Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2012
Серотониновый синдром (обзор литературы) №03 2012
Номера страниц в выпуске:37-45
Представлен обзор обширной, в подавляющем большинстве иностранной литературы по проблеме редкой, но потенциально опасной для жизни ятрогенной патологии – серотонинового синдрома.
Резюме. Представлен обзор обширной, в подавляющем большинстве иностранной литературы по проблеме редкой, но потенциально опасной для жизни ятрогенной патологии – серотонинового синдрома.
Ключевые слова: серотониновый синдром, обзор литературы.
Serotonin syndrome (a review of a literature)
V.P.Volkov
The regional clinical psychiatric M.P.Litvinov hospital №1, Tver
Summary. They is a review of the extensive maintly foreign literature touching upon a problem of a rare, but life-threatening iatrogenic pathology – serotonin syndrome.
Key words: serotonin syndrome, a review of a literature.
Серотониновый синдром (СС) – редкий, но потенциально опасный для жизни побочный токсический эффект серотонинергических препаратов.
СС по своей природе является ятрогенной патологией. Это не идиопатическая реакция на лекарства, а предсказуемое следствие избытка серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) и/или чрезмерной стимуляции серотониновых рецепторов, вызывающее целый спектр клинических проявлений, варьирующих от едва заметных до летального исхода.
По существу СС представляет собой отравление организма серотонинергическими агентами, провоцирующее накопление серотонина в ЦНС. Поэтому многие авторитетные специалисты предлагают для его обозначения термин «серотониновая интоксикация», наиболее точно и корректно отражающий суть заболевания – ятрогенный серотониновый токсидром (от toxicite + syndrome). Существуют и другие, менее распространенные названия – «серотониновая буря», «гиперсеротонинемия», «серотонинергический синдром».
Трудность для врачей при СС состоит в том, что мало выраженные симптомы могут быть легко просмотрены, и неумышленное повышение дозы этиологического агента или сочетание его с препаратом, обладающим серотонинергическими свойствами, может провоцировать серьезное ухудшение состояния больного.
Положение усугубляется еще и тем обстоятельством, что очень часто отсутствует какая-либо информированность медицинских работников в этом вопросе. Так, в исследовании F.Mackay и соавт. (1999 г.) показано, что в Великобритании 85,4% врачей общей практики не знакомы с СС. Этот вывод вызывает беспокойство, так как общепрактикующие врачи выписывают больше рецептов на антидепрессанты, чем психиатры.
Историческая справка
СС впервые описан в 1950-е годы в опытах на животных. Экспериментальное изучение СС продолжено работами D.Grahame-Smith (1971 г.), S.Gerson, R.Baldessarini (1980 г.), R.Hunsinger, M.Wilson (1984 г.), I.Lucki и соавт. (1984 г.), E.Marley, K.Wozniak (1983–1985). В дальнейшем это направление развито в исследованиях К.Nisijima и соавт. (1993–2007).
До 1990-х годов термин «серотониновый синдром» практически не употреблялся, хотя фигурирует в одном из отчетов за 1982 г. В 1991 г. H.Sternbach сделал обзор опубликованных к этому времени 38 случаев СС и выделил диагностические критерии, что способствовало существенному улучшению осведомленности практических врачей в этом вопросе и значительно повысило интерес к СС. Так, к 2003 г. было опубликовано уже 168 наблюдений СС.
Широкий общественный резонанс вызвала смерть в одной из крупных Нью-Йоркских клиник в марте 1984 г. 18-летней студентки Либби Зион. Поступившей пациентке дежурный врач-интерн назначил меперидин и галоперидол, не приняв во внимание, что она уже принимает фенелзин. Через несколько часов больная скончалась при явлениях выраженного СС. Этот инцидент нанес серьезный удар по системе медицинского образования и даже привел к изменению законодательства штата Нью-Йорк в сфере подготовки и практической деятельности врачебных кадров.
Распространенность
СС описан у пациентов всех возрастов, включая взрослых, детей и даже новорожденных вследствие внутриутробного лекарственного воздействия, если мать принимала соответствующие препараты в последнем триместре беременности.
Точные данные о частоте СС отсутствуют. Случаи СС, нужно полагать, отражают повышение числа серотонинергических средств, использующихся в клинической практике. Так, Система выявления и надзора за отравлениями (Toxic Exposure Surveillance System – TESS), действующая в США и получающая информацию от официально практикующих лицензированных врачей, от окружения пациентов и от отделений неотложной помощи, сообщила о 26 733 эпизодах применения в 2002 г. в качестве антидепрессантов специфических ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые были причиной заметных токсических эффектов у 7349 лиц и привели к 93 смертям. В 2004 г. эти цифры составили, соответственно, уже 48 204, 8 187 и 103.
Оценка СС при терапевтически дозированных препаратах полагается на постмаркетинговые обзорные исследования. Одно из них, F.Mackay и соавт. (1999 г.), определило 0,4 случая на 1 тыс. пациентов/мес для лиц, получавших нефазодон. По другим данным, синдром встречается примерно у 14–16% пациентов при передозировке СИОЗС. Следует отметить, что проведение строгих эпидемиологических оценок в отношении СС крайне затруднительно, поскольку, как уже отмечалось, более 85% врачей вообще не знают этой патологии и не выставляют такого диагноза.
Кроме того, распространенность и скорость развития СС, а также смертность при нем трудно определить из-за многочисленных комбинаций лекарственных средств, вызывающих его развитие, индивидуальных различий пациентов в способности к метаболизму препаратов (например, 7% населения медленно метаболизируют СИОЗС), а также большого числа легких форм заболевания, которые просматриваются самими больными и не диагностируются лечащими врачами.
Патофизиология
Серотониновые нейроны распределяются в ЦНС гетерогенно. Наибольшая их концентрация в гиппокампе, фронтальной коре, миндалевидном теле и ядрах срединного шва продолговатого мозга.
В нормальных условиях после аксональной стимуляции серотонин высвобождается из пресинаптических нейронов в синаптическую щель и стимулирует постсинаптические рецепторы. Затем активным транспортом избыток серотонина устраняется из синапса, возвращаясь к пресинаптическому окончанию, после чего он либо вновь поступает в цитоплазму пресинаптического нейрона и помещается в цитоплазматические везикулы для повторного использования (механизм обратного захвата – реаптейка, осуществляемого СИОЗС), либо распадается под действием моноаминоксидазы (МАО), подтипа А. В случае, когда пути выхода серотонина из синапса затрудняются, возможно его избыточное накопление в синусовой щели. Повышение общего уровня серотонина в ЦНС, как сказано ранее, может привести к развитию СС.
Определены 6 механизмов этого процесса и некоторые агенты, играющие при этом одну из главных ролей:
1) увеличение синтеза серотонина (L-триптофан);
2) стимуляция его высвобождения из везикул пресинаптического нейрона (кокаин, леводопа, амфетамин, фенфлурамин, меперидин, МДМА-экстази);
3) действие в качестве агониста серотонина (ЛСД, карбомазепин);
4) предотвращение обратного захвата серотонина (СИОЗС, трициклические антидепрессанты – ТЦА, экстази, декстрометорфан, меперидин);
5) сенсибилизация постсинаптических рецепторов (литий, буспирон, ЛСД);
6) замедление метаболизма при недостаточной активности МАО (ингибиторы МАО – ИМАО).
