Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2012
Роль пролонгированных лекарственных форм в улучшении клинической картины и социальной адаптации пациентов с диагнозом шизофрении №03 2012
Номера страниц в выпуске:19-24
Антипсихотические препараты, применяемые при лечении шизофрении, в настоящее время доступны в виде множества лекарственных форм, как пероральных, так и инъекционных, также обладающих разной продолжительностью действия. Инъекционные антипсихотики пролонгированного действия 1-го поколения появились еще в 60-х годах прошлого века, однако инъекционные антипсихотические препараты 2-го поколения – сравнительно недавно: в 2002 г. в Европе поступил в продажу инъекционный рисперидон, немного позже – палиперидона пальмитат и оланзапина памоат. В статье рассмотрены преимущества и недостатки двух лекарственных форм антипсихотиков, а также возможность их применения в разных клинических ситуациях и группах пациентов.
Резюме. Антипсихотические препараты, применяемые при лечении шизофрении, в настоящее время доступны в виде множества лекарственных форм, как пероральных, так и инъекционных, также обладающих разной продолжительностью действия. Инъекционные антипсихотики пролонгированного действия 1-го поколения появились еще в 60-х годах прошлого века, однако инъекционные антипсихотические препараты 2-го поколения – сравнительно недавно: в 2002 г. в Европе поступил в продажу инъекционный рисперидон, немного позже – палиперидона пальмитат и оланзапина памоат. В статье рассмотрены преимущества и недостатки двух лекарственных форм антипсихотиков, а также возможность их применения в разных клинических ситуациях и группах пациентов.
Ключевые слова: антипсихотики, пероральные и инъекционные формы, пролонги.
The role of prolongs in clinical improvement and social adaptation of patients
with schizophrenia
N.G.Neznanov1,2, M.V.Ivanov2
1St.-Petersburg Bekhterev Psychoneurological Research Institute; 2St.-Petersburg I.P.Pavlov State Medical University
Summary. Antipsychotic drugs, used in the treatment of schizophrenia, nowadays are available in variety formulations, both oral and injectable, which varies by duration of action as well.. The first-generation LAIs were appeared in the 60s of last century, however, second-generation antipsychotics are relatively recent: risperidone LAI was first licensed in Europe in 2002, and recently paliperidone palmitate and olanzapine pamoate have been licensed in various countries. The article discusses the advantages and disadvantages of the two antipsychotic formulations, as well as their applicability in different clinical situations and patient groups.
Key words: antipsychotics, oral and infectable forms, slow-release formulation.
В настоящее время наблюдается возросший интерес к инъекционным антипсихотическим препаратам пролонгированного действия. Это связано с несколькими факторами: появление на рынке инъекционных антипсихотиков 2-го поколения, публикации результатов наблюдательных исследований применения таких препаратов, переоценка вклада несоблюдения режима терапии при шизофрении (после «переоценка вклада несоблюдения режима терапии при шизофрении») «в долгосрочные результаты терапии». Безусловно, и пероральные, и инъекционные формы антипсихотиков имеют свои преимущества и недостатки, поэтому при назначении их пациенту необходимо знать об особенностях обеих лекарственных форм.
Фармакокинетика при различных способах введения
Пероральный способ введения является наиболее комфортным для пациентов. Максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигается в течение нескольких часов после приема таблетки [1–3]. Но при пероральном способе введения препарата его фармакокинетика и, следовательно, терапевтический эффект, как правило, подвержены наибольшим изменениям [4]. Это связано как с особенностями функционирования желудочно-кишечного тракта (скорость эвакуации химуса и процессов всасывания из него, интенсивность местного кровотока, сопутствующие заболевания и т.д.), так и с возможностью разрушения или инактивации лекарственного вещества под влиянием pH, ферментов печени, желчных кислот, микрофлоры кишечника. Кроме того, лекарственное вещество после перорального введения до поступления в системный кровоток проходит через печень и подвергается биотрансформации.
При инъекционном пути введения антипсихотиков в мышце образуется депо, из которого лекарственное вещество медленно поступает в системный кровоток. В связи с этой особенностью для достижения стационарной (равновесной) концентрации в плазме крови требуется больше времени.
Нежелательные явления, предосторожности и противопоказания
Лечение антипсихотическими препаратами может сопровождаться развитием нежелательных явлений вне зависимости от лекарственной формы [13]. При сравнении пероральных и инъекционных форм в аспекте нежелательных явлений корректно проводить сравнение одного и того же действующего вещества в отношении определенного нежелательного явления. Основным вопросом в данном случае является следующее: отличается ли набор нежелательных явлений при введении эквивалентных доз одного и того же антипсихотика в виде таблеток или инъекций [14].
Особенности фармакокинетики инъекционных пролонгированных форм антипсихотиков приводят к тому, что нежелательные явления, возникающие на фоне лечения определенным лекарственным веществом, могут проявиться позже и сохраняться в течение длительного времени даже после отмены препарата. Также при переходе с инъекционного антипсихотика пролонгированного действия на другой препарат по причине возникновения нежелательных явлений истинную переносимость нового лекарственного вещества можно оценивать, как правило, только через несколько месяцев. Поэтому перед тем как принимать решение об использовании нового лекарственного вещества в виде инъекций, необходимо сначала оценить его переносимость с помощью соответствующей формы для перорального приема [5–7].
Пациенты, никогда не получавшие антипсихотики
Не получавшие антипсихотики пациенты являются более чувствительными к нежелательным явлениям, возникающим на фоне приема препарата, кроме того, их переносимость еще не выяснена. Эти факторы, а также продолжительный характер нежелательных явлений являются причиной того, что инъекционные препараты пролонгированного действия не следует назначать пациентам, которые никогда не проходили лечение пероральными антипсихотиками [14]. Если инъекционный антипсихотик пролонгированного действия назначается пациенту с первым эпизодом шизофрении, очень важно определить переносимость данного вещества с использованием лекарственной формы для перорального приема и лечение инъекционным антипсихотиком начинать с низких доз [14].
