. В проспективном натуралистическом терапевтическом исследовании 70% больных в группе RLAI соответствовали СКФКР, и только 19% – МКР, а в группе рутинной терапии – 55,9 и 5,7% больных соответственно. Результаты независимого поперечного исследования на новой популяции амбулаторных больных показали, что симптоматическим МКР соответствовали 35% больных, симптоматическим СКФКР – 65%, а совместно симптоматическим и функциональным критериям – 56% пациентов.
Заключение. СКФКР охватывают больший процент стабильных состояний по сравнению с МКР у амбулаторных больных шизофренией, более чувствительны ко всему спектру клинических форм и вариантов течения шизофрении, в том числе более адекватно учитывают возможность достижения ремиссии при различных вариантах диагноза по МКБ-10 и в целом являются более строгим интегративным стандартом оценки состояния.
Ключевые слова: шизофрения, критерии ремиссии, амбулаторные больные, PSP, натуралистическая терапия, пролонгированный рисперидон (RLAI), оланзапин.
Standardized clinical and functional criteria for therapeutic remission in schizophrenia:
development and validation
S.N.Mosolov1, A.V.Potapov1, Yu.V.Ushakov2, A.A.Shafarenko1, A.B.Kostyukova1, L.A.Burygina2, I.N.Zabelina3
1Moscow Research Institute of Psychiatry, Russian Agency for Health Care
2Psychoneurological Dispensary Twenty-One, Moscow
3Psychoneurological Dispensary One, Moscow
Summary. Background. The Remission in Schizophrenia Working Group under the guidance of N. Andreasen [13] has proposed that there is no or low intensity threshold according to 8 major Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-based symptoms as a standardized symptomatic remission criterion in schizophrenia. By taking into account the extreme heterogeneity of the symptoms of the course and outcomes of this disease, it has also turned out that the proposed criteria are attainable in the minority (10–30%) of stable patients with schizophrenia and mainly suitable to evaluate its episodic or remitting forms. The criteria ignore a clinical variety of Kraepelinian forms of schizophrenia and the level of social disadaptation. The main goal of this study was to elaborate and validate standardized clinical and functional remission criteria (SCFRC) in schizophrenia with consideration for its individual clinical forms and types according to ICD-10 [4], as well as the parameters of social and daily performance.
Methods. A population-based case-crossover study with a 6-month prospective follow-up of 203 schizophrenic outpatients identified in two areas supervised by a Moscow specialized dispensary and a one-year observational study of two (routine and current) options of naturalistic therapy in symptomatically stable patients, the majority of whom did not meet the international remission criteria (IRC), served as the basis for developing the criteria. The most characteristic and common PANSS-based symptoms of stable (6-month or more) schizophrenia and their severity thresholds in accordance with a dimensional three-factorial model of schizophrenia and the Russian typological (categorical) remission classification allowing for the qualitative indicators of residual positive, negative (deficit-type) and personality (compensatory) symptomatology, as well as the differential thresholds of social and personality functioning according to the personal and social performance (PSP) were determined for all clinical forms of schizophrenia and schizoaffective psychosis whose ICD-10 diagnoses were confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI). Thereafter, appropriate operational criteria were proposed for all forms and types of schizophrenia other than hebephrenic and catatonic ones (observed in sporadic cases) and for schizoaffective psychosis, which were compared with IRC. The criteria were validated by reanalyzing both the data of the population-based case-crossover study with 6-month prospective follow-up and naturalistic therapeutic studies and those of an independent population-based cross-over study of 104 patients in one area supervised by another Moscow dispensary and an open-label prospective study of extended-release risperidone and olanzapine.
Results. Out of the 203 outpatients, only 64 (31,5%) patients met the symptomatic IRC and, at the 6-month prospective follow-up without changing the therapy regimen, 53 (26,1%) did. Most patients had an episodic type with progressive deficit (39,6%) or a remitting (15%) type of paranoid schizophrenia or they had schizoaffective psychosis (17%). Out of the 139 patients who failed to meet the symptomatic IRC, 105 (51,7%) remained stable during this period and among them there was a preponderance of patients with a continuous type (41%) or an episodic type with stable deficit (29,5%) of paranoid schizophrenia or residual schizophrenia (15,2%). Reanalysis of the data of the population-based case-crossover study of SCFRC revealed that 66,5% of the patients met the symptomatic criterion. In the prospective naturalistic therapeutic study, 70% of the patients in the RLAI group were up to SCFRC and only 19% met IRC; in the routine therapy group, there were 55,9 and 5,7%, respectively. The independent case-crossover study of a new outpatient population showed that 35 and 65% of the patients were up to symptomatic IRC and symptomatic SCFRC, respectively; 56% met both the symptomatic and functional criteria. The comparative randomized study of RLAI and olanzapine disclosed that following 12-month therapy, 40 and 35% of the patients and 70 and 55% met IRC and SCFRC, respectively.
Conclusion. SCFRC covers the higher percentage of stable state than IRC in schizophrenic outpatients; it is more sensitive to the entire spectrum of clinical forms and types of schizophrenia, as well as it more adequately considers whether remission may be achieved in different types of its ICD-10 diagnosis and it is generally a stricter integrative standard for evaluating the condition.
Key words: schizophrenia, remission criteria, outpatients, PSP, naturalistic therapy, risperidone long-acting injectable (RLAI), olanzapine.
Введение
Потребность в определении более четких представлений о стандартах качества оказания помощи и об ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении, современные достижения в антипсихотической фармакотерапии, в частности появление нового поколения антипсихотиков, отличающихся более высокой переносимостью и возможностью воздействия на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а также потребность в разработке стандартизированных методов сравнения различных вариантов терапии определяют необходимость выработки критериев ремиссии при шизофрении [1, 32]. Кроме того, трудно переоценить разработку и введение критериев ремиссии для понимания возможностей долгосрочной терапии врачами, самими пациентами и членами их семей, поэтому EUFAMI (Европейская федерация ассоциаций семей лиц, страдающих психическими заболеваниями) определила ремиссию как важную концепцию для выработки новой стратегии в психиатрии. Достижение и удержание ремиссии – главная цель амбулаторной терапии больных шизофренией. Между тем врач должен ставить перед собой реальные задачи. Шизофрения характеризуется значительной гетерогенностью феноменологии и прогноза течения заболевания, требующих дифференцированного подхода к оценке формирования ремиссии и реально достижимого терапевтического результата, что в практической деятельности вызывает определенные разногласия и затруднения.
Существующее в современных классификациях DSM-IV-TR [APA, 1994] и МКБ-10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра, 1994) разделение ремиссий в зависимости от наличия или отсутствия резидуальных симптомов на частичные и полные не характеризует ремиссию как основную цель антипсихотической терапии, не квалифицирует уровень ремиссии и отличается высокой долей субъективности. В современной психиатрии существуют два принципиально различных подхода к диагностике шизофрении и, как следствие, к определению ремиссии: дименсиональный и категориальный, которые обеспечивают более четкие рамки данной дефиниции.
В российской психиатрии был проведен целый ряд концептуальных исследований, посвященных изучению ремиссии при шизофрении. Эти работы касались преимущественно анализа динамики и типологии ремиссий при различных формах шизофрении [1–3, 5–7, 10]. Категориальный подход позволил дифференцировать ремиссии в зависимости от стойкости достигнутого терапевтического эффекта и по параметрам тяжести остаточных позитивных расстройств на симптоматические (с соучастием позитивной симптоматики) – тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная, и синдромальные (с дефицитарной негативной симптоматикой и личностными нарушениями) – стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая [11]. Однако категориальный подход к ремиссиям имеет ряд серьезных недостатков: субъективизм в оценке типа ремиссии, отсутствие операциональных критериев и оценки степени социальной дезадаптации. Кроме того, нет единого мнения о необходимости выделения и границах временного критерия.
Существующие международные критерии ремиссии (МКР) основаны на оценке выраженности 8 показателей шкалы PANSS [24] и в соответствии с 3-факторной дименсиональной моделью шизофрении [33] включают позитивный фактор (бред, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей), фактор «дезорганизации» (расстройства мышления, манерность и позирование) и негативный фактор (притупленный аффект, социальная отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи). Для установления ремиссии все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1–3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 мес [13]. Последующие поперечные натуралистические исследования показали широкую вариабельность оценок симптоматического критерия МКР в различных популяциях больных шизофренией, но в целом этому уровню соответствовало около 1/3 амбулаторных больных [16, 21, 22, 29, 31]. Около 70–80% больных в натуралистических проспективных или терапевтических исследованиях удерживают этот статус более 6 мес [14, 15, 20, 23, 25, 35, 36, 39, 43], однако в недавнем немецком натуралистическом исследовании только от 10,3 до 13,2% больных в течение года удовлетворяли МКР [42, 44], а в исследовании CATIE в течение полугода – только 11,7% [30]. Эти оценки с точки зрения предложенных критериев позволяют предположить, что подавляющее большинство больных шизофренией находятся в постоянном обострении, что не отвечает клинической реальности. В дальнейших исследованиях были обнаружены дополнительные ограничения МКР. Во-первых, предложенный пороговый уровень для выбранных симптомов был достижим только примерно для 20% клинически стабильных пациентов [9, 28]. Во-вторых, T.Wobrock и соавт. [41] выявили, что при различных вариантах диагноза по МКБ-10 имеется неодинаковая возможность достижения ремиссии. Так, наибольший шанс достижения ремиссии имеется у пациентов с диагнозом параноидной шизофрении (OR=1,54), а наименьший – при резидуальной шизофрении (OR=0,41).
8 симптомов по PANSS специфичны для диагностики ремиссии при шизофрении в сравнении с другими психотическими расстройствами и расстройствами с психотическими симптомами. Наиболее нехарактерным симптомом являлось «нарушение спонтанности и плавности речи» (N6). В результате дискриминантного анализа было выявлено, что наиболее отличительными симптомами являлись «депрессия» (G6) и «загруженность психическими переживаниями» (G15). Кроме того, авторы настаивают на включении в критерии ремиссии пункта «осознание и критика к заболеванию» (G12), указывая на тесную взаимосвязь с выраженностью нейрокогнитивных расстройств и адекватной самооценкой и самоконтролем у пациентов. На тесную связь когнитивных нарушений с качеством и стабильностью ремиссии указывалось и в других исследованиях [14, 22, 35]. Наконец, ряд авторов указывает, что симптоматический критерий МКР носит больше неспецифический характер и мало чем отличается, например, от глобальной оценки тяжести психоза по шкале CGI-SCH, по которой ремиссия определяется при слабой или менее выраженности психоза [21, 27, 29].
Очевидно, что к основным недостаткам МКР следует отнести их низкую чувствительность, особенно к непрерывным формам течения заболевания, отсутствие параметров социального функционирования, а также игнорирование качества и психопатологических особенностей ремиссии при различных формах и типах течения шизофрении, включая аффективные симптомы, когнитивные нарушения, критику к заболеванию и компенсаторные личностные феномены.
Таким образом, представляет интерес разработка и валидизация стандартизированных критериев ремиссии с учетом отдельных клинических форм и типов течения заболевания, категориальной типологии ремиссий, а также показателей социального функционирования.