Серотонинергические рецепторы (5-гидрокситриптаминовые, или 5-НТ) разделяются на 7 типов, обозначаемых от 5-НТ1 до 5-НТ7; некоторые из них имеют различные подтипы, например 5-НТ1А, 5-НТ1В и т.д.
Не какой-нибудь отдельный рецептор отвечает за развитие СС. Ряд фактов свидетельствует о реальной причастности к этому состоянию рецепторов подтипов 5-НТ1А и 5-НТ2А. Вместе с тем некоторые из упомянутых исследователей не исключают причастности к развитию СС, особенно тяжелых случаев, одних лишь 5-НТ2А-рецепторов. Считается, что сверхстимуляция 5-НТ1А-рецепторов отвечает за основные симптомы СС у человека и серотониновый поведенческий синдром у лабораторных животных. Она вызывает гиперактивность, гиперрефлексию и беспокойство. Рецепторы
5-НТ1А имеют более высокую аффинность к серотонину, чем 5-НТ2А, в результате чего они реагируют на более низкую концентрацию серотонина в синаптической щели.
Гиперактивность 5-НТ2А-рецепторов приводит к нарушениям координации, нервно-мышечному возбуждению и подъему температуры тела. Рецепторы 5-НТ2А становятся восприимчивыми к стимуляции только после полного насыщения серотонином рецепторов 5-НТ1А. Вот почему мышечная ригидность и гипертермия наблюдаются преимущественно при тяжелой форме СС. Стимуляция 5-НТ3-рецепторов, нужно полагать, причастна к появлению желудочно-кишечных нарушений – диареи, тошноты, абдоминальных болей.
Норадренергическая активность может серьезно влиять на развитие СС, так как степень повышения концентрации норадреналина в ЦНС при этой патологии коррелирует с выраженностью ее клинических проявлений. Увеличение освобождения норадреналина может быть ответственно за некоторые симптомы, наблюдающиеся при СС, такие как возбуждение и беспокойство.
В патогенезе СС определенную роль играют и допаминергические рецепторы. Известно, что допамин стимулирует высвобождение серотонина и повышает чувствительность серотониновых рецепторов. Связь допамина с СС может осуществляться также через сложные фармакодинамические взаимодействия. Не исключена и субъективная оценка роли допамина в развитии рассматриваемой патологии, обусловленная порой неправильной дифференциальной диагностикой СС и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).
Не более 10% серотонина находится в ЦНС, но он играет исключительную роль в жизнедеятельности организма. Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции сна и бодрствования, эмоционального и сексуального поведения, пищевого режима, терморегуляции, двигательной активности и болевой чувствительности, в частности появления головной боли. С низким уровнем серотонина в ЦНС связаны депрессия, обсессивно-компульсивные нарушения, агрессия, анорексия, изменения длительности сна.
На периферии серотониновая система играет роль в регуляции сосудистого тонуса и желудочно-кишечной моторики, а также влияет на циркуляцию в малом круге кровообращения и усиливает агрегацию тромбоцитов. Серотонин является также медиатором воспаления.
Периферический серотонин синтезируется главным образом в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому СС не развивается при повышении уровня периферического серотонина, например при карциноидном синдроме. Фатальный СС наблюдается только тогда, когда уровень серотонина в ЦНС превысит норму в 10–50 раз.
Этиология
Развитие СС связано с медикаментами, имеющими эффект серотонина. Большинство доказательств этой связи основывается на описании отдельных случаев заболевания.
Считается, что СС – это дозозависимый побочный эффект серотонинергических препаратов, что особенно четко прослеживается в эксперименте. Выдвинутая недавно К.Gillman «концепция спектра» СС подчеркивает роль, которую играет прогрессивное повышение уровня серотонина в ЦНС в развитии клинической картины и нарастании тяжести дозозависимого побочного эффекта, переходящего в интоксикацию.
Наиболее весомые доказательства, поддерживающие это положение, приведены в серии публикаций Е.Marley, K.Wozniak (1983–1985) и подтверждены в последующем группой K.Nisijima (2000–2003). Изучение развития СС у человека в зависимости от дозы и потентности лекарственных препаратов проведено J.Whyte и соавт. (2000–2004). Это подтверждают и другие источники.
Поразительно число медикаментов и их комбинаций, которое может вызвать СС. Они включают ИМАО, ТЦА, СИОЗС, опиатные анальгетики, противокашлевые (отхаркивающие) средства, антибиотики, агенты против повышения массы тела, антиеметики, средства против мигрени, лекарства против различных злоупотреблений, галлюциногены, растительные продукты.
Наиболее часто СС вызывают такие СИОЗС, как сертралин (золофт), флуоксетин (прозак), пароксетин (паксил), флувоксамин (лувокс).
Вместе с тем есть версия, что СИОЗС могут иметь потолок действия на уровне серотонина в ЦНС, что предотвращает у большинства пациентов достижения его токсических значений при монотерапии СИОЗС.
Наиболее опасны различные комбинации лекарственных средств. Например, присоединение к терапевтическому режиму приема СИОЗС препаратов, ингибирующих изоформы цитохрома Р-450 (CYP2D6 и CYP3A4), может быть причиной СС. Однако чаще всего СИОЗС фигурируют в качестве причины СС в комбинации с другими серотонинергическими средствами. Среди них в первую очередь следует назвать ИМАО – неселективные и селективные. При таком сочетании наблюдаются наиболее тяжелые случаи СС, причем вероятность развития заболевания достигает 50%.
Кроме того, описаны комбинации СИОЗС, ведущие к СС, с такими препаратами, как тразодон, нефазодон, триптан, литий, кломипрамин; амитриптилин, атипичные антипсихотики (рисперидон, кветиапин, оланзапин, зипразидон), венлафаксин, буспирон, карбомазепин и L-триптофан, антимигренозные средства дигидроэрготамин и суматриптан, леводопа, миртазапин, рисперидон, ингибиторы кальциневрина, противопростудные препараты, содержащие декстрометорфан, синтетический анальгетик трамадол. Комбинация СИОЗС с трамадолом особенно опасна у ослабленных и пожилых больных.
Специфические лекарственные средства, такие как ИМАО, строго связаны с тяжелыми случаями СС, особенно если эти агенты применяются в комбинации с СИОЗС (в частности, кломипрамином), L-триптофаном, меперидином, декстрометорфаном, клозепамом, литием, амфетамином, МДМА (экстази).
В литературе упоминаются неблагоприятные лекарственные взаимодействия, лежащие в основе СС, при употреблении ТЦА в сочетании с такими лекарствами, как клоназепам, алпразолам, литий, СИОЗС, тразодон, нефазодон, тиоридазин, а также при одновременном приеме серотонинергических агентов и атипических нейролептиков. Особенно опасны для жизни сочетания ИМАО с амфетамином и экстази, но, к счастью, такие случаи эксклюзивны.
В последнее время появились сообщения об участии в развитии СС ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Хотя СС встречается относительно редко, однако специфические комбинации агонистов серотонина наблюдались в большинстве описанных наблюдений. Такие случаи заболевания обычно тяжелы и часто заканчиваются летально. Таким образом, СС может развиваться при передозировке одного серотонинергического средства, реже при его терапевтических дозах, но чаще всего при лекарственных комбинациях.