Злокачественный нейролептический синдром
Злокачественный нейролептический синдром в истории болезни рассматривается обычно как противопоказание к применению инъекционных пролонгированных форм антипсихотиков [14]. Данная предосторожность связана с тем, что в случае возникновения этого синдрома требуется отменить все антипсихотические препараты, а концентрация действующего вещества в организме в случае использования инъекционных антипсихотиков остается высокой в течение длительного времени [5–7].
Эпилепсия
Большинство антипсихотиков снижают порог судорожной готовности и поэтому должны с осторожностью использоваться при лечении пациентов с историей судорог. Длительное высвобождение лекарственного вещества из мышечного «депо» в случае использования его в виде инъекций пролонгированного действия означает, что при возникновении судорог невозможно будет быстро снизить его концентрацию в плазме крови, поэтому лечение пациентов с эпилепсией следует начинать с перорального эквивалента в течение 2–4 нед и затем с осторожностью применять инъекционные препараты [14].
Нежелательные явления, связанные с инъекциями
Основное отличие пероральных антипсихотиков от антипсихотиков в инъекциях длительного высвобождения заключается в том, что применение последних сопровождается нежелательными явлениями, связанными с инъекциями. Сюда относят боль при инъекции, осложнения в месте инъекции (покраснение, набухание, узелки, воспаление) и постинъекционный синдром (редкое осложнение, наблюдаемое только для инъекционной формы оланзапина [7]). Осложнения, связанные с проведением инъекций, обычно не носят серьезного характера [15–18] и могут быть облегчены путем использования местных анестетиков [19], а также за счет улучшения техники инъекций и выбора иглы подходящей длины [20, 21]. Тем не менее для некоторых пациентов невозможность лечения инъекционными антипсихотиками может быть вызвана болезненностью инъекций или боязнью игл.
Отношение пациентов к различным лекарственным формам антипсихотиков
В нескольких исследованиях было оценено отношение пациентов к пероральной форме антипсихотиков. Негативное отношение коррелировало с наличием симптомов, плохим осознанием болезни, трудовой занятостью и плохим терапевтическим альянсом между пациентом и врачом [22–25]. Большинство врачей полагают, что антипсихотики в инъекциях менее предпочтительны для пациентов, чем в таблетках [26]. Вопреки этому мнению большинство пациентов, получающих антипсихотики в виде таблеток или инъекций (с дополнительной пероральной терапией или без нее), в условиях свободного выбора выбрали бы терапию с использованием текущей лекарственной формы (94 и 87% соответственно) [27]. В другом исследовании было показано, что большинство пациентов (98%), получающих антипсихотики в виде таблеток, демонстрируют явное предпочтение именно к этой лекарственной форме (см. рисунок). Предпочтения же пациентов относительно инъекционных антипсихотиков зависели от типа получаемой в данный момент лекарственной формы: 43% пациентов, получающих в настоящий момент инъекционный препарат, и 6% пациентов, получающих препарат в виде таблеток [28].
Необходимо отметить, что наиболее сильным прогностическим фактором предпочтения той или иной лекарственной формы является проводимая в настоящий момент терапия [28, 29]. Таким образом, при выборе лекарственной формы антипсихотика врачу необходимо выяснить у пациента его предпочтения относительно той или иной лекарственной формы препарата, так как некоторые пациенты действительно предпочли бы получать препарат в виде инъекций. Причинами предпочтения пациентами антипсихотиков в форме инъекций пролонгированного действия может быть следующее: упрощение схемы приема, защита от рецидивов и повторных госпитализаций, регулярные посещения врача, отсутствие ежедневного напоминания о заболевании.
В нескольких руководствах утверждается, что предпочтение пациента может являться достаточной причиной при выборе лекарственной формы [30–32].
Применение инъекционных пролонгированных антипсихотиков на разных стадиях заболевания
Антипсихотики пролонгированного действия традиционно применяются в поддерживающем лечении пациентов с шизофренией, имеющих множественные случаи рецидивов вследствие несоблюдения режима приема пероральных препаратов. Как правило, это пациенты с большим сроком заболевания. Недавние исследования показывают, что инъекционные антипсихотики пролонгированного действия могут быть успешно использованы на ранних стадиях шизофрении. Считается, что на ранних стадиях заболевания пациенты хорошо отвечают на лечение [33]. Несмотря на это долгосрочные исходы не всегда являются хорошими: через 5 лет лечения только 47% пациентов удалось достичь ремиссии, 26% – нормального социального функционирования, 14% – полного восстановления в течение 2 и более лет [34]. Таким образом, основная цель заключается не в получении ответа на лечение, а в поддержании достигнутых успехов.
Пациенты на ранних стадиях болезни могут являться целевой группой для применения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия, так как известно, что слабое соблюдение режима приема препаратов является основной проблемой у таких пациентов [35] и уровень рецидивов очень высок [36]. Таким образом, представляется разумным использовать те препараты, которые позволяют улучшить приверженность терапии и снизить риск рецидива до того, как этот рецидив произойдет. Единственным на данный момент исследованным инъекционным пролонгированным антипсихотиком 2-го поколения, успешно применявшимся при лечении пациентов на ранних стадиях заболевания, является инъекционный рисперидон [37–40]. Так, в исследовании продолжительностью 2 года наблюдался высокий уровень пациентов, завершивших участие в исследовании (72%), высокий уровень ответа (78%) и ремиссии (64%) [41]. Но еще раз важно подчеркнуть необходимость поддержания достигнутых исходов: в описанном выше исследовании через 2 года успешного лечения за пациентами, которые выбрали вариант отказа от терапии, в течение 3 лет велось наблюдение. В течение 1-го года рецидив наблюдался у 79% пациентов, а в течение 3 лет – у 97% пациентов [42].
Факторы, влияющие на выбор лекарственной формы антипсихотика
Несоблюдение режима терапии очень распространено среди пациентов с хроническими заболеваниями. Считается, что приблизительно у 40% пациентов с шизофренией наблюдаются проблемы с соблюдением режима терапии в течение года, и это число увеличивается, если рассматривать период большей продолжительности [43]. Предполагается, что примерно 80% пациентов с шизофренией в какой-то момент времени не будут следовать предписаниям врача [44]. Многие исследования снова и снова подтверждают отрицательные последствия несоблюдения режима приема антипсихотиков [45–47]. Так, было показано, что отсутствие приверженности терапии сопряжено с повышением риска рецидивов, госпитализаций, попыток суицида и снижением вероятности достижения ремиссии [46].
