Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2012

Резюме. Проведен анализ результатов общероссийского исследования ВРЕМЯ в части комбинированного назначения антидепрессанта Вальдоксан и различных антипсихотиков. Результаты исследования указывают на то, что комбинированное применение Вальдоксана с антипсихотиками оказывается высокоэффективным в качестве купирующей терапии умеренных и тяжелых депрессий с психотической симптоматикой и не вызывает серьезных побочных эффектов. Полученные результаты
обусловливают возможность применения указанного сочетания препаратов в терапии аффективных расстройств.
Ключевые слова: аугментация, психотическая депрессия, Вальдоксан.
Combined anti-depressive therapy with Valdoxan (agomelatin) and antipsychotics
V.E.Medvedev
Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology, Russian University of People’s Friendship, Moscow
Summary. We analyzed a part of data from the study VREMYA concerning combined antidepressive treatment with Valdoxan and different antipsychotics. These findings suggest that combined therapy of moderate and severe psychotic depressions with Valdoxan and antipsychotics is highly effective and doesn’t cause serious adverse events. These results allow the usage of indicated combination of drugs in treatment of affective disorders.
Key words: augmentation, psychotic depression, Valdoxan.
В современной психофармакотерапии нередко возникает необходимость сочетанного применения антидепрессантов с различными антипсихотиками.
Во-первых, на сегодняшний день оптимальной схемой для купирования психотической депрессии, развивающейся в рамках биполярного аффективного расстройства, считается добавление к антидепрессанту некоторых антипсихотиков [1–3]. Кроме того, в ряде исследований получены доказательства эффективности присоединения отдельных атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин) при терапии депрессивных симптомов, возникающих в рамках шизофрении [1, 4].
Во-вторых, одной из признанных стратегий преодоления психофармакотерапевтической резистентности является аугментация (англ. augmentation – прирост, увеличение, «потенцирование действия антидепрессантов», «тактики наслоения») – присоединение к терапии антидепрессантом дополнительного лекарственного агента, в частности антипсихотика в малых дозах (тизерцин, хлорпротиксен, галоперидол, трифтазин, этаперазин, сульпирид, рисперидон, кветиапин и др.) [5–8].
Предполагается, что эффективность конвенциональных нейролептиков в сочетании с полициклическими или серотонинергическими антидепрессантами может быть обусловлена влиянием нейролептиков на 5-НТ2А/2С-рецепторы, приводящим к высвобождению норадреналина и устранению тем самым его дефицита, с которым связывают развитие резистентности [9, 10]. Действие атипичных антипсихотиков предположительно объясняется наличием у этих средств тропности не столько к подкорковым дофаминовым рецепторам, сколько их влиянием на обмен серотонина, а также g-аминомасляной кислоты в подкорковых и корковых отделах головного мозга [11, 12]. По разным данным, использование аугментации с привлечением антипсихотических препаратов оказывается эффективным противорезистентным методом у 60–80% больных [13–15]. При этом некоторые исследователи обнаруживают предпочтительность присоединения того или иного антипсихотика в зависимости от клинической картины депрессии. Так, по мнению М.В.Иванова и Г.Э.Мазо (2007 г.), полифармакологическое лечение резистентных депрессий с преобладанием тревожных расстройств целесообразно проводить с использованием трифтазина или рисперидона, а с доминированием ипохондрической, обсессивной симптоматики – кветиапином [16].
Главной проблемой, связанной с сочетанным применением антидепрессантов и антипсихотиков при аугментации и для купирования психотической депрессии, остается развитие и взаимное потенцирование нежелательных реакций (гиперпролактинемия, сексуальные нарушения, метаболический синдром, задержка мочи, судороги, делирий и т.д.) препаратов двух классов [17]. Даже современные антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – могут сами вызывать и потенцировать экстрапирамидные эффекты нейролептиков как через фармакодинамические, так и через фармакокинетические взаимодействия [18]. В ряде исследований показано, что нейролептики и антидепрессанты взаимно ингибируют печеночный метаболизм, что хотя и может привести к усилению терапевтической активности антидепрессантов в присутствии антипсихотиков, но зачастую сопровождается развитием токсических реакций [14, 19].
Появление антидепрессанта Вальдоксан (агомелатин) с принципиально иным, напрямую практически не затрагивающим обмен моноаминов механизмом действия и обладающим минимальным спектром побочных эффектов [20–22], открывает перспективы преодоления негативных последствий сочетанного использования антидепрессантов с антипсихотиками. В этой связи заслуживают особого анализа данные, полученные в ходе крупномасштабного общероссийского исследования ВРЕМЯ (1842 пациента: 520 мужчин, 1322 женщины; средний возраст 44 года) [23], в котором часть больных (n=91) получала Вальдоксан совместно с различными антипсихотиками (см. таблицу) [24].
