Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2012
Современные медикаментозные методы лечения никотиновой зависимости №02 2012
Номера страниц в выпуске:40-45
Изложены основные клинические, психологические и биохимические данные, имеющие значение в патогенезе никотиновой зависимости. Описаны основные приемы современного медикаментозного лечения этого аддитивного расстройства: никотинозаместительная терапия, использование антагонистов никотина, вакцинирование против никотина. Приводятся сведения об успешном применении препарата афобазол при резистентных формах никотиновой зависимости.
Резюме. Изложены основные клинические, психологические и биохимические данные, имеющие значение в патогенезе никотиновой зависимости. Описаны основные приемы современного медикаментозного лечения этого аддитивного расстройства: никотинозаместительная терапия, использование антагонистов никотина, вакцинирование против никотина. Приводятся сведения об успешном применении препарата афобазол при резистентных формах никотиновой зависимости.
Ключевые слова: никотиновая зависимость, биохимические механизмы, медикаментозное лечение.
Modern pharmacotherapy of nicotine dependence
O.F.Eryshev, L.A.Dubinina
St.-Petersburg V.M.Bekhterev Psychoneurological Research Institute
Summary. Clinical symptoms, biochemistry and psychology of nicotine dependence are discussed. Pharmacotherapy of nicotine dependence including the usage of nicotine antagonists, nicotine replacement therapy, and vaccination are reviewed. Evidence of efficacy of afobazole in the treatment of resistant nicotine dependence is provided.
Key words: nicotine dependence, pharmacotherapy, biochemical mechanisms.
Никотиновая зависимость (НЗ) является одной из самых острых проблем современного общества. Сохраняется тенденция к росту распространенности курения в России. По последним данным Всемирной организации здравоохранения, в России регулярно курят 75% мужчин и 21% женщин, пик курения среди россиян приходится на 20–29 лет, а среди учащихся высших учебных заведений курят 75% юношей и 64% девушек [55].
На приобщение к употреблению табака, несомненно, влияют психологические и социальные факторы: у подростков это может быть проявлением реакций протеста, эмансипации, желания казаться взрослыми, конформности к субкультуре сверстников [3]. У взрослых подкрепление осуществляют приятные ассоциации с ситуациями застолья, секса; значительную роль играет торговая реклама. Мотивами обращения к курению нередко являются неблагополучное психическое состояние, трудности адаптации [17]. На основе мотивации – вызванного той или иной потребностью эмоционально окрашенного состояния организма, избирательно объединяющего нервные элементы различных уровней мозга, формируется поведение, ведущее к удовлетворению исходной потребности.
Содержащийся в табаке никотин вызывает развитие стойкой приверженности курению. НЗ – хроническое состояние, аналогичное другим видам зависимости от каких-либо веществ, требующее повторных вмешательств для достижения и поддержания стойкого отказа от курения [9].
Среди исследователей нет единого мнения о сроках формирования НЗ. Общепризнанно, что обычно НЗ формируется не сразу, а в течение длительного времени. По теории J.Di Franza, основанной на данных психологических, молекулярных и нейровизуализационных исследований, НЗ начинает формироваться после употребления 1–2 сигарет в 25% случаев [22]. Для количественной оценки степени НЗ разработаны тесты Фагерстрома, позволяющие квантифицированно оценить внешние проявления процесса курения и прогнозировать результаты терапии [26].
Выделение клинических групп пациентов, имеющих как общие, так и существенные частные особенности, способствует разработке клинически дифференцированного терапевтического подхода.
Несмотря на растущую в обществе поддержку мер по ограничению табакокурения и готовность многих курильщиков отказаться от этой привычки, лечение НЗ является актуальной и сложной проблемой. Сложность проблемы терапии больных НЗ определяется значительным количеством рецидивов курения табака как в процессе лечения, так и после его окончания. По данным отечественных и зарубежных исследователей, частота возобновления курения в процессе терапии достигает 30–40%; в первые 3 мес после окончания лечения – от 50 до 60%; после 6 мес не курят 18% пациентов; через год число рецидивов наблюдается у 87% лечившихся от НЗ [12].
В ремиссии «стержневой» симптом заболевания – влечение к курению – может сохраняться многие месяцы. Рецидивы курения, имеющие непосредственное отношение к наркоманическому синдрому, развиваются на фоне психической и физической декомпенсации. Временной стереотип и механизмы рецидивирования при НЗ сходны с таковыми при алкогольной зависимости [14].
Для совершенствования терапии НЗ необходимо понимание механизмов формирования и поддержания НЗ.
Скорость и степень формирования НЗ определяются комплексом факторов: молекулярно-генетических, нейрохимических, физиологических, психологических, мотивационных [19, 22].
К генетическим факторам относятся врожденные особенности функционирования ферментных систем, отвечающих за метаболизм никотина. Генетические факторы отвечают за 50–60% риска инициации курения, за 70–80% случаев неспособности отказаться от этой привычки [41].
Первичными мишенями воздействия никотина являются никотиновые рецепторы (НР), расположенные как в центральной, так и в периферической нервной системе. Анатомическим субстратом НЗ являются нейроны префронтальной коры больших полушарий, миндалины, прилежащего ядра, голубого пятна и других структур головного мозга [10].