Высокая степень несоблюдения режима лечения или предшествующие рецидивы при лечении пероральными препаратами обычно являются основными причинами назначения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия. Основное их преимущество заключается в том, что скрытое нарушение режима приема препаратов становится невозможным, так как в данном случае и пациент, и лечащий врач точно знают, когда и какая доза препарата была введена пациенту. В нескольких исследованиях был продемонстрирован высокий уровень соблюдения режима терапии при использовании инъекционных пролонгированных форм [48–51], например 82% для инъекционного рисперидона пролонгированного действия против 63% для пероральной формы в течение 2 лет [51].
Но существует ошибочное мнение, что назначение инъекционных антипсихотиков само по себе позволяет улучшить приверженность терапии; также инъекции рассматриваются как единственное средство для лечения не соблюдающих терапевтические предписания и не желающих ко-оперировать пациентов [52]. Необходимо понимать, что даже при терапии инъекционной пролонгированной формой антипсихотиков пациент должен быть согласен получать инъекции препарата, и делать это на постоянной основе, в противном случае будут наблюдаться пропуски и/или увеличение интервалов между инъекциями.
В большинстве рандомизированных контролируемых исследований не наблюдалось разницы между инъекционной пролонгированной и пероральной формами антипсихотиков в степени отказа от лечения [15, 17, 53, 54] или несоблюдения режима лечения [55]. Тем не менее в нескольких наблюдательных исследованиях и исследованиях с «зеркальным» дизайном были показаны более низкая частота отказа от терапии или более длительное время до отказа от терапии при использовании инъекционных пролонгированных форм антипсихотиков [50, 51, 56]. Различия, возможно, объясняются тем, что в рандомизированные контролируемые исследования входят пациенты, которые в большей степени привержены терапии, так как им необходимо соблюдать требования протокола исследования и регулярно посещать центр проведения исследования [57]. В условиях же клинической практики инъекционные антипсихотики назначаются, как правило, пациентам с заболеванием более тяжелой степени или пациентам, не склонным соблюдать предписания врача, т.е. тем пациентам, которые с наименьшей вероятностью будут или смогут участвовать в рандомизированном контролируемом исследовании [58, 59].
Существует еще несколько преимуществ применения пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков. Если пациент перестал следовать расписанию инъекций, то более медленное по сравнению с пероральной формой снижение уровня антипсихотика в плазме крови позволяет отсрочить рецидив и дает возможность убедить пациента продолжить прием препарата. Использование инъекционных антипсихотиков пролонгированного высвобождения также позволяет врачу определить действительные причины отсутствия эффекта лечения или в связи с отсутствием ответа на препарат, или в связи с нерегулярным приемом препарата [60]. Определение таких причин позволит отказаться от применения дополнительных препаратов в случае недостаточной эффективности вследствие несоблюдения режима приема препарата, что в свою очередь приведет к упрощению схемы лечения, снижению риска лекарственных взаимодействий и, возможно, уменьшению стоимости лечения [61]. Вообще монотерапия считается традиционной целью психофармакотерапии [62].
При выборе препарата необходимо обсудить с пациентом преимущества и недостатки пероральных и инъекционных форм антипсихотиков. Обсуждение также должно затрагивать ожидания пациента от лечения, цели, различные ситуации. Зачастую решение о выборе лекарственного вещества является более важным, чем выбор лекарственной формы. Если определенное лекарственное вещество в форме для перорального приема было эффективно при обострении, то отсутствие инъекционной формы пролонгированного действия будет являться основной причиной выбора пероральной формы текущего препарата для дальнейшего долгосрочного лечения. Также необходимо обсудить с пациентом причины, по которым инъекционная форма препарата не может быть использована при поддерживающем лечении [58]. Наиболее очевидной является ситуация, когда пациент рассмотрел возможность лечения инъекционной формой антипсихотика, но решил, что она ему не подходит. Пациенты, хорошо соблюдающие режим лечения пероральными препаратами, скорее всего, не получат больших преимуществ при переходе на инъекционную форму. Инъекции также не подходят пациентам с непереносимостью или отсутствием терапевтического ответа на лечение данным антипсихотиком в пероральной форме, а также пациентам с боязнью инъекций.
Экономические аспекты
Для эффективного применения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия необходимо организовывать службы, проводящие инъекции и наблюдающие за пациентом некоторое время после инъекции, обеспечить хранение препарата и обучение персонала. Также инъекционные антипсихотики 2-го поколения имеют сравнительно высокую прямую стоимость, что также ограничивает их использование. В то же время известно, что большой вклад в стоимость лечения шизофрении вносят обострения и необходимость госпитализаций [63, 64].
В рандомизированном клиническом исследовании продолжительностью 2 года рецидив наблюдался у 16,5% пациентов при использовании инъекционного рисперидона пролонгированного действия в сравнении с 31,3% пациентов, получавших кветиапин перорально [65]. В наблюдательном международном исследовании eSTAR была продемонстрирована высокая степень удержания пациентов на терапии инъекционным рисперидоном: более 80% пациентов продолжали принимать препарат к моменту окончания исследования (24 мес) [51, 66]. Уровень госпитализаций также значимо снизился у пациентов всех стран – участниц исследования вне зависимости от исходных показателей госпитализации пациентов [66, 67]. Также в рамках данного исследования в когорте пациентов из Испании был проведен анализ эффективности затрат при лечении инъекционным рисперидоном пролонгированного действия. Так как при лечении рисперидоном пролонгированного действия увеличилась доля пациентов, которым не требуется госпитализация и у которых отсутствуют рецидивы, инъекционный препарат, несмотря на более высокие прямые расходы, имел более высокие показатели эффективности затрат в пересчете на 1 пациента в месяц в сравнении с предыдущей терапией антипсихотиками [68]. Необходимо отметить, что некоторые авторы отмечают слабую методологическую сторону исследований, направленных на определение эффективности затрат при использовании инъекционных препаратов, и считают, что еще не было проведено экономических оценок высокого качества, которые позволили бы сравнить инъекционные и пероральные антипсихотики [60, 69].