Материал и методы исследования
С целью разработки и валидизации стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии (СКФКР) исследование проводилось в 3 этапа:
• на 1-м этапе – проводилось популяционное поперечное исследование в рамках 2 участков Московского психоневрологического диспансера с выявлением процента больных, соответствующих и не соответствующих МКР, с последующим проспективным 6-месячным наблюдением устойчивости ремиссии (cross-sectional population study with 6-month follow-up period), выявлялась частота и специфичность клинических типов ремиссий соответственно диагнозу по МКБ-10; анализировались частота и выраженность отдельных симптомов PANSS с точки зрения 3-факторной модели шизофрении и российской категориальной типологии;
• на 3-м этапе проводилась валидизация разработанных СКФКР в рамках реанализа баз данных поперечного популяционного исследования и проспективного натуралистического фармакотерапевтического исследования, а также в независимом сравнительном рандомизированном исследовании длительной антипсихотической терапии с применением пролонгированной формы рисперидона (RLAI) и пероральной формы оланзапина и в независимом поперечном популяционном исследовании амбулаторных пациентов на новой выборке больных. При этом СКФКР во всех исследованиях сравнивались с МКР.
Первый и второй этапы исследования были проведены на базе Психоневрологического диспансера (ПНД) №21 г. Москвы. Исследование проводилось на двух случайно выбранных психиатрических участках, где были обследованы все пациенты с диагнозом шизофрении (F20.0, F20.1, F20.2, F20.3, F20.5, F20.6) и шизоаффективного расстройства (F25) по МКБ-10. Пациенты с диагнозами F20.8 (другая шизофрения) и F20.9 (шизофрения неуточненная) и другие психотические, шизотипическое и бредовые расстройства исключались. Дополнительно оценивалось количество стабильных в течение 6 мес пациентов, но не соответствующих критериям ремиссии. Стабильность определялась как отсутствие изменения суммарного балла по PANSS>20% и/или более 1 балла по пунктам позитивной подшкалы PANSS – P1, P2, P3 и P6, вне зависимости от исходной тяжести симптомов. Качественные типы ремиссий в соответствии с классификацией А.Б.Смулевича [11] дифференцировались на симптоматические (тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная) и синдромальные (стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая). Однако понимание некоторых типов ремиссий было ближе к дефиниции Г.В.Зеневича [2], где для выделения определенного варианта брался ведущий признак (симптом или группа симптомов), наиболее яркий и характерный в структуре ремиссии. Учитывалось также иерархическое распределение вариантов ремиссии по типу личностной сохранности и варианту компенсаторных механизмов по А.П.Коцюбинскому с соавт. [3].
На 2-м этапе всем стабильным больным, которые не удовлетворяли симптоматическому критерию ремиссии, было предложено участие в годовом проспективном наблюдательном терапевтическом исследовании. Больным 1-го участка предложили перейти на лечение пролонгированным рисперидоном в рамках государственной программы льготного медицинского обеспечения, больные 2-го участка продолжали прием обычной (рутинной) терапии преимущественно антипсихотиками 1-го поколения. Данные в 2 частях исследования собирались во время регулярных визитов больного к лечащему врачу после получения письменного информированного согласия на участие в каждом из исследований.
В фармакотерапевтическую часть исследования на 1-м участке было включено 42 пациента; им был назначен пролонгированный рисперидон; 35 пациентов со 2-го участка продолжали получать назначенную в психоневрологическом диспансере терапию. Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Средний возраст был 43,7±13,4 года в 1-й группе и 45,4±14,2 года – во 2-й группе. Средняя длительность заболевания – 16,8±11,7 и 15,7±12,3 года соответственно.
В 2 группах преобладали больные с параноидной формой шизофрении (71,4% в группе пролонгированного рисперидона и 68,5% – в группе рутинной терапии). Средний суммарный балл по шкале PANSS в группе пролонгированного рисперидона был 65,7±11,3 и 68,3± 10,5 – в группе получавших терапию, назначенную врачом в ПНД. Средний балл по шкале PSP был равен 52,3±13,4 балла в 1-й группе и 54,4±12,9 балла – во 2-й группе. В 2 группах наблюдались нежелательные экстрапирамидные явления – 4,4±5,7 и 4,9±5,2 балла по шкале SAS соответственно.
Терапия назначалась лечащим врачом. Внутримышечные инъекции пролонгированного рисперидона (RLAI) на 1-м участке делались (25, 37,5 и 50 мг) каждые 2 нед, все другие антипсихотики были запрещены, разрешалось только дополнительное назначение 2 или 4 мг рисперидона перорально в период титрации или в случае обострения психотической симптоматики. На 2-м участке больные получали рутинную терапию: 24 (68,6%) больных – традиционные нейролептики (флуфеназин деканоат, галоперидол деканоат, галоперидол, трифлуоперазин, зуклопентиксол деканоат, флупентиксол деканоат и др.), 5 (14,3%) больных – атипичные антипсихотики (рисперидон, клозапин, кветиапин) и 6 (17,1%) больных – комбинированное лечение несколькими антипсихотиками. При необходимости разрешалось применение антипаркинсонических (антихолинергических) препаратов, антидепрессантов, стабилизаторов настроения, гипнотиков и бензодиазепинов для коррекции возбуждения.
На 3-м этапе, помимо реанализа баз данных поперечного популяционного и наблюдательного фармакотерапевтического исследований, были проведены независимые валидизационные исследования.
В сравнительное рандомизированное исследование пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина включались амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10 «шизофрения» (F20) и «шизоаффективное расстройство» (F25) и суммарным баллом по PANSS не менее 60. Состояние больных оценивалось независимыми рейтерами с использованием МКР и СКФКР до начала лечения на 3, 6, 9 и 12-й месяц терапии. Всего в исследование было включено 40 больных, которые равномерно распределились в терапевтические группы (по 20 человек в каждой). Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.
В группе пролонгированного рисперидона средний возраст составил 32,5±8,18 года, средняя продолжительность заболевания – 9,3±6,6 года. В подгруппе оланзапина средний возраст составил 36,5±9,04 года, средняя длительность заболевания – 12,9±9,03 года.
Валидизация симптоматического и функционального показателей (без учета временного) СКФКР в сравнении с МКР была проведена на независимой выборке амбулаторных больных шизофренией. Оценка состояния по МКР и СКФКР проводилась независимыми экспертами. В поперечное популяционное исследование по аналогичным критериям 1-го этапа включались все пациенты на одном участке ПНД г. Москвы, давшие добровольное согласие на участие в исследовании. В исследование было включено 104 пациента, 57 (55%) – женщины. У 25 (24%) больных была диагностирована параноидная шизофрения с непрерывным течением (F20.00), у 23 (22%) – параноидная шизофрения с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F20.01), у 27 (26%) – параноидная шизофрения с эпизодическим течением и стабильным дефектом (F20.02), у 5 (15%) – параноидная шизофрения с ремиттирующим течением (F20.03), у 7 (7%) – недифференцированная шизофрения (F20.3), у 6 (6%) – резидуальная шизофрения (F20.5), у 3 (3%) – простая шизофрения (F20.6), и 8 пациентам был поставлен диагноз шизоаффективного расстройства (F25). Средний возраст пациентов составил 46,9±14,1 года, средняя длительность заболевания – 18,2±11,4 года; 85 (82%) больных лечились антипсихотиками 1-го поколения, включая их различные комбинации, 7 (7%) – антипсихотиками 2-го поколения, 3 (3%) – комбинацией атипичных и традиционных антипсихотиков, и 9 (9%) больных не получали антипсихотической терапии.
Оценка
Оценка ремиссии по МКР проводилась в соответствии с рекомендациями Remission Schizophrenia Working Group [13]. Диагноз по МКБ-10 во всех исследованиях верифицировался с помощью Mini-International Neuropsychiatric Interview – MINI [37], а также анализом данных, полученных из историй болезни и беседы с больными и их родственниками. В поперечном популяционном исследовании с 6-месячным наблюдением симптоматика гомогенной когорты амбулаторных больных оценивалась по валидизированной русскоязычной версии шкалы PANSS [8], а социальное функционирование – по шкале GAF (Global Assessment of Functioning) [12]. В наблюдательном годичном терапевтическом исследовании оценка симптоматики осуществлялась по PANSS [8], а уровень функционирования больных по шкале PSP – Personal and Social Performance Scale [34]. Комплаентность больных оценивалась по шкале ROMI – Rating of Medication Influences [40]. В процессе терапии регистрировались все нежелательные явления.
Экстрапирамидная симптоматика дополнительно оценивалась по шкале SAS – Simpson–Angus Scale [38].
В валидизационных поперечном популяционном и сравнительном рандомизированном терапевтическом исследованиях проводилась сравнительная оценка по МКР и СКФКР в соответствии с предложенными операциональными дефинициями, включая оценку симптомов по PANSS и социального функционирования по шкале PSP.
Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения Statistica 6.0. Использовались описательные статистики, такие как среднее значение, стандартное отклонение и 75 процентиль (пороговое значение для 75% случаев). Межгрупповые статистические различия для количественных данных, выраженных в абсолютных значениях, имеющих нормальное распределение и равные дисперсии, рассчитывались по 2-стороннему t-критерию Стьюдента. Сравнение независимых переменных выполнялось по U-тесту Mann–Whitney; для относительных величин – по критерию Фишера; сравнение зависимых переменных – по парному тесту Wilcoxon и дисперсионному анализу Friedman (ANOVA). Ранговая корреляция Spearman (r-Values) использовалась как мера связи между вероятностью достижения ремиссии и различными фоновыми характеристиками больных в годовом наблюдательном исследовании. По оценке прогностической значимости для достижения ремиссии в популяционном исследовании применялась логистическая регрессия (квазиньютоновский метод). При выполнении ковариационного анализа (ANCOVA) по определению эффектов позитивных, негативных и общепсихопатологических симптомов шкалы PANSS на достижение симптоматической ремиссии в зависимости от различных диагнозов по МКБ-10 использовалась общая линейная унивариантная модель. Для оценки степени связи между категориальными факторами и симптоматической ремиссией использовалась процедура соотношения шансов (odds ratio – OR). Пропущенные данные в поперечном популяционном исследовании замещались средней по выборке величиной, а в терапевтических исследованиях – процедурой продвижения вперед последней переменной величины (LOCF).
Этические вопросы
Дизайн и методика исследования, а также терапевтические интервенции были одобрены локальным этическим комитетом Московского НИИ психиатрии и соответствовали принципам Хельсинской декларации. Все больные давали отдельное информированное согласие на участие в различных частях исследования.