Для оценки динамики состояния пациентов в течение 8 нед терапии использовались междунароные валидизированные шкалы: депрессии Гамильтона (HAMD-21), оценки общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания CGI-S и оценки общего клинического впечатления для оценки изменения состояния пациента CGI-I.
Критерии эффективности: снижение балла по шкале HAMD-21 на 50% и более, снижение балла после окончания лечения на 2 и более по шкале CGI-S и/или выставления балла «4» (небольшое улучшение) после 1 и 2-й недели терапии и баллов «5» (выраженное улучшение) и «6» (значительно выраженное улучшение) после 4 и 8-й недели терапии по шкале CGI-I.
В программу не включались больные с основным диагнозом шизофрении, шизоаффективного расстройства, органического поражения центральной нервной системы, страдающие алкоголизмом или наркоманией, а также пациенты с наличием суицидального риска (более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAMD-21 и/или по клинической оценке исследователя).
У большинства пациентов, получавших сочетанную терапию, преобладали депрессивные состояния средней и тяжелой степени в рамках единичного депрессивного эпизода (F32.1; F32.2), рекуррентного депрессивного расстройства (F33.1; F33.2) и биполярного аффективного расстройства (F31.3; F31.4).
Средняя сумма баллов в группе по шкале депрессии Гамильтона при включении в исследование достигала 25,8±6,4. К моменту окончания исследования средняя сумма баллов по шкале депрессии Гамильтона статистически значимо снизилась в 5,16 раза (до 5,0±4,8; p<0,00001). При этом сумма баллов статистически достоверно уменьшалась уже начиная с 1-й недели терапии (р<0,00001) (рис. 1). Процент респондеров по принятым в исследовании критериям к концу 8-й недели терапии достиг 94,12% (рис. 2). При этом число ремиттеров (пациентов с суммой баллов не более 7 по шкале депрессии Гамильтона) также прогрессивно увеличивалось в ходе исследования (по данным авторов, до 76,47% к концу 8-й недели [24]).
При анализе результатов психометрической оценки отдельных симптомов депрессии по первым 18 пунктам шкалы HAMD в группе выявлено статистически значимое уменьшение выраженности психопатологических проявлений (р<0,00001), отмечаемое с 1-й недели терапии (р<0,00001).
Особого внимания заслуживает влияние сочетанного применения Вальдоксана и антипсихотиков на депрессивные симптомы психотического уровня. Так, выраженность «ажитации», «деперсонализации и дереализации», «обсессивных и компульсивных симптомов» на фоне курсовой терапии также статистически значимо снижается (р<0,00001), начиная с 1-й недели (р≤0,0016), а «параноидных симптомов» – после 2 нед лечения (р=0,00054) (рис. 3).
При оценке по шкале CGI-S динамики тяжести депрессивного состояния в ходе терапии комбинацией Вальдоксана с другими антидепрессантами зарегистрировано статистически значимое уменьшение числа пациентов с «крайне тяжелым», «тяжелым» или «умеренным» состоянием (рис. 4).
Сходные данные получены и при анализе влияния терапии на оценку изменения состояния пациентов по шкале CGI-I (рис. 5).
Переносимость терапии
У 77,9% больных переносимость терапии врачи признали отличной (нежелательные реакции отсутствуют), у 20% пациентов – хорошей (незначительные нежелательные реакции). Оценку «плохо» (выраженные нежелательные реакции) переносимости терапии не выставил никто из врачей. В свою очередь, 61,7% пациентов оценили переносимость терапии как «отличную» (нежелательные реакции отсутствуют), 35% – как «хорошую» (незначительные нежелательные реакции).
Влияние сочетанной терапии на основные соматические показатели пациентов реализовалось статистически достоверным увеличением массы тела (не выходящим, однако, за пределы массы, потерянной на фоне депрессии), незначительным с клинической точки зрения снижением частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления.
В исследовании не было установлено статистически значимых изменений аспартатаминотрансферазы, ала-нинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина на фоне приема комбинаций антидепрессантов. При сравнении переносимости в группе Вальдоксан + ТЦА исключены из исследования досрочно 14,8%, при иных сочетаниях – только 7%, что указывает на лучшую переносимость сочетания Вальдоксана и антидепрессантов 2-го и последующего поколений.