Преимущества и недостатки применения обеих лекарственных форм антипсихотиков приведены в табл. 1.
Таким образом, основной причиной использования инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия является низкий уровень приверженности терапии, что влечет за собой серьезные последствия для пациента, его семьи, а также увеличивает затраты на лечение. Инъекционные антипсихотики делают невозможным скрытое несоблюдение режима приема препарата. Учитывая высокую степень несоблюдения режима приема препаратов при лечении хронических заболеваний, при выборе препарата в условиях обычной клинической практики следует обсуждать с пациентом возможность применения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия для поддерживающего лечения. Рекомендации по применению различных лекарственных форм антипсихотиков суммированы в табл. 2.
Сведения об авторе
Незнанов Николай Григорьевич – д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ СпбНИПНИ им. В.М.Бехтерева.
E-mail: spbinstb@bekhterev.ru
Иванов Михаил Владимирович – д-р мед. наук, проф., руководитель отд-ния биологической терапии психически больных Иванов Михаил Владимирович – д-р мед. наук, проф., руководитель отд-ния биологической терапии психически больных
ФГБУ СпбНИПНИ им. В.М.Бехтерева
Ключевые слова: антипсихотики, пероральные и инъекционные формы, пролонги.
The role of prolongs in clinical improvement and social adaptation of patients
with schizophrenia
N.G.Neznanov1,2, M.V.Ivanov2
1St.-Petersburg Bekhterev Psychoneurological Research Institute; 2St.-Petersburg I.P.Pavlov State Medical University
Summary. Antipsychotic drugs, used in the treatment of schizophrenia, nowadays are available in variety formulations, both oral and injectable, which varies by duration of action as well.. The first-generation LAIs were appeared in the 60s of last century, however, second-generation antipsychotics are relatively recent: risperidone LAI was first licensed in Europe in 2002, and recently paliperidone palmitate and olanzapine pamoate have been licensed in various countries. The article discusses the advantages and disadvantages of the two antipsychotic formulations, as well as their applicability in different clinical situations and patient groups.
Key words: antipsychotics, oral and infectable forms, slow-release formulation.
В настоящее время наблюдается возросший интерес к инъекционным антипсихотическим препаратам пролонгированного действия. Это связано с несколькими факторами: появление на рынке инъекционных антипсихотиков 2-го поколения, публикации результатов наблюдательных исследований применения таких препаратов, переоценка вклада несоблюдения режима терапии при шизофрении (после «переоценка вклада несоблюдения режима терапии при шизофрении») «в долгосрочные результаты терапии». Безусловно, и пероральные, и инъекционные формы антипсихотиков имеют свои преимущества и недостатки, поэтому при назначении их пациенту необходимо знать об особенностях обеих лекарственных форм.
Фармакокинетика при различных способах введения
Пероральный способ введения является наиболее комфортным для пациентов. Максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигается в течение нескольких часов после приема таблетки [1–3]. Но при пероральном способе введения препарата его фармакокинетика и, следовательно, терапевтический эффект, как правило, подвержены наибольшим изменениям [4]. Это связано как с особенностями функционирования желудочно-кишечного тракта (скорость эвакуации химуса и процессов всасывания из него, интенсивность местного кровотока, сопутствующие заболевания и т.д.), так и с возможностью разрушения или инактивации лекарственного вещества под влиянием pH, ферментов печени, желчных кислот, микрофлоры кишечника. Кроме того, лекарственное вещество после перорального введения до поступления в системный кровоток проходит через печень и подвергается биотрансформации.
При инъекционном пути введения антипсихотиков в мышце образуется депо, из которого лекарственное вещество медленно поступает в системный кровоток. В связи с этой особенностью для достижения стационарной (равновесной) концентрации в плазме крови требуется больше времени.
Нежелательные явления, предосторожности и противопоказания
Лечение антипсихотическими препаратами может сопровождаться развитием нежелательных явлений вне зависимости от лекарственной формы [13]. При сравнении пероральных и инъекционных форм в аспекте нежелательных явлений корректно проводить сравнение одного и того же действующего вещества в отношении определенного нежелательного явления. Основным вопросом в данном случае является следующее: отличается ли набор нежелательных явлений при введении эквивалентных доз одного и того же антипсихотика в виде таблеток или инъекций [14].
Особенности фармакокинетики инъекционных пролонгированных форм антипсихотиков приводят к тому, что нежелательные явления, возникающие на фоне лечения определенным лекарственным веществом, могут проявиться позже и сохраняться в течение длительного времени даже после отмены препарата. Также при переходе с инъекционного антипсихотика пролонгированного действия на другой препарат по причине возникновения нежелательных явлений истинную переносимость нового лекарственного вещества можно оценивать, как правило, только через несколько месяцев. Поэтому перед тем как принимать решение об использовании нового лекарственного вещества в виде инъекций, необходимо сначала оценить его переносимость с помощью соответствующей формы для перорального приема [5–7].
Пациенты, никогда не получавшие антипсихотики
Не получавшие антипсихотики пациенты являются более чувствительными к нежелательным явлениям, возникающим на фоне приема препарата, кроме того, их переносимость еще не выяснена. Эти факторы, а также продолжительный характер нежелательных явлений являются причиной того, что инъекционные препараты пролонгированного действия не следует назначать пациентам, которые никогда не проходили лечение пероральными антипсихотиками [14]. Если инъекционный антипсихотик пролонгированного действия назначается пациенту с первым эпизодом шизофрении, очень важно определить переносимость данного вещества с использованием лекарственной формы для перорального приема и лечение инъекционным антипсихотиком начинать с низких доз [14].
Злокачественный нейролептический синдром
Злокачественный нейролептический синдром в истории болезни рассматривается обычно как противопоказание к применению инъекционных пролонгированных форм антипсихотиков [14]. Данная предосторожность связана с тем, что в случае возникновения этого синдрома требуется отменить все антипсихотические препараты, а концентрация действующего вещества в организме в случае использования инъекционных антипсихотиков остается высокой в течение длительного времени [5–7].