НР являются ионными каналами, связывание никотина с которыми приводит к кратковременному повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+ и Са2+, развитию деполяризации и увеличению возбудимости нервной клетки. HP – это структура, в состав которой входит от 1 до 4 различных субъединиц, расположенных в определенном порядке. HP с различной композицией субъединиц имеют функциональные характеристики, отличающиеся по степени проводимости для ионов Na+ и Са2+ и чувствительности к антагонистам. Разнообразие HP вносит свой вклад в способность никотина вызывать широкий спектр эффектов у курящих людей. Считается, что a2-компоненты НР ответственны за сенситизацию к эффектам никотина, их усиление и переносимость, тогда как b2-компоненты связаны с развитием зависимости [30].
Наличие разных нейромедиаторных гипотез предопределило использование для лечения НЗ препаратов, влияющих на норадренергическую, серотониновую системы – нортриптилин, буспирон [20, 47]. Действие никотина начинается с его связывания с HP, поэтому их блокада способна предотвращать значительную часть болезненных последствий, связанных с курением. Таким образом, использование при лечении НЗ веществ, действующих на HP, признано патогенетически обоснованным и является приоритетным направлением фармакотерапии НЗ.
В соответствии с международными подходами к лечению аддиктивных болезней, отраженными в стандартах ВОЗ, табакокурение наряду лишь с алкоголизмом и опиоидной зависимостью в отличие от прочих форм зависимости предполагает наличие средств патогенетической терапии. Особенностью международных стандартов лечения НЗ является ограниченный перечень используемых подходов. Основной причиной ограниченного выбора лечебных средств, применяемых в мировой наркологии, является приверженность надлежащей клинической практики (good clinical practice) принципам доказательной медицины, в соответствии с которыми в лечебные стандарты включаются лишь те методы терапии, которые имеют достоверно подтвержденную клиническую эффективность. Доказанной эффективностью в отношении НЗ обладают никотинзаместительная терапия (НЗТ), бупропион и варениклин.
Средства специфической терапии НЗ Никотинзаместительная терапия
Впервые концепция замещения никотина при лечении НЗ была выдвинута О.Ferno еще в 1973 г. [27]. Эффективность НЗТ подтверждена множеством исследований [35, 37].
НЗТ состоит из 2 этапов: на 1-м этапе проводится постоянная (базовая) терапия никотинзаместительными препаратами в течение 1–2 нед. Цель терапии на 1-м этапе – создать постоянную концентрацию никотина в крови, препятствующую развитию синдрома отмены. На 2-м этапе лечения проводится постепенное снижение дозы никотина до полной отмены НЗТ. Общая продолжительность лечения составляет 3–6 мес, снижение дозы препарата до полной его отмены проводят в течение 2–3 мес. Цель такого лечения состоит в изменении способа доставки никотина в кровь с постепенным уменьшением суточной дозы получаемого никотина, с развитием минимально выраженного синдрома отмены.
Существует несколько лекарственных форм препаратов для НЗТ: жевательная резинка, сублингвальные таблетки, раствор для ингаляций. В 80-х годах XX столетия была разработана трансдермальная терапевтическая система с никотином, обеспечивающая постепенное высвобождение и поступление никотина в кровь. Курс лечения индивидуален, но обычно составляет не менее 3 мес. По данным М.Fiore и соавт. [28], эффективность различных форм НЗТ приблизительно одинакова. Пластырь поддерживает стабильный уровень никотина в организме в течение всего дня; он незаметен для окружающих. Ингалятор внешне напоминает сигарету и подходит лицам, нуждающимся в замещении самого акта курения. Назальный спрей обеспечивает быстрое поступление никотина в кровоток, купируя приступы тяги к сигарете. Многие исследователи признают, что комбинированная НЗТ эффективнее монотерапии [28]. Особенно действенна комбинация пластыря и быстродействующих форм НЗТ: жевательной резинки [40], ингалятора [54].
Имеются сообщения [42] о том, что лечение варениклином НЗ у пациентов с психиатрическими заболеваниями в стабильном состоянии может приводить в первые несколько дней лечения к обострению психотических симптомов и развитию гипоманиакальных, маниакальных или депрессивных состояний. В 2008 г. по предписанию Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA – Food and Drug Administration) в инструкцию по применению варениклина было внесено дополнение о возможности обострения предшествующих психических заболеваний во время или вскоре после завершения курса лечения варениклином [52].
Бупропион относится к средствам специфической терапии, имеет достоверно подтвержденную клиническую эффективность, входит в 1-ю линию [2] терапии НЗ. Препарат является моноциклическим антидепрессантом, относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина, а также является антагонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов; структурно сходен с амфетамином, обладает симпатомиметической активностью, что обеспечивает его психоэнергизирующее действие.
Препараты 2-й линии терапии НЗ
Эффективность ряда препаратов, применяемых для лечения НЗ, еще недостаточно исследована исходя из требований доказательной медицины, поэтому они не входят в международные стандарты терапии НЗ. В то же время результаты отдельных исследований свидетельствуют об их эффективности и перспективности дальнейшего изучения. Эту группу препаратов можно назвать 2-й линией терапии [2].