Результаты
1. Результаты 1-го этапа (поперечного популяционного исследования с проспективным 6-месячным наблюдением)
В результате поперечного исследования было выявлено, что из 203 амбулаторных пациентов 64 (31,5%) соответствовали симптоматическому критерию МКР, в то время как 139 (68,5%) больных не удовлетворяли ему. В течение последующих 6 мес наблюдения без изменения режима терапии только 53 (26,1%) пациента, ранее соответствовавших симптоматическому критерию, удержали ее; в то время как из 139 пациентов, не соответствовавших симптоматическому критерию, только 105 (51,7%) оставались стабильными в течение этого периода. Большинство пациентов, соответствовавших МКР, имели диагнозы эпизодического – 21 (39,6%) и ремиттирующего – 8 (15,0%) типов течения параноидной шизофрении, а также шизоаффективного расстройства – 9 (17,0%). В группе же стабильных больных, не соответствовавших симптоматическому критерию, преобладали пациенты с более тяжелыми формами заболевания: непрерывное – 43 (41,0%) и эпизодическое со стабильным дефектом течение – 31 (29,5%) параноидной шизофрении, недифференцированной – 6 (5,7%), резидуальной – 16 (15,2%), а также были представлены пациенты с гебефренной – 2 (1,9%) и кататонической – 3 (2,9%) формами шизофрении.
Оценивалась взаимосвязь клинических типов ремиссии с диагнозом по МКБ-10 у стабильных больных, соответствующих и не соответствующих МКР. При параноидной шизофрении с непрерывным течением суммарный средний балл по шкале PANSS был 74,2±9,2, а по шкале GAF – 53,0±6,9. Особенно часто встречавшимися типами ремиссий были параноидная и апатическая – у 25 (55,6%) и 15 (33,3%) пациентов соответственно. При эпизодическом варианте течения средний балл по PANSS составил 55,1±7,7, по GAF – 67,9±12,3, а представленность клинических вариантов ремиссий была шире. Наиболее часто встречалась параноидная ремиссия – 18 (34,6%), затем шли псевдопсихопатическая – 10 (19,2%), тимопатическая – 7 (13,5%) и астеническая – 7 (13,5%). При ремиттирующем типе параноидной шизофрении половина пациентов находилась в интермиссии – 4 (50%), у 2 (25%) – наблюдался параноидный тип ремиссии, тимопатическая ремиссия также была у 2 (25%) пациентов. Средний балл по PANSS составил 40,4±4,0, а по шкале GAF – 78,3±4,5. При недифференцированной форме шизофрении средний балл по шкалам PANSS и GAF составил 66,8±11,0 и 58,5±6,3 соответственно. Варианты клинических типов ремиссий были различны: параноидная – 3 (37,5%), псевдопсихопатическая – 2 (25%), тимопатическая – 1 (12,5%), астеническая – 1 (12,5%). Резидуальная шизофрения характеризовалась преобладанием апатической ремиссии – 8 (32%), затем по частоте встречаемости шли тимопатическая – 4 (16%), псевдопсихопатическая – 4 (16%), параноидная – 3 (12%) и астеническая – 2 (8%). Простая форма шизофрении характеризовалась преобладанием негативной симптоматики и нарушением тонической оси, в связи с чем наблюдались апатическая – 4 (66,7%) и астеническая – 2 (33,3%) ремиссии. Средний балл по шкалам PANSS и GAF был равен 57,8±2,3 и 59,3±7,5 соответственно. При шизоаффективном расстройстве у большинства пациентов наблюдалась интермиссия – 5 (55,6%). Тимопатическая и астеническая ремиссии наблюдались у равного числа больных – у 2 (22,2%) каждая. Средний балл по PANSS был 41,9±6,2, по GAF – 79,8±4,6.
Среди 53 больных, отвечавших МКР, у 28,3% наблюдалась интермиссия, у 30,2% – тимопатическая ремиссия, у 26,4% – астеническая, у 7,5% – стеническая, у 3,8% – параноидная, у 1,9% – ипохондрическая или псевдопсихопатическая. В группе стабильных 105 больных, не отвечавших МКР, 46,7% имели параноидный вариант ремиссии, 29,5% – апатический, 19,1% – псевдопсихопатический, 1,9% – астенический, остальные варианты встречались в единичных случаях. Другими словами, у больных с ремиссией по МКР встречались наиболее благоприятные варианты (стеническая, астеническая и тимопатическая) без выраженной дефицитарной и личностной патологии. Среди компенсаторных механизмов в этой группе больных преобладали полное разрешение психотической симптоматики с отторжением ее, двойственная оценка или рационализация психотических переживаний.
В группе стабильных больных, которые не достигли МКР, чаще отмечались более тяжелые изменения личности (псевдопсихопатический, параноидный и апатический варианты ремиссий), а среди компенсаторных механизмов преобладали изоляция или амальгамирование психотических переживаний.
Клинические типы ремиссий были проанализированы также согласно 3-факторной дименсиональной модели шизофрении. Оказалось, что не вся наблюдаемая симптоматика в период ремиссии укладывалась в рамки данной модели. Аффективная симптоматика представляется обязательной для включения в разработку стандартизированных критериев. Кроме того, выявился ряд других симптомов, которые также не были учтены МКР: волевые нарушения в виде нерешительности, амбивалентности при изменениях типа зависимой личности, нарушения контроля импульсивности и внутренних побуждений при псевдопсихопатической ремиссии, малоконтактность и эмоциональная отгороженность при аутистической ремиссии, а также дисбулические нарушения при псевдопсихопатической ремиссии и изменениях типа «фершробен».
Была прослежена выраженность 8 симптомов по PANSS, предложенных Международной группой для диагностики ремиссии. Оказалось, что для некоторых форм шизофрении предложенный порог в 3 балла и менее по шкале PANSS был недостижим, несмотря на длительную стабильность и лечение наиболее современными препаратами [35].
Для оценки параметров, влияющих на возможность достижения симптоматической ремиссии, была использована логистическая регрессия. Так, наличие диагноза шизоаффективного расстройства, ремиттирующего и эпизодического с нарастающим дефектом течения параноидной шизофрении (OR=5,95), а также более высокий уровень глобального функционирования (OR=1,29) увеличивали вероятность достижения ремиссии.
2. Результаты 2-го этапа (12-месячное проспективное натуралистическое терапевтическое исследование)
При использовании МКР как показателя эффективности терапии было обнаружено, что при переводе больных на монотерапию пролонгированным рисперидоном ремиссии достигли в 3 раза больше пациентов (19%), чем при продолжении рутинной терапии (5,7%) [35].
Корреляционный и регрессионный анализы данных показали, во-первых, что меньшая тяжесть состояния по PANSS и более благоприятный диагноз по МКБ-10 ассоциируются с большей вероятностью достижения ремиссии, во-вторых, что редукция психопатологической симптоматики по PANSS сама по себе не предопределяет достижения ремиссии. В-третьих, достижение ремиссии связано с улучшением социального функционирования, а изначально более низкий уровень социального и когнитивного функционирования ассоциируется с меньшей возможностью достижения ремиссии.
3. Клинико-функциональные критерии ремиссии
На основе данных, полученных в ходе поперечного популяционного и наблюдательного фармакотерапевти- ческого исследований, были сформулированы СКФКР (табл. 2). Для диагностики ремиссии при шизоаффективном расстройстве, эпизодическом течении с нарастающим дефектом и ремиттирующем течении параноидной шизофрении уровень выраженности всех симптомов должен быть 3 балла и менее по PANSS. Выраженность симптомов «депрессия» и «возбуждение» также не должна превышать 3 баллов. Уровень функционирования должен быть 71–80 баллов и более по шкале PSP.
При параноидной шизофрении с эпизодическим течением со стабильным дефектом уровень выраженности позитивной симптоматики («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должен быть 3 балла и менее. Выраженности симптомов «уплощенный аффект» и «пассивно-апатическая социальная отгороженность» соответствует уровень 4 балла и менее, а для пункта «нарушение спонтанности и плавности речи» – 3 балла и менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51–70 баллов и более по шкале PSP.
При недифференцированной шизофрении для выраженности позитивных («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и негативных симптомов («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») приемлемым уровнем является 4 балла и менее. Для симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») выраженность не должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51–60 баллов и более по шкале PSP.
При резидуальной шизофрении симптомы «бред» и «галлюцинации» отсутствуют, но у некоторых пациентов в ремиссии может присутствовать симптом «необычное содержание мыслей», выраженность которого не должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должна быть равна 3 баллам и менее. Негативная симптоматика («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») должна соответствовать уровню 4 балла и менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51–70 баллов и более по шкале PSP.
При параноидной шизофрении с непрерывным типом течения и эпизодическим течением со стабильным дефектом, недифференцированной шизофрении и резидуальной шизофрении у некоторых пациентов возможен псевдопсихопатический вариант синдромальной ремиссии. Для диагностики ремиссии у таких пациентов необходимо использовать дополнительные симптомы по PANSS. Так, при аутистическом варианте ремиссии выраженность «эмоциональной отгороженности» должна быть 4 балла и менее. При ремиссии по типу зависимых выраженность пункта «нарушения воли» не должна превышать 3 баллов. При истинно псевдопсихопатическом (психопатоподобном) типе ремиссии необходимо использовать дополнительные пункты подшкалы для оценки агрессии – «трудности в задержке гратификации» и «аффективная лабильность», выраженность которых должна быть 4 балла и менее.
4. Результаты 3-го этапа исследования (валидизация СКФКР)
4.1. Реанализ баз данных поперечного популяционного и наблюдательного проспективного 12-месячного фармакотерапевтического исследования
Повторный анализ данных поперечного популяционного исследования показал, что 66,5% пациентов соответствовали разработанным симптоматическим критериям ремиссии без учета временного критерия, в то время как симптоматическому компоненту МКР соответствовали только 31,5% пациентов (рис. 1). Реанализ данных годового наблюдательного терапевтического исследования с помощью СКФКР показал, что они охватывают больший процент стабильных пациентов, и на 12-м месяце им соответствовало 70% пациентов в группе пролонгированного рисперидона и 55,9% пациентов в группе больных, продолжавших прием рутинной терапии. В то время как МКР в группе пролонгированного рисперидона соответствовало 19% больных, а в контрольной группе – 5,7% (рис. 2).
4.2. Результаты сравнительного открытого рандомизированного исследования пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина
На 12-м месяце терапии пролонгированным рисперидоном при использовании МКР 45% пациентов соответствовали симптоматическому и 40% – временному критериям. В группе оланзапина в конце исследования оказалось 50% пациентов, удовлетворяющих симптоматическому критерию, и 35% – временному критерию ремиссии. При использовании СКФКР в группе пролонгированного рисперидона на 12-м месяце терапии 80% пациентов соответствовали симптоматическим критериям, а временному критерию – 70%. В группе оланзапина на 12-м месяце терапии 60% пациентов соответствовали симптоматическому критерию ремиссии, а временно- му – 55%. Таким образом, при учете формы течения заболевания у большего процента больных можно было диагностировать ремиссию. Различия между терапевтическими группами не достигли статистической значимости. Разница между СКФКР и МКР по проценту учтенных пациентов видна на рис. 3.
4.3. Результаты валидизации критериев ремиссии на независимой популяции амбулаторных больных (поперечное популяционное исследование)
Симптоматическим критериям МКР соответствовало состояние 35% пациентов. Симптоматическим показателям СКФКР соответствовало состояние 65% больных, функциональным показателям – 67%. Совместно симптоматическим и функциональным показателям критериев ремиссии соответствовали 56% пациентов (см. рис. 1). Распределение оценок по сравниваемым критериям ремиссии в зависимости от диагноза по МКБ-10 представлено в табл. 3.