Эпилепсия
Большинство антипсихотиков снижают порог судорожной готовности и поэтому должны с осторожностью использоваться при лечении пациентов с историей судорог. Длительное высвобождение лекарственного вещества из мышечного «депо» в случае использования его в виде инъекций пролонгированного действия означает, что при возникновении судорог невозможно будет быстро снизить его концентрацию в плазме крови, поэтому лечение пациентов с эпилепсией следует начинать с перорального эквивалента в течение 2–4 нед и затем с осторожностью применять инъекционные препараты [14].
Нежелательные явления, связанные с инъекциями
Основное отличие пероральных антипсихотиков от антипсихотиков в инъекциях длительного высвобождения заключается в том, что применение последних сопровождается нежелательными явлениями, связанными с инъекциями. Сюда относят боль при инъекции, осложнения в месте инъекции (покраснение, набухание, узелки, воспаление) и постинъекционный синдром (редкое осложнение, наблюдаемое только для инъекционной формы оланзапина [7]). Осложнения, связанные с проведением инъекций, обычно не носят серьезного характера [15–18] и могут быть облегчены путем использования местных анестетиков [19], а также за счет улучшения техники инъекций и выбора иглы подходящей длины [20, 21]. Тем не менее для некоторых пациентов невозможность лечения инъекционными антипсихотиками может быть вызвана болезненностью инъекций или боязнью игл.
Отношение пациентов к различным лекарственным формам антипсихотиков
В нескольких исследованиях было оценено отношение пациентов к пероральной форме антипсихотиков. Негативное отношение коррелировало с наличием симптомов, плохим осознанием болезни, трудовой занятостью и плохим терапевтическим альянсом между пациентом и врачом [22–25]. Большинство врачей полагают, что антипсихотики в инъекциях менее предпочтительны для пациентов, чем в таблетках [26]. Вопреки этому мнению большинство пациентов, получающих антипсихотики в виде таблеток или инъекций (с дополнительной пероральной терапией или без нее), в условиях свободного выбора выбрали бы терапию с использованием текущей лекарственной формы (94 и 87% соответственно) [27]. В другом исследовании было показано, что большинство пациентов (98%), получающих антипсихотики в виде таблеток, демонстрируют явное предпочтение именно к этой лекарственной форме (см. рисунок). Предпочтения же пациентов относительно инъекционных антипсихотиков зависели от типа получаемой в данный момент лекарственной формы: 43% пациентов, получающих в настоящий момент инъекционный препарат, и 6% пациентов, получающих препарат в виде таблеток [28].
Необходимо отметить, что наиболее сильным прогностическим фактором предпочтения той или иной лекарственной формы является проводимая в настоящий момент терапия [28, 29]. Таким образом, при выборе лекарственной формы антипсихотика врачу необходимо выяснить у пациента его предпочтения относительно той или иной лекарственной формы препарата, так как некоторые пациенты действительно предпочли бы получать препарат в виде инъекций. Причинами предпочтения пациентами антипсихотиков в форме инъекций пролонгированного действия может быть следующее: упрощение схемы приема, защита от рецидивов и повторных госпитализаций, регулярные посещения врача, отсутствие ежедневного напоминания о заболевании.
В нескольких руководствах утверждается, что предпочтение пациента может являться достаточной причиной при выборе лекарственной формы [30–32].
Применение инъекционных пролонгированных антипсихотиков на разных стадиях заболевания
Антипсихотики пролонгированного действия традиционно применяются в поддерживающем лечении пациентов с шизофренией, имеющих множественные случаи рецидивов вследствие несоблюдения режима приема пероральных препаратов. Как правило, это пациенты с большим сроком заболевания. Недавние исследования показывают, что инъекционные антипсихотики пролонгированного действия могут быть успешно использованы на ранних стадиях шизофрении. Считается, что на ранних стадиях заболевания пациенты хорошо отвечают на лечение [33]. Несмотря на это долгосрочные исходы не всегда являются хорошими: через 5 лет лечения только 47% пациентов удалось достичь ремиссии, 26% – нормального социального функционирования, 14% – полного восстановления в течение 2 и более лет [34]. Таким образом, основная цель заключается не в получении ответа на лечение, а в поддержании достигнутых успехов.
Пациенты на ранних стадиях болезни могут являться целевой группой для применения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия, так как известно, что слабое соблюдение режима приема препаратов является основной проблемой у таких пациентов [35] и уровень рецидивов очень высок [36]. Таким образом, представляется разумным использовать те препараты, которые позволяют улучшить приверженность терапии и снизить риск рецидива до того, как этот рецидив произойдет. Единственным на данный момент исследованным инъекционным пролонгированным антипсихотиком 2-го поколения, успешно применявшимся при лечении пациентов на ранних стадиях заболевания, является инъекционный рисперидон [37–40]. Так, в исследовании продолжительностью 2 года наблюдался высокий уровень пациентов, завершивших участие в исследовании (72%), высокий уровень ответа (78%) и ремиссии (64%) [41]. Но еще раз важно подчеркнуть необходимость поддержания достигнутых исходов: в описанном выше исследовании через 2 года успешного лечения за пациентами, которые выбрали вариант отказа от терапии, в течение 3 лет велось наблюдение. В течение 1-го года рецидив наблюдался у 79% пациентов, а в течение 3 лет – у 97% пациентов [42].
Факторы, влияющие на выбор лекарственной формы антипсихотика
Несоблюдение режима терапии очень распространено среди пациентов с хроническими заболеваниями. Считается, что приблизительно у 40% пациентов с шизофренией наблюдаются проблемы с соблюдением режима терапии в течение года, и это число увеличивается, если рассматривать период большей продолжительности [43]. Предполагается, что примерно 80% пациентов с шизофренией в какой-то момент времени не будут следовать предписаниям врача [44]. Многие исследования снова и снова подтверждают отрицательные последствия несоблюдения режима приема антипсихотиков [45–47]. Так, было показано, что отсутствие приверженности терапии сопряжено с повышением риска рецидивов, госпитализаций, попыток суицида и снижением вероятности достижения ремиссии [46].