Нортриптилина гидрохлорид представляет собой трициклический антидепрессант. Он повышает уровень норадреналина и обладает некоторой серотонинергической активностью. Предполагаемый механизм действия в отношении НЗ связывают с уменьшением генерации импульсов в locus ceruleus, при этом нарушается процесс острой никотиновой стимуляции. Лечение нортриптилином начинают за 10–28 дней до предполагаемой даты прекращения курения, продолжительность курса 12 нед. По данным A.Prochazka и соавт. [47], нортриптилин эффективнее плацебо в 2,8–3,2 раза. На основании метаанализа 5 рандомизированных исследований с общей численностью выборки 861 человек проведена оценка эффективности нор-триптилина при облегчении отказа от курения в сравнении с препаратом бупропион и плацебо. Установлено, что по сравнению с плацебо нортриптилин обладает достоверно более высокой эффективностью. Наибольшие различия между нортриптилином и плацебо наблюдались в первые месяцы после прекращения курения.
Одним из разрабатываемых перспективных подходов к терапии НЗ представляется вакцинирование против никотина. Молекулы никотина из-за их малых размеров и липофильности легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Механизм действия антиникотиновой вакцины заключается в выработке специфических антител, при взаимодействии с никотином создающих иммунные комплексы, препятствующие его проникновению в головной мозг, что приводит к снижению аддиктивного потенциала никотина. Замедление проникновения никотина в мозг ослабляет эффект эйфории, поддерживающей аддикцию. В настоящее время проводятся клинические исследования трех вакцин [21]. В США разработана вакцина NicVAX [34], при изучении эффективности которой было показано, что через 12 мес 16% испытуемых, получавших NicVAX, бросили курение и не возобновили его по сравнению с 6% участников, получавших плацебо. Проведенные исследования подтвердили безопасность и высокую иммуногенность вакцины NicVAX [32].
Несмотря на определенные достижения в лечении НЗ, в целом приходится констатировать низкую эффективность лечения НЗ и актуальность проблемы терапевтической резистентности.
По результатам глобального опроса взрослого населения Российской Федерации о потреблении табака эффективность лечения НЗ, т.е. прекращение курения длительностью не менее полугода после окончания терапии составила 11,2%. Сходные результаты применения НЗТ, определяемой ВОЗ как международный терапевтический стандарт оказания помощи при отказе от курения, отмечаются и в странах, занимающих лидирующее положение в мире по интенсивности антиникотиновой пропаганды [31].
Клинические исследования О.И.Сперанской и соавт. показали, что около 40% пациентов с НЗ при повторных попытках отказа от курения обнаруживают резистентность к ранее эффективной для них НЗТ, что свидетельствует о формировании вторичной терапевтической резистентности [16]. Низкую эффективность терапии НЗ некоторые исследователи объясняют тем, что желание прекратить курение табака и попытки отказа от курения наиболее часто встречаются у лиц среднего и пожилого возраста [38], с наличием коморбидных аффективных расстройств и соматических заболеваний [16]. По данным О.И.Сперанской [15], к характерным клиническим признакам первичной резистентности относилось наряду с выраженностью компонентов патологического влечения к курению наличие коморбидных аффективных расстройств.
Фактором, снижающим эффективность лечения лиц с НЗ, является недооценка клинико-психопатологической составляющей проблемы табачной зависимости, когда объектом лечения является феномен потребления табака, а не больной НЗ [12]. Рекомендации по лечению НЗ, основанные только на количестве выкуриваемых сигарет, оказываются явно недостаточными. При разработке лечебно-профилактических программ важен учет индивидуальных особенностей нейро-поведенческой мотивационной системы, вовлеченной в развитие НЗ [19].
Распространенным мотивом курения является достижение внутреннего спокойствия, «снятие стресса». При прекращении курения в ремиссии нередко наблюдается развитие аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра, зачастую являющихся причиной рецидивов [14]. В таких случаях обоснованным представляется включение в программу лечения НЗ противотревожных и/или антидепрессивных препаратов с целью редукции аффективных, неврозоподобных расстройств, повышения устойчивости к стрессу.
По данным международных исследований, при использовании комбинации НЗТ и нортриптилина у пациентов с НЗ ремиссии свыше 6 мес достигнуты в 36,5% случаев [46], свыше одного года – у 33,6% пациентов [33]. В РФ нор-триптилин не применяется.
С целью улучшения становления и стабилизации ремиссии у больных НЗ перспективным представляется использование отечественного препарата Афобазол, особенно у пациентов с тревожными чертами личности в периоды эмоциональных нагрузок, стрессовых ситуаций, расстройств адаптации. Афобазол разработан в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта, направленной на поиск селективных анксиолитиков, лишенных побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов. Афобазол не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Препарат восстанавливает сниженную аффинность ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса (наблюдающуюся в том числе при стрессе). Результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности Афобазола в качестве анксиолитического средства у больных с тревожными и невротическими расстройствами и расстройствами адаптации показали, что по эффективности действия он сопоставим с диазепамом и оксазепамом, однако при этом не вызывает миорелаксации и дневной сонливости [13]. Кроме того, при применении Афобазола не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены.
Афобазол может быть также востребован в случаях отсутствия готовности больных НЗ полностью отказаться от курения, но позитивно откликающихся в мотивационной работе на предложения стратегии минимизации вреда. Безусловно, конечная цель лечения НЗ – это полный отказ от курения, однако временной альтернативой может стать и уменьшение интенсивности курения.