В целом, чаще всего СС развивается при использовании комбинаций 2 и более серотонинергических лекарственных препаратов, как правило, имеющих различные механизмы действия. Кроме того, СС может развиваться не только в процессе лекарственных взаимодействий при комбинированной терапии, но и при замене одного препарата, влияющего на нейротрансмиссию серотонина, другим.
Следует также отметить, что не все лекарственные комбинации являются причиной развития СС. Так, хотя амфетамин и МДМА (экстази) могут вызывать СС, но СИОЗС не повышают их серотонинергический эффект и даже снижают нейроинтоксикацию.
Считается, что для СС специфические факторы риска не установлены. Однако ясно, что пациенты, получающие комбинации препаратов, вызывающих СС, подвергаются наибольшему риску. Особенно это касается сочетания ИМАО и СИОЗС с другими серотонинергическими агентами, а также между собой. Так, как уже отмечалось, тяжелая форма СС развивается при комбинации СИОЗС и ИМАО в случае их передозировки у 50% пациентов и даже при терапевтических дозах у 4%.
Все же существует ряд факторов, определяющих лекарственную концентрацию в сыворотке крови и, следовательно, как-то влияющих на индивидуальный риск развития СС у каждого конкретного пациента. К ним относятся способность печени и почек к метаболизму и выведению лекарств, индивидуальная лекарственная переносимость, возраст больного, уровень дегидратации организма, физическая нагрузка.
Некоторые соматические заболевания увеличивают риск развития СС. Так, S.Nolan, J.Scoggin (2006 г.) сообщают о пациентах с сосудистой патологией, которые имели повышенный риск возникновения СС.
Как упоминалось ранее в отношении СИОЗС, многие агенты, нарушающие функцию изоформ цитохрома Р-450 (CYP3A4 и CYP2D6), препятствуют также метаболизму таких препаратов, как пароксетин, венлафаксин, ТЦА, декстрометорфан, метадон, что может вести к развитию СС. Более чувствительны к перечисленным препаратам и лица с генетически детерминированным недостатком CYP2D6 (7–8% пациентов). Описаны также случаи СС, возникающие у лиц с генетическими аномалиями в путях метаболизма CYP3A4. При этом даже в случае применения обычных доз нескольких лекарств в крови достигается супервысокая их концентрация. С другой стороны, известно, что даже передозировки СИОЗС недостаточно для фатального исхода СС у здоровых взрослых.
Есть также сообщения о появлении СС у пожилых больных во время приема СИОЗС в рамках терапевтического стандарта, что обусловлено фармакокинетическими изменениями, связанными с возрастным фактором. Так, известно, что концентрация 5-НТ2А-рецепторов в ЦНС уменьшается примерно на 18% за десятилетие до тех пор, пока возраст не достигнет 50 лет. Теоретически это ведет к увеличению риска развития СС у пожилых лиц, потому что меньше серотонина требуется для насыщения существующих рецепторов. Данное положение подкрепляется публикациями ряда случаев СС, развивающегося у пожилых пациентов в таких условиях, когда молодые лица остаются интактными.
С другой стороны, с возрастом снижается как синтез нейротрансмиттеров, так и чувствительность постсинаптических рецепторов, что фактически снижает риск развитии СС. Для уточнения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.
Могут также играть роль врожденные и приобретенные факторы, такие как изменения периферического метаболизма серотонина, нарушения биотрансформации серотонинергических веществ, активация других подтипов серотониновых рецепторов и взаимодействия с другими нейротрансмиттерными системами.
Пока не вполне ясно, с какими условиями связано разнообразие проявлений СС – фармакокинетическими (например, снижением метаболизма лекарств) или фармакодинамическими (например, полиморфизмом серотониновых рецепторов).
Возможно, определенное значение имеют диагностические, а также нелекарственные лечебные воздействия на организм, являющиеся неблагоприятным фоном при применении серотонинергических препаратов. Так, M.Choudhury и соавт. (2011 г.) описали развитие СС у больного, благополучно получавшего в течение 5 лет флуоксетин в дозе 60 мг в день после проведения коронарной ангиографии, а W.Chander, N.Singh, G.Mukhiya (2011 г.) сообщили о фатальном СС у больного с хронической почечной недостаточностью, находившегося на программном гемодиализе и принимавшего сертралин (СИОЗС) по поводу депрессии.
Клиническая картина СС чрезвычайно вариабельна. Классический СС описывают как клиническую триаду (в порядке значимости):
1) нейромышечная гиперактивность;
2) изменение психического состояния;
3) вегетативные нарушения.
Отдельное выделение 4-й группы симптомов, связанных с гастроинтестинальными нарушениями, также может быть полезно, особенно в плане дифференциальной диагностики.
Однако не все из этих признаков присутствуют в полном составе у всех больных СС. Симптомы избытка серотонина варьируют от тремора и диареи в легких случаях до делирия, мышечной ригидности и гипертермии при жизненно опасном течении. Может также наблюдаться непропорционально большое число симптомов одной какой-то категории. Другими словами, СС может быть очень разнообразным в своих проявлениях.
Нервно-мышечные нарушения при СС возникают чаще всего и представлены такими симптомами, как гиперрефлексия, клонус (индуцированный, спонтанный, глазной), дрожь, миоклонус, мышечный гипертонус и/или ригидность, дискоординация, нистагм, тризм, тремор, иногда дизартрия. Причем клонус и гиперрефлексия считаются самыми типичными и яркими проявлениями СС.
Интересно, что гиперрефлексия и клонус, а также мышечный гипертонус выражены значительно больше в нижних конечностях, чем в верхних, но механизм этого явления неизвестен. Нередко пациенты принимают вычурные позы с поворотом шеи и головы, находящейся в умеренном разгибании. Следует отметить, что мышечный гипертонус обычно наблюдается в жизненно опасных случаях.
Изменения психической сферы встречаются при СС весьма часто. Они включают спутанность, возбуждение, тревогу, гипоманию, повышенную восприимчивость, летаргию, судороги, бессонницу, галлюцинации. В своем обзоре P.Keck, L.Arnold (2000 г.) сообщают, что психические нарушения наблюдались в 82% случаев СС. Это касалось изменения как настроения (гипомания, дисфория, возбудимость и тревога), так и сознания (спутанность, делирий и кома). Нередко отмечались и поведенческие проявления: у 28% пациентов с возбуждением и у 27% с тревожным состоянием.
Изменение поведения относится к наиболее ранним симптомам СС и часто неправильно интерпретируется как ухудшение течения или обострение основного психического заболевания. Это может привести к опасному повышению дозировки ответственного за развитие синдрома лекарства.
Выраженность вегетативных нарушений определяет тяжесть СС. Вегетативные сдвиги при СС следующие: гипертермия (38–41°С), тахикардия, лабильность АД, гипертензия, гипотония, потливость, приливы, одышка, мидриаз, гиперсаливация, тошнота, рвота. При этом отмечается нормальный цвет кожи.