Заключение
Анализ полученных в ходе исследования ВРЕМЯ данных указывает на то, что комбинированное применение Вальдоксана с антипсихотиками оказывается высокоэффективным в качестве купирующей терапии умеренных и тяжелых депрессий с психотической симптоматикой и не вызывает серьезных побочных эффектов, что также обусловливает возможность применения указанного сочетания препаратов в терапии резистентных аффективных расстройств. В то же время необходимо проведение целенаправленных клинических исследований с целью разработки детальной схемы назначения (дозы препаратов, длительность курса и др.) и уточнения спектра возможных нежелательных явлений на фоне сочетания Вальдоксана с различными антипсихотиками.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН. E-mail: melkorcard@mail.ru

Список исп. литературыСкрыть список

1. Андрусенко М.П., Морозова М.А. Комбинированное использование антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах и шизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 1: 4–9.
2. Kennedy SH et al. Treating depression effectively. J Clin Psychiat 2004; 78 (Suppl. 3): 44–9.
3. Thase ME. Therapeutic alternative to difficult-to-treat depression: a narrative review of the state of the evidence. CNS Spectr 2004; 9.
4. Muller-Siecheneder F, Muller MJ, Hillert A et al. Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 111–20.
5. Мазо Г.Э., Горбачев С.Е., Петрова Н.Н. Терапевтически резистентные депрессии: современные подходы к диагностике и лечению. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008; 2 (11): 87–96.
6. Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю. Депрессия и резистентность. Журн. психиатрии и мед. психологии. 2002; 1: 118–24.
7. Altamura AC, Percudani M. The use of antidepressants for long-term treatment of recurrent depression. J Clin Psychiat 1993; 8: 29–38.
8. Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiat 2001; 158: 131–4.
9. Blier P. Medication Combination and Augmentation Strategies in the Treatment of Major Depression. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc., 2006.
10. Fava M. Augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression. J Clin Psychiat 2001; 62 (Suppl. 18): 4–11.
11. Barbee J, Conrad EJ, Jamhour NJ. The effectiveness of olanzapine, risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder. Ibid 2004; 7: 975–81.
12. Trivedi MH. Treatment-resistant depression: new therapies on the horizon. Ann Clin Psychiat 2003; 1: 59–70.
13. Amsterdam JD, Hornig-Rohan M. Treatment algorithms in treatment resistant depression. J Psychiat Clin North. Am Saunders, Philadelphia 1996; p. 371–86.
14. Cowen PJ. New drugs, old problems. Revisiting... Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advances in Psychiatric Treatment 2005; 11.
15. Depont F et al. Treatment – resistant depression. Acta Psychiat Scand 2003; 108: 24–31.
16. Иванов М.В., Мазо Г.Э. Полифармакотерапевтический подход к лечению резистентных депрессивных состояний: усовершенствованная медицинская технология. СПб., 2007.
17. Cowen PJ. Pharmacological management of treatment-resistant depression. Advances in Psychiatric Treatment 1998; 4: 320–7.
18. Olie JP, Costa e Silva, Macher JP. Neuroplastisity. A new approach to the pathophysiology of depression. Science Press, London 2004.
19. Souery D, Amsterdam J et al. Treatment resistant depression: methodological overview and operational criteria. European Neuropsychopharmacol 1999; 9: 83–91.
20. Ладер М. Ограничения современных методов терапии депрессии: нарушенные циркадные ритмы как потенциальная терапевтическая мишень. Психиатр. и психофармакотер. 2010; 5: 46–53.
21. Медведев В.Э. Перспективы использования мелатонинергических препаратов в терапии депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Психиатр. и психофармакотер. 2010; 3: 19–23.
22. Lôo H, Daléry J, Macher JP, Payen A. Pilot study comparing in blind the therapeutic effect of two doses of agomelatine, melatonin-agonist and selective 5HT2С-receptors antagonist, in the treatment of major depressive disorders. Encephale 2003; 29 (2): 165–71.
23. Вальдоксан (агомелатин) в терапии тяжелых и умеренных депрессий непсихотического уровня у пациентов психиатрического стационара. Статистический отчет обсервационного исследования ВРЕМЯ. М., 2010.
24. Цыганков Б.Д., Ялтонская А.В., Филиппских С.В. Вальдоксан (агомелатин) в терапии тяжелых и умеренных депрессий непсихотического уровня (результаты обсервационного исследования). Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2011; 1.