Таким образом, несмотря на активную разработку различных терапевтических подходов, проблема курения табака и лечения НЗ далека от решения. В настоящее время в данной области проводится большое количество экспериментальных и клинических исследований. Накапливается все больше данных, указывающих на необходимость комплексного систематизированного подхода к изучению проблемы курения с учетом многочисленных клинических и биологических аспектов.
Сведения об авторах
Ерышев Олег Федорович – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд-ния лечения больных алкоголизмом СПб НИПНИ
им. В.М.Бехтерева. E-mail: olegerysh@mail.ru
Дубинина Людмила Александровна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния лечения больных алкоголизмом СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева
Ключевые слова: никотиновая зависимость, биохимические механизмы, медикаментозное лечение.
Modern pharmacotherapy of nicotine dependence
O.F.Eryshev, L.A.Dubinina
St.-Petersburg V.M.Bekhterev Psychoneurological Research Institute
Summary. Clinical symptoms, biochemistry and psychology of nicotine dependence are discussed. Pharmacotherapy of nicotine dependence including the usage of nicotine antagonists, nicotine replacement therapy, and vaccination are reviewed. Evidence of efficacy of afobazole in the treatment of resistant nicotine dependence is provided.
Key words: nicotine dependence, pharmacotherapy, biochemical mechanisms.
Никотиновая зависимость (НЗ) является одной из самых острых проблем современного общества. Сохраняется тенденция к росту распространенности курения в России. По последним данным Всемирной организации здравоохранения, в России регулярно курят 75% мужчин и 21% женщин, пик курения среди россиян приходится на 20–29 лет, а среди учащихся высших учебных заведений курят 75% юношей и 64% девушек [55].
На приобщение к употреблению табака, несомненно, влияют психологические и социальные факторы: у подростков это может быть проявлением реакций протеста, эмансипации, желания казаться взрослыми, конформности к субкультуре сверстников [3]. У взрослых подкрепление осуществляют приятные ассоциации с ситуациями застолья, секса; значительную роль играет торговая реклама. Мотивами обращения к курению нередко являются неблагополучное психическое состояние, трудности адаптации [17]. На основе мотивации – вызванного той или иной потребностью эмоционально окрашенного состояния организма, избирательно объединяющего нервные элементы различных уровней мозга, формируется поведение, ведущее к удовлетворению исходной потребности.
Содержащийся в табаке никотин вызывает развитие стойкой приверженности курению. НЗ – хроническое состояние, аналогичное другим видам зависимости от каких-либо веществ, требующее повторных вмешательств для достижения и поддержания стойкого отказа от курения [9].
Среди исследователей нет единого мнения о сроках формирования НЗ. Общепризнанно, что обычно НЗ формируется не сразу, а в течение длительного времени. По теории J.Di Franza, основанной на данных психологических, молекулярных и нейровизуализационных исследований, НЗ начинает формироваться после употребления 1–2 сигарет в 25% случаев [22]. Для количественной оценки степени НЗ разработаны тесты Фагерстрома, позволяющие квантифицированно оценить внешние проявления процесса курения и прогнозировать результаты терапии [26].
Выделение клинических групп пациентов, имеющих как общие, так и существенные частные особенности, способствует разработке клинически дифференцированного терапевтического подхода.
Несмотря на растущую в обществе поддержку мер по ограничению табакокурения и готовность многих курильщиков отказаться от этой привычки, лечение НЗ является актуальной и сложной проблемой. Сложность проблемы терапии больных НЗ определяется значительным количеством рецидивов курения табака как в процессе лечения, так и после его окончания. По данным отечественных и зарубежных исследователей, частота возобновления курения в процессе терапии достигает 30–40%; в первые 3 мес после окончания лечения – от 50 до 60%; после 6 мес не курят 18% пациентов; через год число рецидивов наблюдается у 87% лечившихся от НЗ [12].
В ремиссии «стержневой» симптом заболевания – влечение к курению – может сохраняться многие месяцы. Рецидивы курения, имеющие непосредственное отношение к наркоманическому синдрому, развиваются на фоне психической и физической декомпенсации. Временной стереотип и механизмы рецидивирования при НЗ сходны с таковыми при алкогольной зависимости [14].
Для совершенствования терапии НЗ необходимо понимание механизмов формирования и поддержания НЗ.
Скорость и степень формирования НЗ определяются комплексом факторов: молекулярно-генетических, нейрохимических, физиологических, психологических, мотивационных [19, 22].
К генетическим факторам относятся врожденные особенности функционирования ферментных систем, отвечающих за метаболизм никотина. Генетические факторы отвечают за 50–60% риска инициации курения, за 70–80% случаев неспособности отказаться от этой привычки [41].
Первичными мишенями воздействия никотина являются никотиновые рецепторы (НР), расположенные как в центральной, так и в периферической нервной системе. Анатомическим субстратом НЗ являются нейроны префронтальной коры больших полушарий, миндалины, прилежащего ядра, голубого пятна и других структур головного мозга [10].