Гипертермия часто отсутствует при СС легкой и умеренной степени тяжести. Она обычно ассоциируется с более тяжелым течением СС и потенциальным летальным исходом. Так, P.Keck, L.Arnold (2000 г.) отмечают гипертермию лишь в 34% случаев СС, а P.Keck (2002 г.) – в 31,5%. На относительно умеренную частоту гипертермии при СС указывают также E.Dunkley и соавт. (2003 г.).
Симптомы со стороны системы пищеварения – диарея, спазмы в животе, усиление кишечных шумов. Наблюдаются они нечасто (в 8% случаев СС). Следует также иметь в виду развитие несеротонинергических токсических лекарственных эффектов, например удлинение интервала Q–T на электрокардиограмме после приема циталопрама.
Не существует лабораторных тестов, подтверждающих диагноз СС. Анализ мочи на содержание серотонина и его метаболитов требует 24 ч, что делает его бесполезным для клиники. Определение плазматических концентраций серотонинергических препаратов особой роли не играет, так как в большинстве случаев СС они не превышают допустимого уровня, а наличие токсических величин не является обязательной предпосылкой развития заболевания.
Описаны неспецифические или связанные с осложнениями вторичные лабораторные находки, которые важны для диагностики этих осложнений и наблюдения за больным, а также для дифференциальной диагностики СС. Так, согласно данным P.Keck, L.Arnold (2000 г.), P.Keck (2002 г.), лейкоцитоз обнаружен в 8,3–10% наблюдений; повышение креатинфосфокиназы (КФК) вследствие рабдомиолиза выявлено в 26,8–34%, а в 4–4,2% были положительными тесты, характерные для острой почечной недостаточности (ОПН), обусловленной миоглобинурией. При этом повышение КФК, как правило, умеренное, хотя у 7,1–9% пациентов ее показатели более чем в 1000 раз превышали норму. Печеночные энзимы повышались в 4,2% случаев, из них почти все были летальными. Наконец, при СС описаны также электролитные сдвиги – гипонатриемия, гипомагниемия и гиперкальциемия. Многие из описанных изменений обусловлены некорригируемой гипертермией.
Клиническое течение и прогноз
Манифестация СС обычно быстрая. Клиническая симптоматика нередко появляется в течение минут после приема этиотропного агента, изменения дозировки или смены препарата, а у 60% больных СС развивается в течение 6 ч. В половине опубликованных наблюдений симптомы заболевания появляются в течение первых 2 ч, но в ряде случаев начало СС может быть отсрочено до 24 ч и более.
По степени тяжести течения можно выделить легкую, среднетяжелую (умеренную) и тяжелую формы СС. Однако следует отметить, что состояние пациента может быстро меняться, ухудшаясь в течение 1–2 ч. Это заставляет нередко переоценивать степень выраженности СС.
У пациентов с легкими проявлениями СС могут наблюдаться слабо выраженные или вялотекущие симптомы, в то время как в тяжелых случаях происходит быстрое прогрессирование, вплоть до летального исхода.
По мнению G.Isbister и соавт. (2007 г.), легкая, реже – умеренная формы СС обусловлены патологической реакцией на нормальную терапевтическую дозу препарата; передозировка одного серотонинергического агента может вести к среднетяжелому СС; почти все тяжелые случаи СС связаны с лекарственным взаимодействием.
У пациентов при легком течении СС может не быть лихорадки, но есть тахикардия, что имеет особое значение для диагностики при наличии вегетативных сдвигов и неврологических нарушений, таких как дрожь, потливость, мидриаз, перемежающийся тремор, миоклонус и гиперрефлексия.
Репрезентативные примеры среднетяжелых случаев СС включают такие значимые для жизни нарушения, как тахикардия, артериальная гипертензия, гипертермия. Подъем температуры нередко до 40°С. Частыми находками являются мидриаз, усиление кишечных шумов, потливость при нормальном цвете кожи, миоклонус, гиперрефлексия, глазной клонус. Иногда встречается слабо выраженная дизартрия. Со стороны психической сферы отмечаются легкая ажитация или бессонница. Пациенты могут легко пугаться, а также принимать вычурные позы.
Есть данные, свидетельствующие о том, что в 88% случаев симптомы СС преходящи, проявляются менее 1 нед и исчезают, несмотря на продолжающееся лечение. Напротив, другие исследователи считают, что нельзя верить в спонтанное купирование СС до тех пор, пока вызывающие его агенты продолжают действовать.
Большинство больных выздоравливают в течение 1 нед после отмены препарата, вызвавшего заболевание. Многие случаи СС разрешаются в течение 24–72 ч после начала соответствующей терапии и отмены серотонинергических средств. Длительность эпизодов СС зависит от скорости метаболизма лекарств, вызвавших заболевание. Так, симптомы СС могут персистировать у пациентов, получавших лекарства с долгой элиминационной полужизнью, активными метаболитами или увеличенной продолжительностью действия. Описаны мышечная боль и слабость, продолжающиеся в течение нескольких месяцев после перенесенного СС. В целом же, большинство пациентов при СС не переносят тяжелых осложнений и его серьезных медицинских последствий.
Осложнения
Точная частота тяжелых осложнений СС неизвестна. Так, P.Keck (2003 г.) наблюдал рабдомиолиз, ставший причиной миоглобинурии и смерти от ОПН у 7 пациентов из 168, ДВС-синдром у 10 (6 умерли), генерализованные судорожные припадки у 18 (из них 7 умерли).
Судорожные припадки при СС, как полагают многие исследователи, не являются эпилептическими, а представляют собой тяжелый тремор/клонус. При этом отсутствуют характерные для эпилепсии изменения электроэнцефалограммы.
Как уже отмечалось, более 80% случаев СС проходят без осложнений, однако их развитие всегда связано с реальным риском смерти. Фатальные осложнения, которые могут возникнуть в тяжелых случаях СС, включают рабдомиолиз, полиорганную (в том числе острую почечную и/или печеночную) недостаточность, гиперкалиемию, выраженный метаболический ацидоз, респираторный дистресс-синдром взрослых (гипоксия, обусловленная ригидностью дыхательной мускулатуры и/или бронхоспазмом), аспирационную пневмонию, недостаточность кровообращения, инсульт, ДВС-синдром. Похоже, что часто смерть наступает от комбинации многих из этих факторов.
Смертность при СС составляет, по данным разных авторов, от 0,1 до 12%.
Серьезную тревогу вызывает тот факт, что за последнее время число опубликованных сообщений о летальном исходе при СС стремительно возрастает. Так, если к 1996 г. R.Schlienger, N.Shear нашли в литературе всего 12 случаев смерти от СС, то, как уже отмечалось, лишь в 2002 г., и только по данным TESS, от применения одних СИОЗС зарегистрировано 93 фатальных исхода, а в 2004 г. – 103.
Диагноз
Хотя СС способен развиться в разных клинических условиях, многочисленные препятствия ограничивают возможности правильной диагностики этого страдания.
Во-вторых, не достигнуто консенсуса по многим вопросам диагностики СС, в частности, не приняты окончательно четкие диагностические критерии, что связано с различными подходами разных исследователей к этой проблеме.
В-третьих, отсутствие, как уже отмечалось, надлежащей информированности врачей в этом вопросе часто не позволяет диагностировать СС.