Высокая степень несоблюдения режима лечения или предшествующие рецидивы при лечении пероральными препаратами обычно являются основными причинами назначения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия. Основное их преимущество заключается в том, что скрытое нарушение режима приема препаратов становится невозможным, так как в данном случае и пациент, и лечащий врач точно знают, когда и какая доза препарата была введена пациенту. В нескольких исследованиях был продемонстрирован высокий уровень соблюдения режима терапии при использовании инъекционных пролонгированных форм [48–51], например 82% для инъекционного рисперидона пролонгированного действия против 63% для пероральной формы в течение 2 лет [51].
Но существует ошибочное мнение, что назначение инъекционных антипсихотиков само по себе позволяет улучшить приверженность терапии; также инъекции рассматриваются как единственное средство для лечения не соблюдающих терапевтические предписания и не желающих ко-оперировать пациентов [52]. Необходимо понимать, что даже при терапии инъекционной пролонгированной формой антипсихотиков пациент должен быть согласен получать инъекции препарата, и делать это на постоянной основе, в противном случае будут наблюдаться пропуски и/или увеличение интервалов между инъекциями.
В большинстве рандомизированных контролируемых исследований не наблюдалось разницы между инъекционной пролонгированной и пероральной формами антипсихотиков в степени отказа от лечения [15, 17, 53, 54] или несоблюдения режима лечения [55]. Тем не менее в нескольких наблюдательных исследованиях и исследованиях с «зеркальным» дизайном были показаны более низкая частота отказа от терапии или более длительное время до отказа от терапии при использовании инъекционных пролонгированных форм антипсихотиков [50, 51, 56]. Различия, возможно, объясняются тем, что в рандомизированные контролируемые исследования входят пациенты, которые в большей степени привержены терапии, так как им необходимо соблюдать требования протокола исследования и регулярно посещать центр проведения исследования [57]. В условиях же клинической практики инъекционные антипсихотики назначаются, как правило, пациентам с заболеванием более тяжелой степени или пациентам, не склонным соблюдать предписания врача, т.е. тем пациентам, которые с наименьшей вероятностью будут или смогут участвовать в рандомизированном контролируемом исследовании [58, 59].
Существует еще несколько преимуществ применения пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков. Если пациент перестал следовать расписанию инъекций, то более медленное по сравнению с пероральной формой снижение уровня антипсихотика в плазме крови позволяет отсрочить рецидив и дает возможность убедить пациента продолжить прием препарата. Использование инъекционных антипсихотиков пролонгированного высвобождения также позволяет врачу определить действительные причины отсутствия эффекта лечения или в связи с отсутствием ответа на препарат, или в связи с нерегулярным приемом препарата [60]. Определение таких причин позволит отказаться от применения дополнительных препаратов в случае недостаточной эффективности вследствие несоблюдения режима приема препарата, что в свою очередь приведет к упрощению схемы лечения, снижению риска лекарственных взаимодействий и, возможно, уменьшению стоимости лечения [61]. Вообще монотерапия считается традиционной целью психофармакотерапии [62].
При выборе препарата необходимо обсудить с пациентом преимущества и недостатки пероральных и инъекционных форм антипсихотиков. Обсуждение также должно затрагивать ожидания пациента от лечения, цели, различные ситуации. Зачастую решение о выборе лекарственного вещества является более важным, чем выбор лекарственной формы. Если определенное лекарственное вещество в форме для перорального приема было эффективно при обострении, то отсутствие инъекционной формы пролонгированного действия будет являться основной причиной выбора пероральной формы текущего препарата для дальнейшего долгосрочного лечения. Также необходимо обсудить с пациентом причины, по которым инъекционная форма препарата не может быть использована при поддерживающем лечении [58]. Наиболее очевидной является ситуация, когда пациент рассмотрел возможность лечения инъекционной формой антипсихотика, но решил, что она ему не подходит. Пациенты, хорошо соблюдающие режим лечения пероральными препаратами, скорее всего, не получат больших преимуществ при переходе на инъекционную форму. Инъекции также не подходят пациентам с непереносимостью или отсутствием терапевтического ответа на лечение данным антипсихотиком в пероральной форме, а также пациентам с боязнью инъекций.
Экономические аспекты
Для эффективного применения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия необходимо организовывать службы, проводящие инъекции и наблюдающие за пациентом некоторое время после инъекции, обеспечить хранение препарата и обучение персонала. Также инъекционные антипсихотики 2-го поколения имеют сравнительно высокую прямую стоимость, что также ограничивает их использование. В то же время известно, что большой вклад в стоимость лечения шизофрении вносят обострения и необходимость госпитализаций [63, 64].
В рандомизированном клиническом исследовании продолжительностью 2 года рецидив наблюдался у 16,5% пациентов при использовании инъекционного рисперидона пролонгированного действия в сравнении с 31,3% пациентов, получавших кветиапин перорально [65]. В наблюдательном международном исследовании eSTAR была продемонстрирована высокая степень удержания пациентов на терапии инъекционным рисперидоном: более 80% пациентов продолжали принимать препарат к моменту окончания исследования (24 мес) [51, 66]. Уровень госпитализаций также значимо снизился у пациентов всех стран – участниц исследования вне зависимости от исходных показателей госпитализации пациентов [66, 67]. Также в рамках данного исследования в когорте пациентов из Испании был проведен анализ эффективности затрат при лечении инъекционным рисперидоном пролонгированного действия. Так как при лечении рисперидоном пролонгированного действия увеличилась доля пациентов, которым не требуется госпитализация и у которых отсутствуют рецидивы, инъекционный препарат, несмотря на более высокие прямые расходы, имел более высокие показатели эффективности затрат в пересчете на 1 пациента в месяц в сравнении с предыдущей терапией антипсихотиками [68]. Необходимо отметить, что некоторые авторы отмечают слабую методологическую сторону исследований, направленных на определение эффективности затрат при использовании инъекционных препаратов, и считают, что еще не было проведено экономических оценок высокого качества, которые позволили бы сравнить инъекционные и пероральные антипсихотики [60, 69].
Преимущества и недостатки применения обеих лекарственных форм антипсихотиков приведены в табл. 1.