НР являются ионными каналами, связывание никотина с которыми приводит к кратковременному повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+ и Са2+, развитию деполяризации и увеличению возбудимости нервной клетки. HP – это структура, в состав которой входит от 1 до 4 различных субъединиц, расположенных в определенном порядке. HP с различной композицией субъединиц имеют функциональные характеристики, отличающиеся по степени проводимости для ионов Na+ и Са2+ и чувствительности к антагонистам. Разнообразие HP вносит свой вклад в способность никотина вызывать широкий спектр эффектов у курящих людей. Считается, что a2-компоненты НР ответственны за сенситизацию к эффектам никотина, их усиление и переносимость, тогда как b2-компоненты связаны с развитием зависимости [30].
Наличие разных нейромедиаторных гипотез предопределило использование для лечения НЗ препаратов, влияющих на норадренергическую, серотониновую системы – нортриптилин, буспирон [20, 47]. Действие никотина начинается с его связывания с HP, поэтому их блокада способна предотвращать значительную часть болезненных последствий, связанных с курением. Таким образом, использование при лечении НЗ веществ, действующих на HP, признано патогенетически обоснованным и является приоритетным направлением фармакотерапии НЗ.
В соответствии с международными подходами к лечению аддиктивных болезней, отраженными в стандартах ВОЗ, табакокурение наряду лишь с алкоголизмом и опиоидной зависимостью в отличие от прочих форм зависимости предполагает наличие средств патогенетической терапии. Особенностью международных стандартов лечения НЗ является ограниченный перечень используемых подходов. Основной причиной ограниченного выбора лечебных средств, применяемых в мировой наркологии, является приверженность надлежащей клинической практики (good clinical practice) принципам доказательной медицины, в соответствии с которыми в лечебные стандарты включаются лишь те методы терапии, которые имеют достоверно подтвержденную клиническую эффективность. Доказанной эффективностью в отношении НЗ обладают никотинзаместительная терапия (НЗТ), бупропион и варениклин.
Средства специфической терапии НЗ Никотинзаместительная терапия
Впервые концепция замещения никотина при лечении НЗ была выдвинута О.Ferno еще в 1973 г. [27]. Эффективность НЗТ подтверждена множеством исследований [35, 37].
НЗТ состоит из 2 этапов: на 1-м этапе проводится постоянная (базовая) терапия никотинзаместительными препаратами в течение 1–2 нед. Цель терапии на 1-м этапе – создать постоянную концентрацию никотина в крови, препятствующую развитию синдрома отмены. На 2-м этапе лечения проводится постепенное снижение дозы никотина до полной отмены НЗТ. Общая продолжительность лечения составляет 3–6 мес, снижение дозы препарата до полной его отмены проводят в течение 2–3 мес. Цель такого лечения состоит в изменении способа доставки никотина в кровь с постепенным уменьшением суточной дозы получаемого никотина, с развитием минимально выраженного синдрома отмены.
Существует несколько лекарственных форм препаратов для НЗТ: жевательная резинка, сублингвальные таблетки, раствор для ингаляций. В 80-х годах XX столетия была разработана трансдермальная терапевтическая система с никотином, обеспечивающая постепенное высвобождение и поступление никотина в кровь. Курс лечения индивидуален, но обычно составляет не менее 3 мес. По данным М.Fiore и соавт. [28], эффективность различных форм НЗТ приблизительно одинакова. Пластырь поддерживает стабильный уровень никотина в организме в течение всего дня; он незаметен для окружающих. Ингалятор внешне напоминает сигарету и подходит лицам, нуждающимся в замещении самого акта курения. Назальный спрей обеспечивает быстрое поступление никотина в кровоток, купируя приступы тяги к сигарете. Многие исследователи признают, что комбинированная НЗТ эффективнее монотерапии [28]. Особенно действенна комбинация пластыря и быстродействующих форм НЗТ: жевательной резинки [40], ингалятора [54].
Имеются сообщения [42] о том, что лечение варениклином НЗ у пациентов с психиатрическими заболеваниями в стабильном состоянии может приводить в первые несколько дней лечения к обострению психотических симптомов и развитию гипоманиакальных, маниакальных или депрессивных состояний. В 2008 г. по предписанию Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA – Food and Drug Administration) в инструкцию по применению варениклина было внесено дополнение о возможности обострения предшествующих психических заболеваний во время или вскоре после завершения курса лечения варениклином [52].
Бупропион относится к средствам специфической терапии, имеет достоверно подтвержденную клиническую эффективность, входит в 1-ю линию [2] терапии НЗ. Препарат является моноциклическим антидепрессантом, относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина, а также является антагонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов; структурно сходен с амфетамином, обладает симпатомиметической активностью, что обеспечивает его психоэнергизирующее действие.
Препараты 2-й линии терапии НЗ
Эффективность ряда препаратов, применяемых для лечения НЗ, еще недостаточно исследована исходя из требований доказательной медицины, поэтому они не входят в международные стандарты терапии НЗ. В то же время результаты отдельных исследований свидетельствуют об их эффективности и перспективности дальнейшего изучения. Эту группу препаратов можно назвать 2-й линией терапии [2].