Диагноз СС чисто клинический и базируется на данных лекарственного анамнеза и физикального исследования при исключении болезней с похожей клинической картиной. Лекарственный анамнез – ключ к диагностике СС. Для точной диагностики СС R.Westphal (1999 г.) предлагает изучать все фармакологические агенты, полученные больным.
Если врач располагает предыдущей медицинской документацией на больного, то необходимо определить применявшиеся ранее лекарственные средства и их дозировки, выяснить, было ли употребление запрещенных веществ и пищевых добавок, так как все эти агенты могут быть причастны к развитию СС. Также должны быть изучены эволюция клинических симптомов и темп их изменений.
Физикальное исследование должно включать сфокусированную оценку глубоких сухожильных рефлексов, клонуса и мышечной ригидности, а также размеров и реакции зрачков, степени влажности слизистой оболочки полости рта, интенсивности кишечных шумов, цвета кожи и наличия или отсутствия потливости. Необходима также точная оценка психического статуса. В большинстве случаев этого достаточно для уверенной диагностики СС.
Предложен следующий алгоритм постановки диагноза СС, критерии которого достаточно просты, чувствительны и специфичны для диагностики заболевания.
1. Вопрос: «Применялись ли в последние 5 нед серотонинергические агенты?». Ответ: «Нет» – это не СС; «Да» – следует следующий вопрос.
2. Вопрос: «Имеются ли некоторые из следующих симптомов?»:
а) тремор или гиперрефлексия;
б) спонтанный клонус;
в) мышечная ригидность, температура более 38°С и глазной или индуцированный клонус;
г) глазной клонус и другие проявления ажитации или потливость;
д) индуцированный клонус и другие проявления ажитации или потливость. Ответ: «Нет» – это не СС; «Да» – это СС.
Нейромышечные проявления в виде клонуса (индуцированного, спонтанного и глазного) и гиперрефлексии наиболее важны для диагностики, и их появление в условиях применения серотонинергических агентов подтверждает диагноз СС. Клиницисты должны быть осведомлены о том, что мышечная ригидность может перекрыть и нивелировать такие высоко отличительные симптомы СС, как клонус и гиперрефлексия, что маскирует заболевание и крайне затрудняет его диагностику.
1) первичные нейромышечные нарушения;
2) изменения психического статуса;
3) вегетативные расстройства.
Существует несколько систем (шкал) диагностических критериев, предлагаемых для верификации СС, каждая из которых обладает разной чувствительностью и специфичностью. Но ни один набор симптомов не следует считать окончательным и абсолютным ввиду крайне выраженного полиморфизма клинических проявлений СС.
Согласно шкале Н.Sternbach (1991 г.) в качестве критериев диагноза СС должно быть как минимум 3 из следующих 10 симптомов: изменение психического статуса, ажитация, миоклонус, гиперрефлексия, потливость, дрожь, тремор, диарея, дискоординация, лихорадка.
Дополнительными критериями являются:
а) исключение другой этиологии;
б) гарантия, что пациент не начал лечения антипсихотиками или не увеличилась их доза (если нейролептическая терапия уже проводилась) незадолго до появления симптомов новой патологии.
Несмотря на довольно широкое распространение критериев Н.Sternbach, клиническая практика показала недостаточную их специфичность и низкую чувствительность. Эти критерии не могут быть использованы при дифференциальной диагностике СС.
J.Radomski и соавт. (2000 г.), обобщив 62 случая СС, предложили другой набор диагностических критериев СС, состоящий из 4 больших характерных признаков:
1) должно быть добавление серотонинергического агента к уже проводимому лечению или увеличение его дозы; при этом необходима манифестация как минимум 4 больших симптомов или 3 больших и 2 малых (их перечень приведен отдельно ниже);
2) появившиеся симптомы не должны соответствовать психическому расстройству, которое присутствовало перед назначением серотонинергического агента;
3) инфекционная, метаболическая, эндокринная и токсическая этиология развившейся новой патологии должна быть исключена;
4) перед появлением симптоматики не должно быть назначено лечение нейролептиками или повышение их дозы.
Большие и малые симптомы при СС (по J.Radomski и соавт., 2000):
1) психические: большие – расстройство сознания, повышенное настроение, прекома/кома; малые – возбуждение, бессонница;
2) неврологические: большие – миоклонус, тремор, дрожь, ригидность, гиперрефлексия; малые – нарушенная координация, мидриаз, акатизия;
3) вегетативные: большие – лихорадка, потливость; малые – тахикардия, одышка, диарея, лабильность АД.
Представленная система диагностических критериев известна в литературе как шкала Hunter (Hunter Serotonin Toxicity Criteria – HSTC), по названию местности в Новом Южном Уэльсе (Австралия), где расположен Региональный токсикологический лечебный центр, в котором работали авторы исследования.
Дифференциальный диагноз СС весьма обширный. Он проводится с такой патологией, как антихолинергическое отравление, злокачественная гипертермия, синдром отмены алкоголя или наркотиков, бессудорожные эпиприпадки, синдром отмены баклофена, опиатная интоксикация, ЗНС. Но несмотря на известное сходство, все они заметно отличаются от СС по клиническим проявлениям и данным анамнеза.
Пациенты с антихолинергическим синдромом имеют нормальные рефлексы и демонстрируют так называемый токсидром в виде мидриаза, ажитированного делирия, сухости слизистой полости рта, сухости, жара и покраснения кожи («красная, как свекла»), задержки мочи, отсутствия кишечных шумов. Нейромышечные нарушения вместе с потливостью, гиперактивацией кишечных шумов и нормальным цветом кожи отличают СС от антихолинергического синдрома.
Злокачественная гипертермия – это расстройство, вызванное фармакологически и появляющееся в течение минут после воздействия ингаляционных анестетиков. Оно характеризуется гипертонусом, гипертермией и метаболическим ацидозом. Кожа часто испещрена – цианотичные участки резко контрастируют с пятнами ярко-красного цвета. Резко выраженная ригидность скелетной мускулатуры, похожая на трупное окоченение, и гипорефлексия, которые наблюдаются при злокачественной гипертермии, способствуют отграничению этого состояния от СС.
Синдром отмены алкоголя или наркотических средств может быть похож на СС, проявляясь гиперрефлексией, тремором, судорогами, изменением психического состояния, в частности галлюцинациями, тахикардией, артериальной гипертензией. Помогают в дифференциальной диагностике анамнестические сведения о злоупотреблении алкоголем или о наркозависимости, а также токсикологические исследования крови и мочи.
Бессудорожные эпиприпадки (toxic ictal delirium) могут сопровождаться гиперрефлексией и вегетативными нарушениями. Часто подобное состояние вызывает повышение доз фенотиазинов или отмена бензодиазепинов. Быстрое улучшение наступает при применении бензодиазепинов, что является наилучшим критерием при дифференциальной диагностике с СС.
Синдром отмены баклофена (intrathecal baclofen withdrawal syndrome) – редкое, потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся лихорадкой, вегетативной нестабильностью, спазмом и ригидностью мускулатуры. Эту патологию очень трудно отличить от СС, но, к счастью, она крайне редка. Наблюдается быстрая положительная динамика при возобновлении приема баклофена, а также при применении антагонистов серотонина. Последнее обстоятельство наводит на мысль, что этот синдром может быть специфической формой СС.