Таким образом, основной причиной использования инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия является низкий уровень приверженности терапии, что влечет за собой серьезные последствия для пациента, его семьи, а также увеличивает затраты на лечение. Инъекционные антипсихотики делают невозможным скрытое несоблюдение режима приема препарата. Учитывая высокую степень несоблюдения режима приема препаратов при лечении хронических заболеваний, при выборе препарата в условиях обычной клинической практики следует обсуждать с пациентом возможность применения инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия для поддерживающего лечения. Рекомендации по применению различных лекарственных форм антипсихотиков суммированы в табл. 2.
Сведения об авторе
Незнанов Николай Григорьевич – д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ СпбНИПНИ им. В.М.Бехтерева.
E-mail: spbinstb@bekhterev.ru
Иванов Михаил Владимирович – д-р мед. наук, проф., руководитель отд-ния биологической терапии психически больных Иванов Михаил Владимирович – д-р мед. наук, проф., руководитель отд-ния биологической терапии психически больных
ФГБУ СпбНИПНИ им. В.М.Бехтерева
Список исп. литературыСкрыть список1. Janssen. Инструкция по применению лекарственного препарата Рисполепт. http://www.janssencilag.ru/content/products/janssen-cilag.ru_ rus//pool_content/Rispolept_tabl.pdf
2. AstraZeneca. Инструкция по применению лекарственного препарата Сероквель® Пролонг. http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_46250.htm
3. Elli Lilly. Инструкция по применению лекарственного препарата Зипрекса. http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/zyprexa~9991.htm
4. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М.: Литтерра, 2005; с. 288.
5. Janssen. Инструкция по применению лекарственного препарата Рисполепт Конста. http://www.janssencilag.ru/content/products/janssen-cilag.ru_rus//pool_content/rispolept_consta.pdf
6. Janssen. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксеплион. http://www.janssencilag.ru/content/products/janssen-cilag.ru_ rus//pool_content/xeplion.pdf
7. Elli Lilly. Инструкция по применению лекарственного препарата Зипадера. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000890/WC500054429.pdf
8. Eerdekens M et al. Pharmacokinetics and tolerability of long-acting risperidone in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 70 (1): 91–100.
9. Mannaert E et al. Pharmacokinetic profile of long-acting injectable risperidone at steady-state: comparison with oral administration. Encephale 2005; 31 (5 Pt. 1): 609–15.
10. Nyberg S, Farde L, Halldin C. Delayed normalization of central D2-dopamine receptor availability after discontinuation of haloperidol decanoate. Preliminary findings. Arch Gen Psychiat 1997; 54 (10): 953–8.
11. Wistedt B. A depot neuroleptic withdrawal study. A controlled study of the clinical effects of the withdrawal of depot fluphenazine decanoate and depot flupenthixol decanoate in chronic schizophrenic patients. Acta Psychiat Scand 1981; 64 (1): 65–84.
12. Harasko van der Meer C et al. Two cases of long term dopamine D2-receptor blockade after depot neuroleptics. J Neural Transm Gen Sect 1993; 94 (3): 217–21.
13. Haddad PM, Sharma SG. Adverse effects of atypical antipsychotics: differential risk and clinical implications. CNS Drugs 2007; 21 (11): 911–36.
14. Haddad P, Fleischhacker WW. Safety and adverse effects of antipsychotic long-acting injections. In: Antipsychotic long-acting injections. Ed: P.Haddad, T.Lambert, J.Lauriello. Oxford University Press. NY 2011; p. 282.
15. Chue P et al. Comparative efficacy and safety of long-acting risperidone and risperidone oral tablets. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (1): 111–7.
16. Kane JM et al. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiat 2003; 160 (6): 1125–32.
17. Kane JM et al. Olanzapine long-acting injection: a 24-week, randomized, double-blind trial of maintenance treatment in patients with schizophrenia. Am J Psychiat 2010; 167 (2): 181–9.
18. Hough D et al. Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to-relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2010; 116 (2–3): 107–17.
19. Bloch Y et al. Use of topical application of lidocaine-prilocaine cream to reduce injection-site pain of depot antipsychotics. Psychiatr Serv 2004; 55 (8): 940–1.
20. Burbridge BE. Computed tomographic measurement of gluteal subcutaneous fat thickness in reference to failure of gluteal intramuscular injections. J Can Assoc Radiol 2007; 58 (2): 72–5.
21. Chan VO et al. Intramuscular injections into the buttocks: are they truly intramuscular? Eur J Radiol 2006; 58 (3): 480–4.
22. Adewuya AO et al. Attitude towards antipsychotics among out-patients with schizophrenia in Nigeria. Acta Psychiat Scand 2006; 113 (3): 207–11.
23. Freudenreich O et al. Attitudes of schizophrenia outpatients toward psychiatric medications: relationship to clinical variables and insight. J Clin Psychiat 2004; 65 (10): 1372–6.
24. Hofer A et al. Attitudes toward antipsychotics among outpatient clinic attendees with schizophrenia. J Clin Psychiat 2002; 63 (1): 49–53.
25. Day JC et al. Attitudes toward antipsychotic medication: the impact of clinical variables and relationships with health professionals. Arch Gen Psychiat 2005; 62 (7): 717–24.
26. Patel MX, Nikolaou V, David AS. Psychiatrists\' attitudes to maintenance medication for patients with schizophrenia. Psychol Med 2003; 33 (1): 83–9.
27. Pereira S, Pinto R. A survey of the attitudes of chronic psychiatric patients living in the community toward their medication. Acta Psychiat Scand 1997; 95 (6): 464–8.
28. Patel MX et al. Depot and oral antipsychotics: patient preferences and attitudes are not the same thing. J Psychopharmacol 2009; 23 (7): 789–96.
29. Tavcar R, Dernovsek MZ, Zvan V. Choosing antipsychotic maintenance therapy – a naturalistic study. Pharmacopsychiat 2000; 33 (2): 66–71.
30. Lehman AF et al. The schizophrenia patient outcomes research team (PORT): updated treatment recommendations 2003. Schizophr Bull 2004; 30 (2): 193–217.
31. NICE. Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care (update) Clinical guideline 2009. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG82FullGuideline.pdf
32. RANZCP. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia and related disorders. Aust N Z J Psychiat 2005; 39 (1–2): 1–30.
33. Robinson DG et al. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 1999; 156 (4): 544–9.
34. Robinson DG et al. Symptomatic and functional recovery from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 2004; 161 (3): 473–9.