Нортриптилина гидрохлорид представляет собой трициклический антидепрессант. Он повышает уровень норадреналина и обладает некоторой серотонинергической активностью. Предполагаемый механизм действия в отношении НЗ связывают с уменьшением генерации импульсов в locus ceruleus, при этом нарушается процесс острой никотиновой стимуляции. Лечение нортриптилином начинают за 10–28 дней до предполагаемой даты прекращения курения, продолжительность курса 12 нед. По данным A.Prochazka и соавт. [47], нортриптилин эффективнее плацебо в 2,8–3,2 раза. На основании метаанализа 5 рандомизированных исследований с общей численностью выборки 861 человек проведена оценка эффективности нор-триптилина при облегчении отказа от курения в сравнении с препаратом бупропион и плацебо. Установлено, что по сравнению с плацебо нортриптилин обладает достоверно более высокой эффективностью. Наибольшие различия между нортриптилином и плацебо наблюдались в первые месяцы после прекращения курения.
Одним из разрабатываемых перспективных подходов к терапии НЗ представляется вакцинирование против никотина. Молекулы никотина из-за их малых размеров и липофильности легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Механизм действия антиникотиновой вакцины заключается в выработке специфических антител, при взаимодействии с никотином создающих иммунные комплексы, препятствующие его проникновению в головной мозг, что приводит к снижению аддиктивного потенциала никотина. Замедление проникновения никотина в мозг ослабляет эффект эйфории, поддерживающей аддикцию. В настоящее время проводятся клинические исследования трех вакцин [21]. В США разработана вакцина NicVAX [34], при изучении эффективности которой было показано, что через 12 мес 16% испытуемых, получавших NicVAX, бросили курение и не возобновили его по сравнению с 6% участников, получавших плацебо. Проведенные исследования подтвердили безопасность и высокую иммуногенность вакцины NicVAX [32].
Несмотря на определенные достижения в лечении НЗ, в целом приходится констатировать низкую эффективность лечения НЗ и актуальность проблемы терапевтической резистентности.
По результатам глобального опроса взрослого населения Российской Федерации о потреблении табака эффективность лечения НЗ, т.е. прекращение курения длительностью не менее полугода после окончания терапии составила 11,2%. Сходные результаты применения НЗТ, определяемой ВОЗ как международный терапевтический стандарт оказания помощи при отказе от курения, отмечаются и в странах, занимающих лидирующее положение в мире по интенсивности антиникотиновой пропаганды [31].
Клинические исследования О.И.Сперанской и соавт. показали, что около 40% пациентов с НЗ при повторных попытках отказа от курения обнаруживают резистентность к ранее эффективной для них НЗТ, что свидетельствует о формировании вторичной терапевтической резистентности [16]. Низкую эффективность терапии НЗ некоторые исследователи объясняют тем, что желание прекратить курение табака и попытки отказа от курения наиболее часто встречаются у лиц среднего и пожилого возраста [38], с наличием коморбидных аффективных расстройств и соматических заболеваний [16]. По данным О.И.Сперанской [15], к характерным клиническим признакам первичной резистентности относилось наряду с выраженностью компонентов патологического влечения к курению наличие коморбидных аффективных расстройств.
Фактором, снижающим эффективность лечения лиц с НЗ, является недооценка клинико-психопатологической составляющей проблемы табачной зависимости, когда объектом лечения является феномен потребления табака, а не больной НЗ [12]. Рекомендации по лечению НЗ, основанные только на количестве выкуриваемых сигарет, оказываются явно недостаточными. При разработке лечебно-профилактических программ важен учет индивидуальных особенностей нейро-поведенческой мотивационной системы, вовлеченной в развитие НЗ [19].
Распространенным мотивом курения является достижение внутреннего спокойствия, «снятие стресса». При прекращении курения в ремиссии нередко наблюдается развитие аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра, зачастую являющихся причиной рецидивов [14]. В таких случаях обоснованным представляется включение в программу лечения НЗ противотревожных и/или антидепрессивных препаратов с целью редукции аффективных, неврозоподобных расстройств, повышения устойчивости к стрессу.
По данным международных исследований, при использовании комбинации НЗТ и нортриптилина у пациентов с НЗ ремиссии свыше 6 мес достигнуты в 36,5% случаев [46], свыше одного года – у 33,6% пациентов [33]. В РФ нор-триптилин не применяется.
С целью улучшения становления и стабилизации ремиссии у больных НЗ перспективным представляется использование отечественного препарата Афобазол, особенно у пациентов с тревожными чертами личности в периоды эмоциональных нагрузок, стрессовых ситуаций, расстройств адаптации. Афобазол разработан в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта, направленной на поиск селективных анксиолитиков, лишенных побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов. Афобазол не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Препарат восстанавливает сниженную аффинность ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса (наблюдающуюся в том числе при стрессе). Результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности Афобазола в качестве анксиолитического средства у больных с тревожными и невротическими расстройствами и расстройствами адаптации показали, что по эффективности действия он сопоставим с диазепамом и оксазепамом, однако при этом не вызывает миорелаксации и дневной сонливости [13]. Кроме того, при применении Афобазола не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены.
Афобазол может быть также востребован в случаях отсутствия готовности больных НЗ полностью отказаться от курения, но позитивно откликающихся в мотивационной работе на предложения стратегии минимизации вреда. Безусловно, конечная цель лечения НЗ – это полный отказ от курения, однако временной альтернативой может стать и уменьшение интенсивности курения.