Опиатная интоксикация наиболее часто встречается при применении мепередина и морфина. Она развивается после быстрого увеличения дозы препарата, при передозировке, а также у больных с почечной недостаточностью даже при низких дозах опиатов. Дифференциальный диагноз с СС основан главным образом на анамнестических сведениях об используемых медикаментах.
В клинической практике наиболее часто СС приходится дифференцировать с ЗНС из-за большой близости их клинических проявлений. По мнению B.Carroll и соавт. (2008 г.), подтип ЗНС, протекающий без кататонии (non-catatonic NMS по J.Lee), может быть формой СС. Более того, в условиях полипрагмазии СС и ЗНС могут сочетаться, демонстрируя смешанную клиническую картину. Все это нередко делает дифференциальную диагностику обоих синдромов достаточно сложной.
Однако есть несколько конкретных характеристик, помогающих различать эти заболевания, что является чрезвычайно важным, так как лечение СС и ЗНС во многом диаметрально противоположно. Кроме того, точный диагноз обеспечивает также правильный подход к возобновлению психотропной терапии у пациентов с прогрессирующими и рецидивирующими психозами.
Сведения об использованных лекарствах также помогают отличить синдромы друг от друга: антагонисты допамина вызывают брадикинезию, в то время как агонисты серотонина – гиперкинезию. В отличие от СС, ЗНС редко связан с передозировкой лекарств и слабо дозозависим в рамках терапевтического стандарта. К тому же ЗНС практически никогда не возникает при монотерапии антидепрессантами.
Другой отличительный признак СС – гиперкинезия, проявляющаяся гиперрефлексией и клонусом, а также судорожными припадками. Кроме того, гастроинтестинальные нарушения, наблюдающиеся при СС, отсутствуют при ЗНС. Однако наличие абдоминальных симптомов, хотя говорит против ЗНС и нацеливает на диагноз «серотониновый синдром», само по себе не подтверждает его. При ЗНС не бывает также мидриаза.
В целом, в типичных случаях трудно спутать СС с ЗНС, а также с другими лекарственными отравлениями.
Лечение
Оптимальное лечение СС остается дискутабельным. Помощь при СС включает отмену вызывающих его агентов, проведение поддерживающих лечебных мероприятий, контроль над возбуждением, вегетативными сдвигами и гипертермией, применение 5-НТ2А-антагонистов.
Основой терапии СС является поддерживающая помощь, включающая в себя применение внутривенных вливаний и коррекцию жизненно важных параметров. Кроме того, при резком ухудшении состояния пациента, получавшего консервативное лечение, показана экстренная активная терапия.
Лечение больных с СС должно проводиться стационарно в отделении реанимации или интенсивной терапии с участием терапевтов и токсикологов. При этом важен мониторинг основных функций организма. Для контроля над АД и анализа форм пульсовых волн M.Badawy (2010 г.) рекомендует установку артериального катетера.
Интенсивность лечения зависит от тяжести болезни. В легких случаях (например, с гиперрефлексией и тремором, но без лихорадки) обычно достаточно отмены вызывающего синдром агента, применения симптоматической терапии и приема бензодиазепинов.
Пациенты с умеренной выраженностью заболевания должны получить полную кардиопульмональную и антипиретическую активную корректировку. Им также может быть полезен прием 5-НТ2А-антагонистов.
При тяжелом течении СС высоко лихорадящим больным, у которых температура тела превышает 41,1°С, показано применение интенсивной терапии, активного охлаждения и усиленного седативного лечения вплоть до введения миорелаксантов на фоне эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Интубация с ИВЛ и лекарственно вызванный паралич не только способствуют мышечной релаксации, но направлены также на борьбу с гипоксией вследствие дыхательной недостаточности, нередко развивающейся при СС. Например, K.Mills (1997 г.), R.Enter и соавт. (2003 г.) считают, что ИВЛ показана в 25% случаев тяжелого течения СС.
Контроль над возбуждением с помощью бензодиазепинов – неотъемлемая часть терапии СС независимо от степени его тяжести. Экспериментальные данные показывают, что эти препараты (в частности, диазепам) притупляют гиперадренергический компонент СС и повышают выживаемость лабораторных животных. Бензодиазепины могут помочь также в устранении мышечной ригидности, миоклонуса и судорог. Однако P.Keck (2003 г.) приводит неутешительные результаты: из 33 пациентов с СС, получавших бензодиазепины, положительный эффект отмечен только у 5. Следует иметь в виду и тот факт, что клоназепам при СС неэффективен.
Необходимо также помнить, что у пожилых пациентов бензодиазепины могут провоцировать развитие бреда в результате гипотензии и что для метаболизма этих препаратов требуется больше времени, чем у более молодых лиц. Поэтому у пожилых больных рекомендуется начинать лечение с низких доз лекарств короткого действия, таких как лоразепам и оксазепам.
Физическое удержание (фиксация), показанная при возбуждении, может способствовать наступлению смерти вследствие тяжелого молочнокислого ацидоза и гипертермии, обусловленных длительным вынужденным изометрическим мышечным сокращением. Если физическая фиксация и применяется, то она должна быть кратковременной и быстро заменяться лекарственной седацией.
Контроль над вегетативными расстройствами направлен на стабилизацию колебаний пульса и АД. Гипотензия, вызванная ИМАО, может купироваться небольшими дозами симпатомиметических аминов прямого действия (адреналин, норадреналин, фенилэфрин). Напротив, артериальная гипертензия, обусловленная либо прессорной терапией, либо эндогенными нарушениями в обмене катехоламинов, связанными с изменением активности МАО, а также сопутствующая ей тахикардия, должны лечиться коротко активными (chort-acting) средствами, такими как нитропруссид и эсмолол. Нитропруссид дополнительно снижает температуру вследствие вызванного им расширения периферических кровеносных сосудов.
Контроль над гипертермией предполагает устранение повышенной мышечной активности. Хотя бензодиазепины имеют заметный эффект при среднетяжелом течении СС, тяжелобольным с выраженной гипертермией (свыше 41,1°С), как уже отмечалось, показана парализация с помощью недеполяризующих миорелаксантов (например, векуропиум), вводимых парентерально при эндотрахеальной интубации и ИВЛ. Следует избегать применения сукцинилхолина из-за риска аритмий в связи с гиперкалиемией, обусловленной рабдомиолизом. Последние сообщения показывают, что преждевременное прекращение нервно-мышечного паралича вызывает рецидив гипертермии.
При СС повышение температуры тела происходит вследствие мышечной гиперактивности, а не из-за повреждения гипоталамических центров терморегуляции. Поэтому обычные антипиретические средства неэффективны.
В первые часы после приема провоцирующих препаратов, особенно при их передозировке, могут быть полезными желудочно-кишечные промывания, а также активированный уголь в качестве адсорбента.
Фармакологически направленная патогенетическая терапия включает применение 5-НТ2А-антагонистов, таких как метисергид и ципрогептадин (перитол).