Однофакторный дисперсионный анализ соответствия диагноза по МКБ-10 различным критериям ремиссии обнаружил отсутствие статистически значимого влияния диагноза на СКФКР, что отражает их большую диагностическую стабильность по сравнению с МКР, диагностическая чувствительность которых с высокой степенью достоверности менялась в зависимости от диагноза по МКБ-10 (рис. 4).
В табл. 4 представлены описательные статистики для каждого симптома по PANSS и балла по шкале PSP соответственно диагнозу по МКБ-10. В целом предложенные уровни выраженности для симптомов были адекватны для всех вариантов диагноза. Обращает внимание, что выраженность симптома «концептуальная дезорганизация» была несколько выше предложенного в группе параноидной шизофрении с непрерывным течением, что в конечном итоге снизило уровень достижения СКФКР для данного варианта диагноза.
Дискуссия
Шизофрения характеризуется значительной гетерогенностью психопатологической симптоматики, и в период ремиссии невозможно игнорировать различные клинические типы и варианты течения заболевания. Существующие в настоящее время подходы к диагностике ремиссии при шизофрении имеют значительные ограничения и недостатки.
Международная согласительная группа по разработке критериев ремиссии при шизофрении определила ремиссию как «состояние, при котором пациенты чувствуют улучшение в отношении основных признаков и симптомов заболевания, у них не наблюдается расстройств поведения и нет достаточных критериев, необходимых для подтверждения первоначального диагноза шизофрении» [13]. В дальнейшем было показано, что разработанный подход и критерии лишь частично отражают клиническую реальность. Только около 1/3 больных в популяции достигают критериев симптоматической ремиссии [22, 25, 31] и около 10% удерживают их в течение длительного времени [30, 42, 44]. Наше собственное исследование на городской популяции амбулаторных больных шизофренией показало, что большинство пациентов со стабильной симптоматикой и хроническим течением заболевания (около 80%) не достигают предложенного симптоматического уровня даже при переводе их на терапию наиболее современным препаратом – рисперидоном пролонгированного действия [35]. Результаты настоящего исследования согласуются с данными Wobrock и соавт. [41], что больные параноидной шизофренией с эпизодическим или ремиттирующим типами течения имеют больше шансов достижения МКР, чем больные с другими вариантами диагноза по МКБ-10, например резидуальной шизофренией, а также с данными других исследователей, которые указывали на необходимость учета в критериях ремиссии таких симптомов, как депрессия, критичность к заболеванию, когнитивные нарушения, а главное, степень социальной дезадаптации больного [14, 17, 22, 26]. В противном случае для большинства хронических больных в стабильном состоянии, клинически оцениваемом лечащим врачом как ремиссия, симптоматический порог МКР оказывается недостижимым.
Предложенные нами новые стандартизированные критерии ремиссии основаны на этом подходе и, с одной стороны, учитывают крепелиновские формы шизофрении и типы течения по МКБ-10, клинические (категориальные) особенности различных дефицитарных состояний при шизофрении и уровень социальной и личностной адаптации пациента, а с другой стороны, опираются на современную дименсиональную модель шизофрении и используют валидизированные операциональные дефиниции и градации выраженности симптомов по PANSS и квантифицированную оценку уровня функционирования по шкале PSP.
Валидизация СКФКР продемонстрировала, что они охватывают больший процент стабильных состояний по сравнению с международными, что более полно согласуется с отечественным подходом к ремиссиям при шизофрении и учитывает разнообразие исходов заболевания. Кроме того, разработанные СКФКР дифференцированно оценивают возможность достижения ремиссии при различных вариантах диагноза по МКБ-10 и являются строгим интегративным стандартом оценки состояния, позволяющим более точно судить о качестве ремиссии и индивидуальном прогнозе течения заболевания.
Разработка и валидизация предложенных критериев имеют ряд ограничений. Во-первых, это недостаточная выборка больных, охватывающая только амбулаторных пациентов с шизофренией, находящихся на диспансерном наблюдении, в городской популяции около 50 тыс. человек. И хотя диспансер и городские участки выбирались случайным образом и мы верим, что выборка была репрезентативной, безусловно, в других популяциях, например в сельской местности или небольших поселках, или у госпитальных больных, могут быть получены иные данные. Во-вторых, нельзя полностью исключать влияние субъективного фактора на оценку симптоматики и дополнительного психотерапевтического воздействия, например вследствие более частых визитов при проведении терапии, поскольку исследование не было ослепленным и проводилось в одном сайте двумя исследователями. В-третьих, исследование носило наблюдательный характер и не ставило строго эксплоративных (научных) целей, поэтому об обоснованности предложенных критериев (симптомов и их порогов по PANSS) можно с определенной долей уверенности говорить только в отношении параноидной формы шизофрении и отчасти резидуальной. Остальные формы встречались редко, выборки были нерепрезентативны, и их критерии носят предварительный характер как предложение к обсуждению и нуждаются в уточнении на специальных выборках больных. Именно по этой причине для кататонической и гебефренической форм шизофрении пока никаких операциональных критериев предложить не представляется возможным. Кроме того, предложенные критерии, к сожалению, не учитывают такие важные параметры, как когнитивное функционирование, комплаентность и качество жизни больных, включая субъективную оценку переносимости длительной фармакотерапии.
Заключение
На основании проведенных исследований мы предлагаем расширенные СКФКР, которые учитывают различные клинические формы и варианты течения шизофрении, а также степень социальной дезадаптации больного, и более приемлемы по сравнению с МКР для широкого круга больных шизофренией и позволяют врачу ставить более реальные терапевтические цели. В том числе акцентируют внимание на поиске более эффективных лечебных подходов, включающих современную антипсихотическую фармакотерапию с одновременным применением психосоциальных, реабилитационных, психообразовательных и психотерапевтических мероприятий, позволяющих достичь качественной ремиссии большему числу пациентов.
Сведения об авторах
С.Н.Мосолов – д-р мед. наук, проф., ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ.
E-mail: profmosolov@gmail.com
А.В.Потапов – ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
Ю.В.Ушаков – Психоневрологический диспансер №21, Москва
А.А.Шафаренко – ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
А.Б.Костюкова – ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
Л.А.Бурыгина – Психоневрологический диспансер №21, Москва
И.Н.Забелина – Психоневрологический диспансер №1, Москва
Методы. Основанием для разработки критериев послужили поперечное популяционное исследование с последующим проспективным 6-месячным наблюдением 203 амбулаторных больных шизофренией, выявленных на двух территориальных участках специализированного диспансерного наблюдения г. Москвы, и годовое наблюдательное исследование двух видов (рутинной и современной) натуралистической терапии у симптоматически стабильных больных, большинство которых не удовлетворяли международным критериям ремиссии (МКР). Для всех клинических форм шизофрении и шизоаффективного психоза, диагноз которых по МКБ-10 подтверждался по Mini-International Neuropsychiatric Interview – MINI, были определены наиболее характерные и часто встречающиеся при стабильном (6 мес и более) состоянии симптомы по PANSS и пороги их выраженности в соответствии с дименсиональной 3-факторной моделью шизофрении и отечественной типологической (категориальной) классификацией ремиссий, учитывающей качественные признаки резидуальной позитивной, негативной (дефицитарной) и личностной (компенсаторной) симптоматики, а также дифференцированные пороги социального и личностного функционирования по шкале PSP. После чего для всех форм и типов течения шизофрении, кроме гебефренного и кататонического (наблюдавшихся в единичных случаях), и для шизоаффективного психоза были предложены соответствующие операциональные критерии, которые сравнивались с МКР. Валидизация критериев проводилась как путем реанализа данных поперечного популяционного с проспективным 6-месячным наблюдением и натуралистического терапевтического исследований, так и в независимом поперечном популяционном исследовании на одном территориальном участке другого диспансера г. Москвы (104 больных), а также в открытом проспективном рандомизированном 12-месячном сравнительном исследовании пролонгированного рисперидона (RLAI) и оланзапина.
Результаты. Из 203 амбулаторных пациентов только 64 (31,5%) соответствовали симптоматическому критерию МКР, а через 6 мес проспективного наблюдения без изменения режима терапии – 53 (26,1%). Большинство больных были с эпизодическим с прогрессирующим дефицитом (39,6%) или с ремиттирующим (15%) типами течения параноидной шизофрении, или с шизоаффективным психозом (17%). Из 139 пациентов, не соответствовавших симптоматическому критерию МКР, 105 (51,7%) оставались стабильными в течение этого периода, и среди них преобладали больные с непрерывным (41%) и эпизодическим со стабильным дефицитом (29,5%) типами течения параноидной шизофрении или резидуальной шизофренией (15,2%). Реанализ данных поперечного популяционного исследования по СКФКР обнаружил, что 66,5% больных соответствовали симптоматическому критерию. В проспективном натуралистическом терапевтическом исследовании 70% больных в группе RLAI соответствовали СКФКР, и только 19% – МКР, а в группе рутинной терапии – 55,9 и 5,7% больных соответственно. Результаты независимого поперечного исследования на новой популяции амбулаторных больных показали, что симптоматическим МКР соответствовали 35% больных, симптоматическим СКФКР – 65%, а совместно симптоматическим и функциональным критериям – 56% пациентов.
Заключение. СКФКР охватывают больший процент стабильных состояний по сравнению с МКР у амбулаторных больных шизофренией, более чувствительны ко всему спектру клинических форм и вариантов течения шизофрении, в том числе более адекватно учитывают возможность достижения ремиссии при различных вариантах диагноза по МКБ-10 и в целом являются более строгим интегративным стандартом оценки состояния.
Ключевые слова: шизофрения, критерии ремиссии, амбулаторные больные, PSP, натуралистическая терапия, пролонгированный рисперидон (RLAI), оланзапин.
Standardized clinical and functional criteria for therapeutic remission in schizophrenia:
development and validation
S.N.Mosolov1, A.V.Potapov1, Yu.V.Ushakov2, A.A.Shafarenko1, A.B.Kostyukova1, L.A.Burygina2, I.N.Zabelina3
1Moscow Research Institute of Psychiatry, Russian Agency for Health Care
2Psychoneurological Dispensary Twenty-One, Moscow
3Psychoneurological Dispensary One, Moscow
Summary. Background. The Remission in Schizophrenia Working Group under the guidance of N. Andreasen [13] has proposed that there is no or low intensity threshold according to 8 major Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-based symptoms as a standardized symptomatic remission criterion in schizophrenia. By taking into account the extreme heterogeneity of the symptoms of the course and outcomes of this disease, it has also turned out that the proposed criteria are attainable in the minority (10–30%) of stable patients with schizophrenia and mainly suitable to evaluate its episodic or remitting forms. The criteria ignore a clinical variety of Kraepelinian forms of schizophrenia and the level of social disadaptation. The main goal of this study was to elaborate and validate standardized clinical and functional remission criteria (SCFRC) in schizophrenia with consideration for its individual clinical forms and types according to ICD-10 [4], as well as the parameters of social and daily performance.