35. Coldham EL, Addington J, Addington D. Medication adherence of individuals with a first episode of psychosis. Acta Psychiat Scand 2002; 106 (4): 286–90.
36. Robinson D et al. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiat 1999; 56 (3): 241–7.
37. Parellada E et al. Patients in the early phases of schizophrenia and schizoaffective disorders effectively treated with risperidone long-acting injectable. J Psychopharmacol 2005; 19 (Suppl. 5): 5–14.
38. Lasser RA et al. Long-acting risperidone in young adults with early schizophrenia or schizoaffective illness. Ann Clin Psychiat 2007; 19 (2): 65–71.
39. Kim B et al. Effectiveness of risperidone long-acting injection in first-episode schizophrenia: in naturalistic setting. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2008; 32 (5): 1231–5.
40. Emsley R et al. Long-acting injectable risperidone in the treatment of subjects with recent-onset psychosis: a preliminary study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (2): 210–3.
41. Emsley R et al. Remission in patients with first-episode schizophrenia receiving assured antipsychotic medication: a study with risperidone long-acting injection. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23 (6): 325–31.
42. Emsley R et al. Symptom recurrence following intermittent treatment in first-episode schizophrenia successfully treated for 2 years: a 3-year open-label clinical study. J Clin Psychiat 2012; 73 (4): e541–7.
43. Valenstein M et al. Antipsychotic adherence over time among patients receiving treatment for schizophrenia: a retrospective review. J Clin Psychiat 2006; 67 (10): 1542–50.
44. Corrigan PW, Liberman RP, Engel JD. From noncompliance to collaboration in the treatment of schizophrenia. Hosp Community Psychiat 1990; 41 (11): 1203–11.
45. Law MR et al. A longitudinal study of medication nonadherence and hospitalization risk in schizophrenia. J Clin Psychiat 2008; 69 (1): 47–53.
46. Novick D et al. Predictors and clinical consequences of non-adherence with antipsychotic medication in the outpatient treatment of schizophrenia. Psychiat Res 2010; 176 (2–3): 109–13.
47. Olfson M et al. Predicting medication noncompliance after hospital discharge among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2000; 51 (2): 216–22.
48. Tiihonen J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. Bmj 2006; 333 (7561): 224.
49. Shi L et al. Characteristics and use patterns of patients taking first-generation depot antipsychotics or oral antipsychotics for schizophrenia. Psychiatr Serv 2007; 58 (4): 482–8.
50. Zhu B et al. Time to discontinuation of depot and oral first-generation antipsychotics in the usual care of schizophrenia. Psychiat Serv 2008; 59 (3): 315–7.
51. Olivares JM et al. Long-term outcomes in patients with schizophrenia treated with risperidone long-acting injection or oral antipsychotics in Spain: results from the electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry (e-STAR). Eur Psychiat 2009; 24 (5): 287–96.
52. Tacchi M-J, Scott J. Improving adherence in schizophrenia and bipolar disorders 2005. John Wiley & Sons Ltd 109.
53. Keks NA et al. Long-acting injectable risperidone vs olanzapine tablets for schizophrenia or schizoaffective disorder. Randomised controlled open-label study. Br J Psychiat 2007; 191: 131–9.
54. Bai YM et al. Equivalent switching dose from oral risperidone to risperidone long-acting injection: a 48-week randomized, prospective, single-blind pharmacokinetic study. J Clin Psychiat 2007; 68 (8): 1218–25.
55. Leucht C et al. Oral vs depot antipsychotic drugs for schizophrenia – a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials. Schizophr Res 2011; 127 (1–3): 83–92.
56. Brnabic AJ et al. Medication discontinuation with depot and oral antipsychotics in outpatients with schizophrenia: comparison of matched cohorts from a 12-month observational study. Int J Clin Pract 2011; 65 (9): 945–53.
57. Davis JM et al. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy. Drugs 1994; 47 (5): 741–73.
58. Kane JM, Garcia-Ribera C. Clinical guideline recommendations for antipsychotic long-acting injections. Br J Psychiat 2009 (Suppl.); 52: s63–7.
59. Haddad PM, Taylor M, Niaz OS. First-generation antipsychotic long-acting injections vs oral antipsychotics in schizophrenia: systematic review of randomised controlled trials and observational studies. Br J Psychiat 2009 (Suppl.): 52: s20–8.
60. Haddad P, Lambert T, Lauriello J. The role of antipsychotic long-acting injections in current practice. In: Antipsychotic long-acting injections. Ed. P.Haddad, T.Lambert, J.Lauriello. Oxford University Press. NY 2011; p. 282.
61. Burton SC. Strategies for improving adherence to second-generation antipsychotics in patients with schizophrenia by increasing ease of use. J Psychiat Pract 2005; 11 (6): 369–78.
62. Rittmannsberger H. The use of drug monotherapy in psychiatric inpatient treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2002; 26 (3): 547–51.
63. Almond S et al. Relapse in schizophrenia: costs, clinical outcomes and quality of life. Br J Psychiat 2004; 184: 346–51.
64. Knapp M et al. Non-adherence to antipsychotic medication regimens: associations with resource use and costs. Br J Psychiat 2004; 184: 509–16.
65. Gaebel W et al. Relapse prevention in schizophrenia and schizoaffective disorder with risperidone long-acting injectable vs quetiapine: results of a long-term, open-label, randomized clinical trial. Neuropsychopharmacol 2010; 35 (12): 2367–77.
66. Peuskens J et al. Treatment retention with risperidone long-acting injection: 24-month results from the Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry (e-STAR) in six countries. Curr Med Res Opin 2010; 26 (3): 501–9.
67. Lambert T et al. Effectiveness of injectable risperidone long-acting therapy for schizophrenia: data from the US, Spain, Australia, and Belgium. Ann Gen Psychiat 2011; 10: 10.
68. Olivares JM et al. Cost-effectiveness analysis of switching antipsychotic medication to long-acting injectable risperidone in patients with schizophrenia : a 12- and 24-month follow-up from the e-STAR database in Spain. Appl Health Econ Health Policy 2008; 6 (1): 41–53.
1 марта 2012
Количество просмотров: 1677