Ципрогептадин (неспецифический антагонист серотонина) описан как наиболее успешный препарат в лечении СС, хотя его эффективность строго не установлена. Есть указания на суточную дозу препарата от 4 до 24 мг. Другие авторы рекомендуют для взрослых от 12 до 32 мг в сутки за 4 приема, основываясь на том, что такая доза связывает до 85–95% серотониновых рецепторов. Начинать лечение следует с минимальной дозы в 12 мг, повышая ее каждые 2 ч на 2 мг, если интенсивность симптоматики не снижается. Поддерживающая дозировка включает прием 8 мг ципрогентадина каждые 6 ч. Применяется также схема с начальной дозой ципрогептадина 4–8 мг с повторным введением в течение 2 ч.
Ципрогептадин может вызвать седативный эффект, что не может служить противопоказанием к его применению, так как седация – это одна из целей терапии СС. К побочным эффектам ципрогептадина относятся также увеличение массы тела, головокружение, сонливость, запор, задержка мочеиспускания, аритмии, гастральные боли.
В лечении СС могут быть полезными низкопотентные атипичные антипсихотики с 5-НТ1А- и 5-НТ2А-антагонистической активностью. В частности, часто применяется оланзапин в дозе 10 мг сублингвально, но его эффективность не строго доказана.
В эксперименте на животных тяжесть серотониновой интоксикации снижает рисперидон. Однако R.Hall и соавт. (2008 г.) не рекомендуют использовать типичные (исключая хлорпромазин) и атипичные нейролептики в качестве 1-й линии терапии СС ввиду возможных трудностей в его разграничении с ЗНС. При неправильном диагнозе назначение антипсихотиков может вызвать ухудшение состояния. Об этой же опасности предупреждает и C.Frank (2008 г.). Кроме того, некоторые из атипичных нейролептиков, которые были предложены в литературе для лечения СС (например, зипразидон), на самом деле обладают свойствами агонистов серотонина, а их применение может утяжелить течение СС.
Если желательно использовать парентеральные средства, то можно остановиться на внутримышечном или внутривенном введении 50–100 мг хлорпромазина (аминазина), особо показанного при тяжелом течении СС. Препарат эффективен, дешев и доступен. Напротив, C.Frank (2008 г.) считает, что применения аминазина в тяжелых случаях СС следует избегать, так как одним из побочных его действий является ортостатический коллапс. Однако пациенты, которым показана срочная парентеральная терапия по поводу СС, часто имеют склонность к гипертонии и, как правило, являются стационарными больными. Поэтому риск ортостатической гипотонии (коллапса) при назначении им аминазина минимизирован. Все же для профилактики ортостатической гипотонии при использовании хлорпромазина рекомендуется хорошая гидратация организма. Рекомендуется также тщательно выверить дозу препарата и начинать лечение с минимальной дозировки в 25 мг.
Если диагноз остается неясным, то наиболее благоразумный и оптимальный курс – это остановить терапию антагонистами серотонина и провести интенсивные поддерживающие лечебные мероприятия, седацию бензодиазепинами и, если необходимо, интубацию и парализацию.
Терапия такими препаратами, как пропранолол (анаприлин), бромокриптин и дантролен не рекомендуется.
Пропранолол (5-НТ1А-антагонист с длительным сроком действия) может быть причиной тахикардии, гипотензии и шока у пациентов с вегетативной нестабильностью. Напротив, ряд исследователей считают, что некоторые b-блокаторы, обладающие свойствами антагонистов 5-НТ1А и, возможно, 5-НТ2А, в частности пропранолол и пиндолол, показаны при симптоматическом лечении СС. Описание случаев и экспериментальные данные свидетельствуют о снижении нервно-мышечных эффектов и вегетативных осложнений (тахикардия, артериальная гипертензия) при применении b-блокаторов. Рекомендуемые дозы пропранолола составляют 40–60 мг/сут.
Бромокриптин (агонист допамина) также малоэффективен. Более того, бромокриптин, по-видимому, причастен к развитию СС, и его применение у пациентов с ошибочным диагнозом ЗНС (вместо СС) может утяжелить серотонинергические проявления.
Дантролен также противопоказан при СС, так как сам может вызвать его симптомы и причастен к развитию серотониновой интоксикации. Согласно одному сообщению назначение бромокриптина и дантролена больному СС вызвало резкий подъем температуры с летальным исходом. Этот факт поддерживается экспериментальными данными о неэффективности дантролена для выживания лабораторных моделей.
В качестве возражения этому высказывается предположение, что описанные случаи успешного применения бромокриптина и дантролена при СС, вероятнее всего, связаны с ошибочной дифференциальной диагностикой СС и других сходных состояний.
В стадии эксперимента находится применение нового препарата под условным названием ВКК157, являющегося желудочным пентадекапептидом. В опытах на животных показана его эффективность в качестве антагониста 5-НТ2А-рецепторов в ЦНС. Однако требуются дополнительные исследования, прежде чем этот агент может быть рекомендован в терапевтических условиях.
Достоверных сведений о результатах повторного лечения пациентов, перенесших СС, серотонинергическими препаратами и другими агентами, вызывающими это заболевание, в настоящее время нет. Однако считается, что после разрешения СС возобновление лечения серотонинергическими препаратами следует начинать не ранее чем через 2 нед. Это так называемый период отмыва (the wash period), в течение которого происходит полное удаление из организма ранее применявшихся серотонинергических агентов и/или их активных метаболитов или (при первоначальном использовании ИМАО) восстанавливается должный уровень МАО.
Возобновление лечения депрессии может проводиться с наименьшим риском, если выдерживать адекватный промежуток между назначением лекарств (период отмыва) и выбрать препараты с низкой серотонинергической активностью. Повторное введение препаратов следует начинать с пониженных доз и медленно капельно для выяснения их эффективности.
Чтобы избежать потенциально фатального лекарственного взаимодействия СИОЗС и ИМАО, рекомендуется следующее. Если пациент переводится с приема ИМАО на прием СИОЗС, то должен быть как минимум 2-недельный период отмыва, позволяющий организму регенерировать МАО.
Если же проводится обратная процедура (смена СИОЗС на ИМАО), то период отмыва должен составлять хотя бы 5 полупериодов распада («полужизней») СИОЗС, т.е. до 2 нед, чтобы гарантировать полное удаление медикамента из организма.
Исключение составляют моклобемид и флуоксетин. Первый очень быстро выводится из организма. Для него 24-часовой период отмыва считается достаточным.
Для такого «долгоживущего» препарата, как флуоксетин, этот период продлевается по крайней мере до 5 нед, а у пожилых пациентов – до 8. Прием серотонинергических средств ранее 5 нед после отмены флуоксетиновой терапии вызывает лекарственное взаимодействие, кульминацией которого является СС, вероятно, в результате деметилирования флуоксетина до норфлуоксетина, серотонинергического метаболита с более длительным периодом полужизни в сыворотке, чем у его предшественника.
При возобновлении лечения антидепрессантами, особенно СИОЗС, должна быть особая настороженность в отношении суицидальных намерений у пациентов. Известно, что при терапии СИОЗС суициды наблюдаются в 5 раз чаще, особенно в 1-й месяц лечения. Поэтому таких больных следует наблюдать еженедельно хотя бы на протяжении нескольких недель после возобновления приема антидепрессантов.
Главным принципом профилактики развития СС является возможное ограничение использования серотонинергических препаратов в комбинированной терапии. Особенно следует избегать применения классических ИМАО одновременно с СИОЗС, в частности с кломипрамином. Все схемы лечения, включающие серотонинергические средства, должны назначаться с осторожностью. Особенно тщательное клиническое наблюдение следует проводить в периоды включения в схему лечения нового препарата или повышения дозировки уже применяющегося.