Methods. A population-based case-crossover study with a 6-month prospective follow-up of 203 schizophrenic outpatients identified in two areas supervised by a Moscow specialized dispensary and a one-year observational study of two (routine and current) options of naturalistic therapy in symptomatically stable patients, the majority of whom did not meet the international remission criteria (IRC), served as the basis for developing the criteria. The most characteristic and common PANSS-based symptoms of stable (6-month or more) schizophrenia and their severity thresholds in accordance with a dimensional three-factorial model of schizophrenia and the Russian typological (categorical) remission classification allowing for the qualitative indicators of residual positive, negative (deficit-type) and personality (compensatory) symptomatology, as well as the differential thresholds of social and personality functioning according to the personal and social performance (PSP) were determined for all clinical forms of schizophrenia and schizoaffective psychosis whose ICD-10 diagnoses were confirmed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI). Thereafter, appropriate operational criteria were proposed for all forms and types of schizophrenia other than hebephrenic and catatonic ones (observed in sporadic cases) and for schizoaffective psychosis, which were compared with IRC. The criteria were validated by reanalyzing both the data of the population-based case-crossover study with 6-month prospective follow-up and naturalistic therapeutic studies and those of an independent population-based cross-over study of 104 patients in one area supervised by another Moscow dispensary and an open-label prospective study of extended-release risperidone and olanzapine.
Results. Out of the 203 outpatients, only 64 (31,5%) patients met the symptomatic IRC and, at the 6-month prospective follow-up without changing the therapy regimen, 53 (26,1%) did. Most patients had an episodic type with progressive deficit (39,6%) or a remitting (15%) type of paranoid schizophrenia or they had schizoaffective psychosis (17%). Out of the 139 patients who failed to meet the symptomatic IRC, 105 (51,7%) remained stable during this period and among them there was a preponderance of patients with a continuous type (41%) or an episodic type with stable deficit (29,5%) of paranoid schizophrenia or residual schizophrenia (15,2%). Reanalysis of the data of the population-based case-crossover study of SCFRC revealed that 66,5% of the patients met the symptomatic criterion. In the prospective naturalistic therapeutic study, 70% of the patients in the RLAI group were up to SCFRC and only 19% met IRC; in the routine therapy group, there were 55,9 and 5,7%, respectively. The independent case-crossover study of a new outpatient population showed that 35 and 65% of the patients were up to symptomatic IRC and symptomatic SCFRC, respectively; 56% met both the symptomatic and functional criteria. The comparative randomized study of RLAI and olanzapine disclosed that following 12-month therapy, 40 and 35% of the patients and 70 and 55% met IRC and SCFRC, respectively.
Conclusion. SCFRC covers the higher percentage of stable state than IRC in schizophrenic outpatients; it is more sensitive to the entire spectrum of clinical forms and types of schizophrenia, as well as it more adequately considers whether remission may be achieved in different types of its ICD-10 diagnosis and it is generally a stricter integrative standard for evaluating the condition.
Key words: schizophrenia, remission criteria, outpatients, PSP, naturalistic therapy, risperidone long-acting injectable (RLAI), olanzapine.
Введение
Потребность в определении более четких представлений о стандартах качества оказания помощи и об ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении, современные достижения в антипсихотической фармакотерапии, в частности появление нового поколения антипсихотиков, отличающихся более высокой переносимостью и возможностью воздействия на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а также потребность в разработке стандартизированных методов сравнения различных вариантов терапии определяют необходимость выработки критериев ремиссии при шизофрении [1, 32]. Кроме того, трудно переоценить разработку и введение критериев ремиссии для понимания возможностей долгосрочной терапии врачами, самими пациентами и членами их семей, поэтому EUFAMI (Европейская федерация ассоциаций семей лиц, страдающих психическими заболеваниями) определила ремиссию как важную концепцию для выработки новой стратегии в психиатрии. Достижение и удержание ремиссии – главная цель амбулаторной терапии больных шизофренией. Между тем врач должен ставить перед собой реальные задачи. Шизофрения характеризуется значительной гетерогенностью феноменологии и прогноза течения заболевания, требующих дифференцированного подхода к оценке формирования ремиссии и реально достижимого терапевтического результата, что в практической деятельности вызывает определенные разногласия и затруднения.
Существующее в современных классификациях DSM-IV-TR [APA, 1994] и МКБ-10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра, 1994) разделение ремиссий в зависимости от наличия или отсутствия резидуальных симптомов на частичные и полные не характеризует ремиссию как основную цель антипсихотической терапии, не квалифицирует уровень ремиссии и отличается высокой долей субъективности. В современной психиатрии существуют два принципиально различных подхода к диагностике шизофрении и, как следствие, к определению ремиссии: дименсиональный и категориальный, которые обеспечивают более четкие рамки данной дефиниции.
В российской психиатрии был проведен целый ряд концептуальных исследований, посвященных изучению ремиссии при шизофрении. Эти работы касались преимущественно анализа динамики и типологии ремиссий при различных формах шизофрении [1–3, 5–7, 10]. Категориальный подход позволил дифференцировать ремиссии в зависимости от стойкости достигнутого терапевтического эффекта и по параметрам тяжести остаточных позитивных расстройств на симптоматические (с соучастием позитивной симптоматики) – тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная, и синдромальные (с дефицитарной негативной симптоматикой и личностными нарушениями) – стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая [11]. Однако категориальный подход к ремиссиям имеет ряд серьезных недостатков: субъективизм в оценке типа ремиссии, отсутствие операциональных критериев и оценки степени социальной дезадаптации. Кроме того, нет единого мнения о необходимости выделения и границах временного критерия.
Существующие международные критерии ремиссии (МКР) основаны на оценке выраженности 8 показателей шкалы PANSS [24] и в соответствии с 3-факторной дименсиональной моделью шизофрении [33] включают позитивный фактор (бред, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей), фактор «дезорганизации» (расстройства мышления, манерность и позирование) и негативный фактор (притупленный аффект, социальная отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи). Для установления ремиссии все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1–3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 мес [13]. Последующие поперечные натуралистические исследования показали широкую вариабельность оценок симптоматического критерия МКР в различных популяциях больных шизофренией, но в целом этому уровню соответствовало около 1/3 амбулаторных больных [16, 21, 22, 29, 31]. Около 70–80% больных в натуралистических проспективных или терапевтических исследованиях удерживают этот статус более 6 мес [14, 15, 20, 23, 25, 35, 36, 39, 43], однако в недавнем немецком натуралистическом исследовании только от 10,3 до 13,2% больных в течение года удовлетворяли МКР [42, 44], а в исследовании CATIE в течение полугода – только 11,7% [30]. Эти оценки с точки зрения предложенных критериев позволяют предположить, что подавляющее большинство больных шизофренией находятся в постоянном обострении, что не отвечает клинической реальности. В дальнейших исследованиях были обнаружены дополнительные ограничения МКР. Во-первых, предложенный пороговый уровень для выбранных симптомов был достижим только примерно для 20% клинически стабильных пациентов [9, 28]. Во-вторых, T.Wobrock и соавт. [41] выявили, что при различных вариантах диагноза по МКБ-10 имеется неодинаковая возможность достижения ремиссии. Так, наибольший шанс достижения ремиссии имеется у пациентов с диагнозом параноидной шизофрении (OR=1,54), а наименьший – при резидуальной шизофрении (OR=0,41).
8 симптомов по PANSS специфичны для диагностики ремиссии при шизофрении в сравнении с другими психотическими расстройствами и расстройствами с психотическими симптомами. Наиболее нехарактерным симптомом являлось «нарушение спонтанности и плавности речи» (N6). В результате дискриминантного анализа было выявлено, что наиболее отличительными симптомами являлись «депрессия» (G6) и «загруженность психическими переживаниями» (G15). Кроме того, авторы настаивают на включении в критерии ремиссии пункта «осознание и критика к заболеванию» (G12), указывая на тесную взаимосвязь с выраженностью нейрокогнитивных расстройств и адекватной самооценкой и самоконтролем у пациентов. На тесную связь когнитивных нарушений с качеством и стабильностью ремиссии указывалось и в других исследованиях [14, 22, 35]. Наконец, ряд авторов указывает, что симптоматический критерий МКР носит больше неспецифический характер и мало чем отличается, например, от глобальной оценки тяжести психоза по шкале CGI-SCH, по которой ремиссия определяется при слабой или менее выраженности психоза [21, 27, 29].
Очевидно, что к основным недостаткам МКР следует отнести их низкую чувствительность, особенно к непрерывным формам течения заболевания, отсутствие параметров социального функционирования, а также игнорирование качества и психопатологических особенностей ремиссии при различных формах и типах течения шизофрении, включая аффективные симптомы, когнитивные нарушения, критику к заболеванию и компенсаторные личностные феномены.
Таким образом, представляет интерес разработка и валидизация стандартизированных критериев ремиссии с учетом отдельных клинических форм и типов течения заболевания, категориальной типологии ремиссий, а также показателей социального функционирования.
Материал и методы исследования
С целью разработки и валидизации стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии (СКФКР) исследование проводилось в 3 этапа:
• на 1-м этапе – проводилось популяционное поперечное исследование в рамках 2 участков Московского психоневрологического диспансера с выявлением процента больных, соответствующих и не соответствующих МКР, с последующим проспективным 6-месячным наблюдением устойчивости ремиссии (cross-sectional population study with 6-month follow-up period), выявлялась частота и специфичность клинических типов ремиссий соответственно диагнозу по МКБ-10; анализировались частота и выраженность отдельных симптомов PANSS с точки зрения 3-факторной модели шизофрении и российской категориальной типологии;
• на 3-м этапе проводилась валидизация разработанных СКФКР в рамках реанализа баз данных поперечного популяционного исследования и проспективного натуралистического фармакотерапевтического исследования, а также в независимом сравнительном рандомизированном исследовании длительной антипсихотической терапии с применением пролонгированной формы рисперидона (RLAI) и пероральной формы оланзапина и в независимом поперечном популяционном исследовании амбулаторных пациентов на новой выборке больных. При этом СКФКР во всех исследованиях сравнивались с МКР.
Первый и второй этапы исследования были проведены на базе Психоневрологического диспансера (ПНД) №21 г. Москвы. Исследование проводилось на двух случайно выбранных психиатрических участках, где были обследованы все пациенты с диагнозом шизофрении (F20.0, F20.1, F20.2, F20.3, F20.5, F20.6) и шизоаффективного расстройства (F25) по МКБ-10. Пациенты с диагнозами F20.8 (другая шизофрения) и F20.9 (шизофрения неуточненная) и другие психотические, шизотипическое и бредовые расстройства исключались. Дополнительно оценивалось количество стабильных в течение 6 мес пациентов, но не соответствующих критериям ремиссии. Стабильность определялась как отсутствие изменения суммарного балла по PANSS>20% и/или более 1 балла по пунктам позитивной подшкалы PANSS – P1, P2, P3 и P6, вне зависимости от исходной тяжести симптомов. Качественные типы ремиссий в соответствии с классификацией А.Б.Смулевича [11] дифференцировались на симптоматические (тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная) и синдромальные (стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая). Однако понимание некоторых типов ремиссий было ближе к дефиниции Г.В.Зеневича [2], где для выделения определенного варианта брался ведущий признак (симптом или группа симптомов), наиболее яркий и характерный в структуре ремиссии. Учитывалось также иерархическое распределение вариантов ремиссии по типу личностной сохранности и варианту компенсаторных механизмов по А.П.Коцюбинскому с соавт. [3].