Таким образом, несмотря на активную разработку различных терапевтических подходов, проблема курения табака и лечения НЗ далека от решения. В настоящее время в данной области проводится большое количество экспериментальных и клинических исследований. Накапливается все больше данных, указывающих на необходимость комплексного систематизированного подхода к изучению проблемы курения с учетом многочисленных клинических и биологических аспектов.
Сведения об авторах
Ерышев Олег Федорович – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд-ния лечения больных алкоголизмом СПб НИПНИ
им. В.М.Бехтерева. E-mail: olegerysh@mail.ru
Дубинина Людмила Александровна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния лечения больных алкоголизмом СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева
Список исп. литературыСкрыть список1. Араволина О.А., Беспалов Ю.А., Захаров Е.С., Звартау Э.Э. Никотиновая зависимость: поиск новых средств фармакотерапии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2010; 7: 73–81.
2. Вихрева О.И. Современные медикаментозные методы лечения табачной зависимости (обзор литературы). Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002; 5 (3): 35–42.
3. Гуревич К.Г., Червина В.В., Червяков А.В. и др. Определение мотивации курения и выявление риска развития пристрастия к табаку у школьников. Сб. трудов II Всероссийского форума «Здоровье или табак». М.: АНО Усия. 2009; с. 73–4.
4. Дурнев А.Д., Соломина А.С., Жантаев А.К. и др. Влияние афобазола на генотоксические эффекты табачного дыма в плаценте и в тканях эмбрионов крыс. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2010; 149 (3): 311–3.
5. Левшин В.Ф., Слепченко Н.И., Радкевич Н.В. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности препарата табекс (цитизин) при лечении табачной зависимости. Вопр. наркологии. 2009; 5: 13–21.
6. Кожинова Т.А., Гофман А.Г., Варфоломеева Ю.Е., Шевелева О.С. Купирование алкогольного абстинентного синдрома (исследование эффективности и переносимости афобазола). Наркология. 2007; 7: 34–9.
7. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Гаврисюк Е.В. Табачная зависимость и ее лечение. Врач. 2009; 4: 4–7.
8. Петрова Н.Н., Егоров А.М. Влияние афобазола на эффективность становления ремиссии при опиоидной наркомании. Эффективная доказательная наркология в эпоху ВИЧ. Сб. материалов международной конференции. М., 2008; с. 59–61.
9. Сахарова Г.М., Антонов Н.С. Вредное воздействие табакокурения на здоровье и подходы к лечению табачной зависимости. Справ. поликлинического врача. 2008; 14–15: 16–20.
10. Сиволап Ю.П. Предмет и основные понятия наркологии: представление об аддиктивных расстройствах. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова (Прил. 2). Аддиктивные расстройства. 2010; 110: 3–10.
11. Смирнов В.К. Клиника и терапия табачной зависимости. Автореф. М., 2000.
12. Смирнов В.К., Сперанская О.И. Актуальные вопросы терапии табачной зависимости. Наркология. 2010; 6: 36–9.
13. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств пограничного уровня (сравнительное исследование анксиолитического эффекта афобазола и оксазепама у больных с расстройствами адаптации и генерализованным тревожным расстройством). Рус. мед. журн. М., 2006; 14 (9): 725–9.
14. Соколова Л.Н. Противорецидивная терапия табакокурения (длительность ремиссий и типы рецидивов). Профилактика рецидивов при алкоголизме и наркоманиях. Под ред. М.М.Кабанова. Сб. науч. трудов. Т. 129. СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. 1991; с. 69–73.
15. Сперанская ОМ. Применение препарата пиразидол для преодоления терапевтической резистентности при табачной зависимости. Психическое здоровье. 2009; 3: 38–42.
16. Сперанская О.И., Смирнов В.К., Богданов К.А., Ларина И.Г. Предпосылки к применению безлекарственных методов лечения и преодоления резистентности к никотинозаместительной терапии у лиц с табачной зависимостью. Рос. психиатр. журн. 2011; 6: 82–6.
17. Червяков А.В., Гуревич К.Г., Червина В.В. Никотиновая зависимость и мотивация начала курения у школьников. Наркология. 2010; 12: 47–51.
18. Anthenell RM. Recent advances in the treatment of nicotine dependence. Clin Neurosci Res 2005; 5: 175–83.
19. Bardo MТ, Schnur P. The motivational impact of nicotine and its role in tobacco use: final comments and priorities. Xebr Symp Motiv 2009; 55: 199–205.
20. Carrão JL, Moreira LB, Fuchs FD. The efficacy of the combination of sertraline with buspirone for smoking cessation. A randomized clinical trial in nondepressed smokers. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007; 257 (7): 383–8.
21. Cerny Т. Anti-nicotine vaccination: where are we? Recent Results Cancer Res 2005; 166: 167–75.
22. Di Franza J. Smoking is not a mental illness. Expert Rev Resp Med 2008; 2 (4): 411–4.
23. Doggrell SA. Which is the best primary medication for long-term smoking cessation – nicotine replacement therapy, bupropion or varenicline? Expert Opin Pharmacother 2007; 8 (17): 2903–15.
24. Ebbert JO, Sood A, Hays JT et al. Treating tobacco dependence; review of the best and latest treatment options. J Thor Oncol 2007; 2: 249–56.