На 2-м этапе всем стабильным больным, которые не удовлетворяли симптоматическому критерию ремиссии, было предложено участие в годовом проспективном наблюдательном терапевтическом исследовании. Больным 1-го участка предложили перейти на лечение пролонгированным рисперидоном в рамках государственной программы льготного медицинского обеспечения, больные 2-го участка продолжали прием обычной (рутинной) терапии преимущественно антипсихотиками 1-го поколения. Данные в 2 частях исследования собирались во время регулярных визитов больного к лечащему врачу после получения письменного информированного согласия на участие в каждом из исследований.
В фармакотерапевтическую часть исследования на 1-м участке было включено 42 пациента; им был назначен пролонгированный рисперидон; 35 пациентов со 2-го участка продолжали получать назначенную в психоневрологическом диспансере терапию. Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Средний возраст был 43,7±13,4 года в 1-й группе и 45,4±14,2 года – во 2-й группе. Средняя длительность заболевания – 16,8±11,7 и 15,7±12,3 года соответственно.
В 2 группах преобладали больные с параноидной формой шизофрении (71,4% в группе пролонгированного рисперидона и 68,5% – в группе рутинной терапии). Средний суммарный балл по шкале PANSS в группе пролонгированного рисперидона был 65,7±11,3 и 68,3± 10,5 – в группе получавших терапию, назначенную врачом в ПНД. Средний балл по шкале PSP был равен 52,3±13,4 балла в 1-й группе и 54,4±12,9 балла – во 2-й группе. В 2 группах наблюдались нежелательные экстрапирамидные явления – 4,4±5,7 и 4,9±5,2 балла по шкале SAS соответственно.
Терапия назначалась лечащим врачом. Внутримышечные инъекции пролонгированного рисперидона (RLAI) на 1-м участке делались (25, 37,5 и 50 мг) каждые 2 нед, все другие антипсихотики были запрещены, разрешалось только дополнительное назначение 2 или 4 мг рисперидона перорально в период титрации или в случае обострения психотической симптоматики. На 2-м участке больные получали рутинную терапию: 24 (68,6%) больных – традиционные нейролептики (флуфеназин деканоат, галоперидол деканоат, галоперидол, трифлуоперазин, зуклопентиксол деканоат, флупентиксол деканоат и др.), 5 (14,3%) больных – атипичные антипсихотики (рисперидон, клозапин, кветиапин) и 6 (17,1%) больных – комбинированное лечение несколькими антипсихотиками. При необходимости разрешалось применение антипаркинсонических (антихолинергических) препаратов, антидепрессантов, стабилизаторов настроения, гипнотиков и бензодиазепинов для коррекции возбуждения.
На 3-м этапе, помимо реанализа баз данных поперечного популяционного и наблюдательного фармакотерапевтического исследований, были проведены независимые валидизационные исследования.
В сравнительное рандомизированное исследование пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина включались амбулаторные пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом по МКБ-10 «шизофрения» (F20) и «шизоаффективное расстройство» (F25) и суммарным баллом по PANSS не менее 60. Состояние больных оценивалось независимыми рейтерами с использованием МКР и СКФКР до начала лечения на 3, 6, 9 и 12-й месяц терапии. Всего в исследование было включено 40 больных, которые равномерно распределились в терапевтические группы (по 20 человек в каждой). Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.
В группе пролонгированного рисперидона средний возраст составил 32,5±8,18 года, средняя продолжительность заболевания – 9,3±6,6 года. В подгруппе оланзапина средний возраст составил 36,5±9,04 года, средняя длительность заболевания – 12,9±9,03 года.
Валидизация симптоматического и функционального показателей (без учета временного) СКФКР в сравнении с МКР была проведена на независимой выборке амбулаторных больных шизофренией. Оценка состояния по МКР и СКФКР проводилась независимыми экспертами. В поперечное популяционное исследование по аналогичным критериям 1-го этапа включались все пациенты на одном участке ПНД г. Москвы, давшие добровольное согласие на участие в исследовании. В исследование было включено 104 пациента, 57 (55%) – женщины. У 25 (24%) больных была диагностирована параноидная шизофрения с непрерывным течением (F20.00), у 23 (22%) – параноидная шизофрения с эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом (F20.01), у 27 (26%) – параноидная шизофрения с эпизодическим течением и стабильным дефектом (F20.02), у 5 (15%) – параноидная шизофрения с ремиттирующим течением (F20.03), у 7 (7%) – недифференцированная шизофрения (F20.3), у 6 (6%) – резидуальная шизофрения (F20.5), у 3 (3%) – простая шизофрения (F20.6), и 8 пациентам был поставлен диагноз шизоаффективного расстройства (F25). Средний возраст пациентов составил 46,9±14,1 года, средняя длительность заболевания – 18,2±11,4 года; 85 (82%) больных лечились антипсихотиками 1-го поколения, включая их различные комбинации, 7 (7%) – антипсихотиками 2-го поколения, 3 (3%) – комбинацией атипичных и традиционных антипсихотиков, и 9 (9%) больных не получали антипсихотической терапии.
Оценка
Оценка ремиссии по МКР проводилась в соответствии с рекомендациями Remission Schizophrenia Working Group [13]. Диагноз по МКБ-10 во всех исследованиях верифицировался с помощью Mini-International Neuropsychiatric Interview – MINI [37], а также анализом данных, полученных из историй болезни и беседы с больными и их родственниками. В поперечном популяционном исследовании с 6-месячным наблюдением симптоматика гомогенной когорты амбулаторных больных оценивалась по валидизированной русскоязычной версии шкалы PANSS [8], а социальное функционирование – по шкале GAF (Global Assessment of Functioning) [12]. В наблюдательном годичном терапевтическом исследовании оценка симптоматики осуществлялась по PANSS [8], а уровень функционирования больных по шкале PSP – Personal and Social Performance Scale [34]. Комплаентность больных оценивалась по шкале ROMI – Rating of Medication Influences [40]. В процессе терапии регистрировались все нежелательные явления.
Экстрапирамидная симптоматика дополнительно оценивалась по шкале SAS – Simpson–Angus Scale [38].
В валидизационных поперечном популяционном и сравнительном рандомизированном терапевтическом исследованиях проводилась сравнительная оценка по МКР и СКФКР в соответствии с предложенными операциональными дефинициями, включая оценку симптомов по PANSS и социального функционирования по шкале PSP.
Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения Statistica 6.0. Использовались описательные статистики, такие как среднее значение, стандартное отклонение и 75 процентиль (пороговое значение для 75% случаев). Межгрупповые статистические различия для количественных данных, выраженных в абсолютных значениях, имеющих нормальное распределение и равные дисперсии, рассчитывались по 2-стороннему t-критерию Стьюдента. Сравнение независимых переменных выполнялось по U-тесту Mann–Whitney; для относительных величин – по критерию Фишера; сравнение зависимых переменных – по парному тесту Wilcoxon и дисперсионному анализу Friedman (ANOVA). Ранговая корреляция Spearman (r-Values) использовалась как мера связи между вероятностью достижения ремиссии и различными фоновыми характеристиками больных в годовом наблюдательном исследовании. По оценке прогностической значимости для достижения ремиссии в популяционном исследовании применялась логистическая регрессия (квазиньютоновский метод). При выполнении ковариационного анализа (ANCOVA) по определению эффектов позитивных, негативных и общепсихопатологических симптомов шкалы PANSS на достижение симптоматической ремиссии в зависимости от различных диагнозов по МКБ-10 использовалась общая линейная унивариантная модель. Для оценки степени связи между категориальными факторами и симптоматической ремиссией использовалась процедура соотношения шансов (odds ratio – OR). Пропущенные данные в поперечном популяционном исследовании замещались средней по выборке величиной, а в терапевтических исследованиях – процедурой продвижения вперед последней переменной величины (LOCF).
Этические вопросы
Дизайн и методика исследования, а также терапевтические интервенции были одобрены локальным этическим комитетом Московского НИИ психиатрии и соответствовали принципам Хельсинской декларации. Все больные давали отдельное информированное согласие на участие в различных частях исследования.
Результаты
1. Результаты 1-го этапа (поперечного популяционного исследования с проспективным 6-месячным наблюдением)
В результате поперечного исследования было выявлено, что из 203 амбулаторных пациентов 64 (31,5%) соответствовали симптоматическому критерию МКР, в то время как 139 (68,5%) больных не удовлетворяли ему. В течение последующих 6 мес наблюдения без изменения режима терапии только 53 (26,1%) пациента, ранее соответствовавших симптоматическому критерию, удержали ее; в то время как из 139 пациентов, не соответствовавших симптоматическому критерию, только 105 (51,7%) оставались стабильными в течение этого периода. Большинство пациентов, соответствовавших МКР, имели диагнозы эпизодического – 21 (39,6%) и ремиттирующего – 8 (15,0%) типов течения параноидной шизофрении, а также шизоаффективного расстройства – 9 (17,0%). В группе же стабильных больных, не соответствовавших симптоматическому критерию, преобладали пациенты с более тяжелыми формами заболевания: непрерывное – 43 (41,0%) и эпизодическое со стабильным дефектом течение – 31 (29,5%) параноидной шизофрении, недифференцированной – 6 (5,7%), резидуальной – 16 (15,2%), а также были представлены пациенты с гебефренной – 2 (1,9%) и кататонической – 3 (2,9%) формами шизофрении.
Оценивалась взаимосвязь клинических типов ремиссии с диагнозом по МКБ-10 у стабильных больных, соответствующих и не соответствующих МКР. При параноидной шизофрении с непрерывным течением суммарный средний балл по шкале PANSS был 74,2±9,2, а по шкале GAF – 53,0±6,9. Особенно часто встречавшимися типами ремиссий были параноидная и апатическая – у 25 (55,6%) и 15 (33,3%) пациентов соответственно. При эпизодическом варианте течения средний балл по PANSS составил 55,1±7,7, по GAF – 67,9±12,3, а представленность клинических вариантов ремиссий была шире. Наиболее часто встречалась параноидная ремиссия – 18 (34,6%), затем шли псевдопсихопатическая – 10 (19,2%), тимопатическая – 7 (13,5%) и астеническая – 7 (13,5%). При ремиттирующем типе параноидной шизофрении половина пациентов находилась в интермиссии – 4 (50%), у 2 (25%) – наблюдался параноидный тип ремиссии, тимопатическая ремиссия также была у 2 (25%) пациентов. Средний балл по PANSS составил 40,4±4,0, а по шкале GAF – 78,3±4,5. При недифференцированной форме шизофрении средний балл по шкалам PANSS и GAF составил 66,8±11,0 и 58,5±6,3 соответственно. Варианты клинических типов ремиссий были различны: параноидная – 3 (37,5%), псевдопсихопатическая – 2 (25%), тимопатическая – 1 (12,5%), астеническая – 1 (12,5%). Резидуальная шизофрения характеризовалась преобладанием апатической ремиссии – 8 (32%), затем по частоте встречаемости шли тимопатическая – 4 (16%), псевдопсихопатическая – 4 (16%), параноидная – 3 (12%) и астеническая – 2 (8%). Простая форма шизофрении характеризовалась преобладанием негативной симптоматики и нарушением тонической оси, в связи с чем наблюдались апатическая – 4 (66,7%) и астеническая – 2 (33,3%) ремиссии. Средний балл по шкалам PANSS и GAF был равен 57,8±2,3 и 59,3±7,5 соответственно. При шизоаффективном расстройстве у большинства пациентов наблюдалась интермиссия – 5 (55,6%). Тимопатическая и астеническая ремиссии наблюдались у равного числа больных – у 2 (22,2%) каждая. Средний балл по PANSS был 41,9±6,2, по GAF – 79,8±4,6.
Среди 53 больных, отвечавших МКР, у 28,3% наблюдалась интермиссия, у 30,2% – тимопатическая ремиссия, у 26,4% – астеническая, у 7,5% – стеническая, у 3,8% – параноидная, у 1,9% – ипохондрическая или псевдопсихопатическая. В группе стабильных 105 больных, не отвечавших МКР, 46,7% имели параноидный вариант ремиссии, 29,5% – апатический, 19,1% – псевдопсихопатический, 1,9% – астенический, остальные варианты встречались в единичных случаях. Другими словами, у больных с ремиссией по МКР встречались наиболее благоприятные варианты (стеническая, астеническая и тимопатическая) без выраженной дефицитарной и личностной патологии. Среди компенсаторных механизмов в этой группе больных преобладали полное разрешение психотической симптоматики с отторжением ее, двойственная оценка или рационализация психотических переживаний.
В группе стабильных больных, которые не достигли МКР, чаще отмечались более тяжелые изменения личности (псевдопсихопатический, параноидный и апатический варианты ремиссий), а среди компенсаторных механизмов преобладали изоляция или амальгамирование психотических переживаний.
Клинические типы ремиссий были проанализированы также согласно 3-факторной дименсиональной модели шизофрении. Оказалось, что не вся наблюдаемая симптоматика в период ремиссии укладывалась в рамки данной модели. Аффективная симптоматика представляется обязательной для включения в разработку стандартизированных критериев. Кроме того, выявился ряд других симптомов, которые также не были учтены МКР: волевые нарушения в виде нерешительности, амбивалентности при изменениях типа зависимой личности, нарушения контроля импульсивности и внутренних побуждений при псевдопсихопатической ремиссии, малоконтактность и эмоциональная отгороженность при аутистической ремиссии, а также дисбулические нарушения при псевдопсихопатической ремиссии и изменениях типа «фершробен».
Была прослежена выраженность 8 симптомов по PANSS, предложенных Международной группой для диагностики ремиссии. Оказалось, что для некоторых форм шизофрении предложенный порог в 3 балла и менее по шкале PANSS был недостижим, несмотря на длительную стабильность и лечение наиболее современными препаратами [35].
Для оценки параметров, влияющих на возможность достижения симптоматической ремиссии, была использована логистическая регрессия. Так, наличие диагноза шизоаффективного расстройства, ремиттирующего и эпизодического с нарастающим дефектом течения параноидной шизофрении (OR=5,95), а также более высокий уровень глобального функционирования (OR=1,29) увеличивали вероятность достижения ремиссии.
2. Результаты 2-го этапа (12-месячное проспективное натуралистическое терапевтическое исследование)
При использовании МКР как показателя эффективности терапии было обнаружено, что при переводе больных на монотерапию пролонгированным рисперидоном ремиссии достигли в 3 раза больше пациентов (19%), чем при продолжении рутинной терапии (5,7%) [35].
Корреляционный и регрессионный анализы данных показали, во-первых, что меньшая тяжесть состояния по PANSS и более благоприятный диагноз по МКБ-10 ассоциируются с большей вероятностью достижения ремиссии, во-вторых, что редукция психопатологической симптоматики по PANSS сама по себе не предопределяет достижения ремиссии. В-третьих, достижение ремиссии связано с улучшением социального функционирования, а изначально более низкий уровень социального и когнитивного функционирования ассоциируется с меньшей возможностью достижения ремиссии.
3. Клинико-функциональные критерии ремиссии
На основе данных, полученных в ходе поперечного популяционного и наблюдательного фармакотерапевти- ческого исследований, были сформулированы СКФКР (табл. 2). Для диагностики ремиссии при шизоаффективном расстройстве, эпизодическом течении с нарастающим дефектом и ремиттирующем течении параноидной шизофрении уровень выраженности всех симптомов должен быть 3 балла и менее по PANSS. Выраженность симптомов «депрессия» и «возбуждение» также не должна превышать 3 баллов. Уровень функционирования должен быть 71–80 баллов и более по шкале PSP.
При параноидной шизофрении с эпизодическим течением со стабильным дефектом уровень выраженности позитивной симптоматики («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должен быть 3 балла и менее. Выраженности симптомов «уплощенный аффект» и «пассивно-апатическая социальная отгороженность» соответствует уровень 4 балла и менее, а для пункта «нарушение спонтанности и плавности речи» – 3 балла и менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51–70 баллов и более по шкале PSP.
При недифференцированной шизофрении для выраженности позитивных («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и негативных симптомов («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») приемлемым уровнем является 4 балла и менее. Для симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») выраженность не должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51–60 баллов и более по шкале PSP.
При резидуальной шизофрении симптомы «бред» и «галлюцинации» отсутствуют, но у некоторых пациентов в ремиссии может присутствовать симптом «необычное содержание мыслей», выраженность которого не должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должна быть равна 3 баллам и менее. Негативная симптоматика («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») должна соответствовать уровню 4 балла и менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51–70 баллов и более по шкале PSP.
При параноидной шизофрении с непрерывным типом течения и эпизодическим течением со стабильным дефектом, недифференцированной шизофрении и резидуальной шизофрении у некоторых пациентов возможен псевдопсихопатический вариант синдромальной ремиссии. Для диагностики ремиссии у таких пациентов необходимо использовать дополнительные симптомы по PANSS. Так, при аутистическом варианте ремиссии выраженность «эмоциональной отгороженности» должна быть 4 балла и менее. При ремиссии по типу зависимых выраженность пункта «нарушения воли» не должна превышать 3 баллов. При истинно псевдопсихопатическом (психопатоподобном) типе ремиссии необходимо использовать дополнительные пункты подшкалы для оценки агрессии – «трудности в задержке гратификации» и «аффективная лабильность», выраженность которых должна быть 4 балла и менее.
4. Результаты 3-го этапа исследования (валидизация СКФКР)
4.1. Реанализ баз данных поперечного популяционного и наблюдательного проспективного 12-месячного фармакотерапевтического исследования
Повторный анализ данных поперечного популяционного исследования показал, что 66,5% пациентов соответствовали разработанным симптоматическим критериям ремиссии без учета временного критерия, в то время как симптоматическому компоненту МКР соответствовали только 31,5% пациентов (рис. 1). Реанализ данных годового наблюдательного терапевтического исследования с помощью СКФКР показал, что они охватывают больший процент стабильных пациентов, и на 12-м месяце им соответствовало 70% пациентов в группе пролонгированного рисперидона и 55,9% пациентов в группе больных, продолжавших прием рутинной терапии. В то время как МКР в группе пролонгированного рисперидона соответствовало 19% больных, а в контрольной группе – 5,7% (рис. 2).
4.2. Результаты сравнительного открытого рандомизированного исследования пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина
На 12-м месяце терапии пролонгированным рисперидоном при использовании МКР 45% пациентов соответствовали симптоматическому и 40% – временному критериям. В группе оланзапина в конце исследования оказалось 50% пациентов, удовлетворяющих симптоматическому критерию, и 35% – временному критерию ремиссии. При использовании СКФКР в группе пролонгированного рисперидона на 12-м месяце терапии 80% пациентов соответствовали симптоматическим критериям, а временному критерию – 70%. В группе оланзапина на 12-м месяце терапии 60% пациентов соответствовали симптоматическому критерию ремиссии, а временно- му – 55%. Таким образом, при учете формы течения заболевания у большего процента больных можно было диагностировать ремиссию. Различия между терапевтическими группами не достигли статистической значимости. Разница между СКФКР и МКР по проценту учтенных пациентов видна на рис. 3.
4.3. Результаты валидизации критериев ремиссии на независимой популяции амбулаторных больных (поперечное популяционное исследование)
Симптоматическим критериям МКР соответствовало состояние 35% пациентов. Симптоматическим показателям СКФКР соответствовало состояние 65% больных, функциональным показателям – 67%. Совместно симптоматическим и функциональным показателям критериев ремиссии соответствовали 56% пациентов (см. рис. 1). Распределение оценок по сравниваемым критериям ремиссии в зависимости от диагноза по МКБ-10 представлено в табл. 3.
Однофакторный дисперсионный анализ соответствия диагноза по МКБ-10 различным критериям ремиссии обнаружил отсутствие статистически значимого влияния диагноза на СКФКР, что отражает их большую диагностическую стабильность по сравнению с МКР, диагностическая чувствительность которых с высокой степенью достоверности менялась в зависимости от диагноза по МКБ-10 (рис. 4).
В табл. 4 представлены описательные статистики для каждого симптома по PANSS и балла по шкале PSP соответственно диагнозу по МКБ-10. В целом предложенные уровни выраженности для симптомов были адекватны для всех вариантов диагноза. Обращает внимание, что выраженность симптома «концептуальная дезорганизация» была несколько выше предложенного в группе параноидной шизофрении с непрерывным течением, что в конечном итоге снизило уровень достижения СКФКР для данного варианта диагноза.
Дискуссия
Шизофрения характеризуется значительной гетерогенностью психопатологической симптоматики, и в период ремиссии невозможно игнорировать различные клинические типы и варианты течения заболевания. Существующие в настоящее время подходы к диагностике ремиссии при шизофрении имеют значительные ограничения и недостатки.
Международная согласительная группа по разработке критериев ремиссии при шизофрении определила ремиссию как «состояние, при котором пациенты чувствуют улучшение в отношении основных признаков и симптомов заболевания, у них не наблюдается расстройств поведения и нет достаточных критериев, необходимых для подтверждения первоначального диагноза шизофрении» [13]. В дальнейшем было показано, что разработанный подход и критерии лишь частично отражают клиническую реальность. Только около 1/3 больных в популяции достигают критериев симптоматической ремиссии [22, 25, 31] и около 10% удерживают их в течение длительного времени [30, 42, 44]. Наше собственное исследование на городской популяции амбулаторных больных шизофренией показало, что большинство пациентов со стабильной симптоматикой и хроническим течением заболевания (около 80%) не достигают предложенного симптоматического уровня даже при переводе их на терапию наиболее современным препаратом – рисперидоном пролонгированного действия [35]. Результаты настоящего исследования согласуются с данными Wobrock и соавт. [41], что больные параноидной шизофренией с эпизодическим или ремиттирующим типами течения имеют больше шансов достижения МКР, чем больные с другими вариантами диагноза по МКБ-10, например резидуальной шизофренией, а также с данными других исследователей, которые указывали на необходимость учета в критериях ремиссии таких симптомов, как депрессия, критичность к заболеванию, когнитивные нарушения, а главное, степень социальной дезадаптации больного [14, 17, 22, 26]. В противном случае для большинства хронических больных в стабильном состоянии, клинически оцениваемом лечащим врачом как ремиссия, симптоматический порог МКР оказывается недостижимым.