25. Etter JF. Cytisine for smoking cessation, review and metaanalysis. Arch Intern Med 2006; 166: 1553–9.
26. Fagerström K, Hughes J. Varenicline in the treatment of tobacco dependence. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4 (2): 353–63.
27. Ferno OA. Substitute for tobacco smoking. Psychopharmacologia 1973; 31 (3): 201–2.
28. Fiore MC, Baily WC, Cohen SJ el al. Treating Tobacco Use and Dependence. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services. Public Health Service 2000.
29. Fiore MC, Jaen CR, Baker TB et al. Treating Tobacco Use and Dependence. Clinical Practice Guideline. Roсkville, MD: US Department of Health and Human Services. Public Health Service 2008.
30. Foulds J. The neurobiological basis for partial agonist treatment of nicotine dependence: Vareniclin. Int J Clin Pract 2006; 60: 571–6.
31. Grosshans M, Mutschier J et al. Reduced affective symptoms during tobacco dependence treatment with varenicline. Addiction 2009; 104 (9): 859–61.
32. Hatsukami DK, Rennard S, Jorenby D et al. Safety and immunogenicity of a nicotine conjugate vaccine in current smokers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78 (5): 456–67. Clin Pharmacol Ther 2006; 79 (4): 396.
33. Haustein KO. Pharmacotherapy of nicotine dependence. Int J Pharmacol Ther 2000; 38: 273–90.
34. Heading CE. Drugs. NicVAX (Nabi Biopharmaceuticals) 2003; 6 (12): 1178–81.
35. Henningfield JK, Keenan RM. Nicotine delivery kinetics and abuse liability. J Consult Clin Psychol 1993; 61 (5): 743–50.
36. Henningfield JE, Siade J. Tobacco-dependence medications: public health and regulatory issues. J Food Drug Law J 1998; 53 (Suppl. 1): 75–114.
37. Hughes J, Higgiis S, Harsukami D. Effects of abstinence from tobacco. Eds. L.Kozlowski, H.Annis, H.Cappell. Research Advance in Alcohol and Drug Problems. NY: Plenum Press 1989.
38. Hurt R, Sachs D, Glover E et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 37 (17): 1195–202.
39. Jamrosik K. Population strategies to prevent smoking. Brit Med J 2004; 328 (4): 759–62.
40. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340 (9): 695–1.
41. Kornitzer M, Kittel F, Dramaix M, Bourdoux P. A double-blind study of 2 mg versus 4 mg nicotine-gum in an industrial selling. J Psychosom Res 1987; 31 (2): 171–6.
42. Lerman C, Berrettini W. Elucidating the role of genetic factors in smoking behavior and nicotine dependence. Am J Med Genet B Neuropsychiatr 2003; 118: 48–54.
43. Mackay J, Eriksen M. The Tobacco Atlas Mackay. World Health Organization 2002.
44. O\'Loughlin J, DiFranza J, Tyndale R, O\'Loughlin J. Nicotine-dependence symptoms are associated with smoking frequency in adolescents. Am J Prev Med 2003; 25 (3): 219–25.
45. Papke R, Sanberg P, Shytle R, Papke R. Analysis of mecamylamine stereoisomers on human nicotinic receptor subtypes. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 646–56.
46. Prado G, Lombardi E, Bussacos M et al. A real-life study of the effectiveness of different pharmacological approaches to the treatment of smoking cessation: re-discussing the predictors of success. Clinics (Sao Paulo) 2011; 66 (1): 65–71.
47. Prochazka A, Weaver M, Keller R et al. A randomized trial of nortryptihne for smoking cessation. Arch Intern Med 1998; 158 (18): 2035–9.
48. Raupach Т, van Schayck CP. Pharmacotherapy for smoking cessation: current advances and research topics. CNS Drugs 2011; 25 (5): 371–82.
49. Rollema H, Guanowsky K, Mineur YS el at. Varenicline has antidepressant-like activity in the forced swim test and augments sertraline’s effect. Eur J Pharmacol 2009; 605 (1–3): 114–6.
50. Rose JE, Behm EM, Westman EC. Brand-switching and gender effects in mecamylamine/nicotine smoking cessation treatment. Nicotine Tobacco Res 1999; 1: 286–7.
51. Schlaepfer IR, Hoft NR, Ehringer MA, Schlaepfer IR. The genetic components of alcohol and nicotine co-addiction: From genes to behavior. Curr Drug Abuse Rev 2008; 1 (2): 124–34.
52. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Public Health Advisory. Important information of Chantix (varenicline). Created 2008. http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/ varenicline.htm
53. Wagena EJ, Knipschild P, Zeegers MP. Should nortriptyline be used as a first-line aid to help smokers quit? Results from a systematic review and meta-analysis. Addict 2005; 100 (3): 317–26.
54. Wesiman E, Tomlin K, Rose J. Combining the nicotine inhaler and nicotine patch for smoking cessation. Am J Health Behav 2000; 24 (2): 114–9.
55. WHO report on the global tobacco epidemic 2009: implementing smoke-free environments. Geneva, World Health Organization 2009.
56. Zhao R, Chen H, Sharp BM. Nicotine-induced norepinephrine release in hypothalamic paraventricular nucleus and amygdala is mediated by N-methyl-D-aspartate receptors and nitric oxide. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 837–44.
1 февраля 2012
Количество просмотров: 2000