Предложенные нами новые стандартизированные критерии ремиссии основаны на этом подходе и, с одной стороны, учитывают крепелиновские формы шизофрении и типы течения по МКБ-10, клинические (категориальные) особенности различных дефицитарных состояний при шизофрении и уровень социальной и личностной адаптации пациента, а с другой стороны, опираются на современную дименсиональную модель шизофрении и используют валидизированные операциональные дефиниции и градации выраженности симптомов по PANSS и квантифицированную оценку уровня функционирования по шкале PSP.
Валидизация СКФКР продемонстрировала, что они охватывают больший процент стабильных состояний по сравнению с международными, что более полно согласуется с отечественным подходом к ремиссиям при шизофрении и учитывает разнообразие исходов заболевания. Кроме того, разработанные СКФКР дифференцированно оценивают возможность достижения ремиссии при различных вариантах диагноза по МКБ-10 и являются строгим интегративным стандартом оценки состояния, позволяющим более точно судить о качестве ремиссии и индивидуальном прогнозе течения заболевания.
Разработка и валидизация предложенных критериев имеют ряд ограничений. Во-первых, это недостаточная выборка больных, охватывающая только амбулаторных пациентов с шизофренией, находящихся на диспансерном наблюдении, в городской популяции около 50 тыс. человек. И хотя диспансер и городские участки выбирались случайным образом и мы верим, что выборка была репрезентативной, безусловно, в других популяциях, например в сельской местности или небольших поселках, или у госпитальных больных, могут быть получены иные данные. Во-вторых, нельзя полностью исключать влияние субъективного фактора на оценку симптоматики и дополнительного психотерапевтического воздействия, например вследствие более частых визитов при проведении терапии, поскольку исследование не было ослепленным и проводилось в одном сайте двумя исследователями. В-третьих, исследование носило наблюдательный характер и не ставило строго эксплоративных (научных) целей, поэтому об обоснованности предложенных критериев (симптомов и их порогов по PANSS) можно с определенной долей уверенности говорить только в отношении параноидной формы шизофрении и отчасти резидуальной. Остальные формы встречались редко, выборки были нерепрезентативны, и их критерии носят предварительный характер как предложение к обсуждению и нуждаются в уточнении на специальных выборках больных. Именно по этой причине для кататонической и гебефренической форм шизофрении пока никаких операциональных критериев предложить не представляется возможным. Кроме того, предложенные критерии, к сожалению, не учитывают такие важные параметры, как когнитивное функционирование, комплаентность и качество жизни больных, включая субъективную оценку переносимости длительной фармакотерапии.
Заключение
На основании проведенных исследований мы предлагаем расширенные СКФКР, которые учитывают различные клинические формы и варианты течения шизофрении, а также степень социальной дезадаптации больного, и более приемлемы по сравнению с МКР для широкого круга больных шизофренией и позволяют врачу ставить более реальные терапевтические цели. В том числе акцентируют внимание на поиске более эффективных лечебных подходов, включающих современную антипсихотическую фармакотерапию с одновременным применением психосоциальных, реабилитационных, психообразовательных и психотерапевтических мероприятий, позволяющих достичь качественной ремиссии большему числу пациентов.
Сведения об авторах
С.Н.Мосолов – д-р мед. наук, проф., ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ.
E-mail: profmosolov@gmail.com
А.В.Потапов – ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
Ю.В.Ушаков – Психоневрологический диспансер №21, Москва
А.А.Шафаренко – ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
А.Б.Костюкова – ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
Л.А.Бурыгина – Психоневрологический диспансер №21, Москва
И.Н.Забелина – Психоневрологический диспансер №1, Москва
Список исп. литературыСкрыть список1. Вовин Р. Я. Динамика ремиссий при шизофрении и их рациональная психофармакотерапия. Профилактическая и противорецидивная терапия психических заболеваний. Л., 1986; с. 5–16.
2. Зеневич Г.В. Ремиссии при шизофрении. Л.: Медицина, 1964.
3. Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксенова И.О. и др. Шизофрения: уязвимость–стресс–диатез–заболевание. СПб.: Гиппократ Плюс, 2004; с. 88–109.
4. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. ВОЗ, Россия. СПб.: Оверлайд, 1994.
5. Мелехов Д.Е. Клинические основы прогноза трудоспособности при шизофрении. М.: Медгиз, 1963.
6. Морозов В.М. Ремиссии при шизофрении и вопросы трудовой экспертизы и трудоустройства. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1953; 10: 770–4.
7. Морозов В.М., Тарасов Ю.К. Некоторые типы спонтанной ремиссии при шизофрении. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1951; 4: 44–7.
8. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001.
9. Мосолов С.Н., Потапов А.В., Дедюрина Ю.М. и др. Валидизация международных критериев на популяции амбулаторных больных. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2010; 110 (5): 71–5.
10. Свердлов Л.С. Клинико-психопатологический и клинико-психологический анализ процесса формирования терапевтических ремиссий при острых шизофренических приступах. Биологическая терапия в системе реабилитации психически больных. Л., 1980; с. 48–60.
11. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема ремиссий при шизофрении: клинико-эпидемиологическое исследование. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2007; 5: 4–15.
12. American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Text rev. Washington DC: American Psychiatric Association 1994.
13. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rational for consensus. Am J Psychiat 2005; 162: 441–9.
14. Buckley PF, Harvey PD, Bowie CR, Loebel A. The relationship between symptomatic remission and neuropsychological improvement in schizophrenia patients switched to treatment with ziprasidone. Schizophr Res 2007; 94: 99–106.
15. De Hert M, van Winkel R, Wampers M et al. Remission criteria for schizophrenia: evaluation in a large naturalistic cohort. Schizophr Res 2007; 92: 68–73.
16. Docherty JP, Bossie CA, Lachaux B et al. Patient-based and clinician-based support for the remission criteria in schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 51–5.
17. Eberhard J, Levander S, Lindström E. Remission in schizophrenia: analysis in a naturalistic setting. Compr Psychiat 2009; 50: 200–8.
18. Emsley R, Chiliza B, Asmal L, Lehloenya K. The concepts of remission and recovery in schizophrenia. Curr Opin Psychiat 2011; 24: 114–21.
19. EUFAMI. Remission in schizophrenia – related survey 2012.
20. Gorwood P, Peusekens J. On behalf of the EGOFORS initiative (European Group On Functional Outcomes, Remission in Schizophrenia). Setting new standards in schizophrenia outcomes: Symptomatic remission 3 years before vs after the andreasen criteria. Eur Psychiat 2011.
21. Haro JM, Novick D, Suarez D et al. Remission and relapse in the outpatient care of schizophrenia – 3-year results from the Schizophrenia Outpatients Health Outcomes Study. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 571–8.
22. Helldin L, Kane JM, Karilampi U et al. Remission and cognitive ability in a cohort of patients with schizophrenia. J Psychiat Res 2006; 40: 738–45.
23. Kane JM, Crandall DT, Marcus RN et al. Symptomatic remission in schizophrenia patients treated with aripiprazole or haloperidol for up to 52 weeks. Schizophr Res 2007; 95: 143–50.
24. Kay SR, Fizbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261.
25. Kurihara T, Kato M, Reverger R, Tirta IG. Remission in schizophrenia: a community-based 6-year follow-up study in Bali. Psychiat Clin Neurosci 2011; 65: 476–82.
26. Lambert M, Karow A, Leucht S et al. Remission in schizophrenia: alidity, frequency, predictors, and patients’ perspective 5 years later. Dialogues Clin Neurosci 2010; 12: 393–407.
27. Lambert M, Schimmelmann BG, Naber D et al. Prediction of remission as a combination of symptomatic remission and adequate subjective well-being in 2960 patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2006; 67: 1690–7.
28. Lasser RA, Bossie CA, Gharabawi GM, Kane JM. Remission in schizophrenia: results from a 1-year study of long-acting risperidone injection. Schizophr Res 2005; 77: 215–27.
29. Leucht S, Beitinger R, Kissling W. On the concept of remission in schizophrenia. Psychopharmacol 2007; 194: 453–61.
30. Levine SZ, Rabinowitz J, Ascher-Svanum H et al. Extent of attaining and maintaining symptom remission by antipsychotic medication in the treatment of chronic schizophrenia: evidence from the CATIE study. Schizophr Res 2011; 133: 42–6.
31. Li CT, Su TP, Chou YH et al. Symptomatic resolution among Chinese patients with schizophrenia and associated factors. J Formos Med Assoc 2010; 109: 378–88.
32. Liberman RP, Kopelowicz A, Venture J, Gutkind D. Operational criteria and factors related to recovery from schizophrenia. Int Rev Psychiat 2002; 14: 256–72.
33. Liddle PF. The symptoms of chronic schizophrenia. A re-examination of the positive-negative dichotomy. Brit J Psychiat 1987; 151 (5): 145–51.
34. Morosini PL, Magliano L, Brambilla L et al. Development, reliability and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta Psychiat Scand 2000; 101: 323–9.
35. Mosolov SN, Potapov AV, Ushakov VV. Remission in schizophrenia: results of cross-sectional with 6-month follow-up period and 1-year observational therapeutic studies in an out patients population. Ann Gen Psychiat 2012; 11: 1.
36. San L, Ciudad A, Alvaez E et al. Symptomatic remission and social/vocational functioning in outpatients with schizophrenia: prevalence and associations in a cross-sectional study. Eur Psychiat 2007; 22: 490–8.
37. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al. The mini-international neuropsychiatric interview (MINI): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiat 1998; 59: 22–3.
38. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiat Scand 1970; 212 (1): 11–9.
39. Van Os J, Drukker M, Campo J et al. Validation of remission criteria for schizophrenia. Am J Psychiat 2006; 163: 2000–2.
40. Weiden P, Rapkin B, Mott T et al. Rating of medication influences (ROMI) scale in schizophrenia. Schizophr Bull 1994; 20 (2): 297–310.
41. Wobrock T, Köhler J, Klein P, Falkai P. Achieving symptomatic remission in outpatients with schizophrenia – a naturalistic study with quetiapine. Acta Psychiat Scand 2009; 120: 120–8.
42. Wolter A, Preuss VW, Krischke NR et al. Remission, prediction and stability of symptoms in schizophrenia: a naturalistic 12-month follow-up study. Inter J Psychiat Clin Pract 2010; 14: 160–7.
43. Wunderink L, Sytema S, Nienhuis FJ et al. Clinical recovery in first-episode psychosis. Schizophr Bull 2008.
44. Zimmermann J, Wolter A, Krischke NR et al. Response und Remission bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Nervenarzt 2011; 11: 1440–8.
1 февраля 2012
Количество просмотров: 2777