Частота СС может быть значительно снижена при комплексном использовании следующих средств и методов:
1) устранение полипрагмазии;
2) дальнейшее изучение фармакодинамических взаимодействий;
3) использование современных технологических достижений, в частности, необходима централизованная система регистрации случаев СС;
4) усиление постмаркетингового надзора за лекарствами;
5) повышение образовательного уровня врачей в отношении СС;
6) усиление информированности пациентов, принимающих СИОЗС и другие антидепрессанты, о возможных лекарственных взаимодействиях и о симптомах СС.
Сведения об авторе
Волков Владимир Петрович – канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием КГУЗ Областная клиническая психиатрическая больница №1 им. М.П.Литвинова. E-mail: patowolf@yandex.ru
Ключевые слова: серотониновый синдром, обзор литературы.
Serotonin syndrome (a review of a literature)
V.P.Volkov
The regional clinical psychiatric M.P.Litvinov hospital №1, Tver
Summary. They is a review of the extensive maintly foreign literature touching upon a problem of a rare, but life-threatening iatrogenic pathology – serotonin syndrome.
Key words: serotonin syndrome, a review of a literature.
Серотониновый синдром (СС) – редкий, но потенциально опасный для жизни побочный токсический эффект серотонинергических препаратов.
СС по своей природе является ятрогенной патологией. Это не идиопатическая реакция на лекарства, а предсказуемое следствие избытка серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) и/или чрезмерной стимуляции серотониновых рецепторов, вызывающее целый спектр клинических проявлений, варьирующих от едва заметных до летального исхода.
По существу СС представляет собой отравление организма серотонинергическими агентами, провоцирующее накопление серотонина в ЦНС. Поэтому многие авторитетные специалисты предлагают для его обозначения термин «серотониновая интоксикация», наиболее точно и корректно отражающий суть заболевания – ятрогенный серотониновый токсидром (от toxicite + syndrome). Существуют и другие, менее распространенные названия – «серотониновая буря», «гиперсеротонинемия», «серотонинергический синдром».
Трудность для врачей при СС состоит в том, что мало выраженные симптомы могут быть легко просмотрены, и неумышленное повышение дозы этиологического агента или сочетание его с препаратом, обладающим серотонинергическими свойствами, может провоцировать серьезное ухудшение состояния больного.
Положение усугубляется еще и тем обстоятельством, что очень часто отсутствует какая-либо информированность медицинских работников в этом вопросе. Так, в исследовании F.Mackay и соавт. (1999 г.) показано, что в Великобритании 85,4% врачей общей практики не знакомы с СС. Этот вывод вызывает беспокойство, так как общепрактикующие врачи выписывают больше рецептов на антидепрессанты, чем психиатры.
Историческая справка
СС впервые описан в 1950-е годы в опытах на животных. Экспериментальное изучение СС продолжено работами D.Grahame-Smith (1971 г.), S.Gerson, R.Baldessarini (1980 г.), R.Hunsinger, M.Wilson (1984 г.), I.Lucki и соавт. (1984 г.), E.Marley, K.Wozniak (1983–1985). В дальнейшем это направление развито в исследованиях К.Nisijima и соавт. (1993–2007).
До 1990-х годов термин «серотониновый синдром» практически не употреблялся, хотя фигурирует в одном из отчетов за 1982 г. В 1991 г. H.Sternbach сделал обзор опубликованных к этому времени 38 случаев СС и выделил диагностические критерии, что способствовало существенному улучшению осведомленности практических врачей в этом вопросе и значительно повысило интерес к СС. Так, к 2003 г. было опубликовано уже 168 наблюдений СС.
Широкий общественный резонанс вызвала смерть в одной из крупных Нью-Йоркских клиник в марте 1984 г. 18-летней студентки Либби Зион. Поступившей пациентке дежурный врач-интерн назначил меперидин и галоперидол, не приняв во внимание, что она уже принимает фенелзин. Через несколько часов больная скончалась при явлениях выраженного СС. Этот инцидент нанес серьезный удар по системе медицинского образования и даже привел к изменению законодательства штата Нью-Йорк в сфере подготовки и практической деятельности врачебных кадров.
Распространенность
СС описан у пациентов всех возрастов, включая взрослых, детей и даже новорожденных вследствие внутриутробного лекарственного воздействия, если мать принимала соответствующие препараты в последнем триместре беременности.
Точные данные о частоте СС отсутствуют. Случаи СС, нужно полагать, отражают повышение числа серотонинергических средств, использующихся в клинической практике. Так, Система выявления и надзора за отравлениями (Toxic Exposure Surveillance System – TESS), действующая в США и получающая информацию от официально практикующих лицензированных врачей, от окружения пациентов и от отделений неотложной помощи, сообщила о 26 733 эпизодах применения в 2002 г. в качестве антидепрессантов специфических ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые были причиной заметных токсических эффектов у 7349 лиц и привели к 93 смертям. В 2004 г. эти цифры составили, соответственно, уже 48 204, 8 187 и 103.
Оценка СС при терапевтически дозированных препаратах полагается на постмаркетинговые обзорные исследования. Одно из них, F.Mackay и соавт. (1999 г.), определило 0,4 случая на 1 тыс. пациентов/мес для лиц, получавших нефазодон. По другим данным, синдром встречается примерно у 14–16% пациентов при передозировке СИОЗС. Следует отметить, что проведение строгих эпидемиологических оценок в отношении СС крайне затруднительно, поскольку, как уже отмечалось, более 85% врачей вообще не знают этой патологии и не выставляют такого диагноза.
Кроме того, распространенность и скорость развития СС, а также смертность при нем трудно определить из-за многочисленных комбинаций лекарственных средств, вызывающих его развитие, индивидуальных различий пациентов в способности к метаболизму препаратов (например, 7% населения медленно метаболизируют СИОЗС), а также большого числа легких форм заболевания, которые просматриваются самими больными и не диагностируются лечащими врачами.
Патофизиология
Серотониновые нейроны распределяются в ЦНС гетерогенно. Наибольшая их концентрация в гиппокампе, фронтальной коре, миндалевидном теле и ядрах срединного шва продолговатого мозга.
В нормальных условиях после аксональной стимуляции серотонин высвобождается из пресинаптических нейронов в синаптическую щель и стимулирует постсинаптические рецепторы. Затем активным транспортом избыток серотонина устраняется из синапса, возвращаясь к пресинаптическому окончанию, после чего он либо вновь поступает в цитоплазму пресинаптического нейрона и помещается в цитоплазматические везикулы для повторного использования (механизм обратного захвата – реаптейка, осуществляемого СИОЗС), либо распадается под действием моноаминоксидазы (МАО), подтипа А. В случае, когда пути выхода серотонина из синапса затрудняются, возможно его избыточное накопление в синусовой щели. Повышение общего уровня серотонина в ЦНС, как сказано ранее, может привести к развитию СС.
Определены 6 механизмов этого процесса и некоторые агенты, играющие при этом одну из главных ролей:
1) увеличение синтеза серотонина (L-триптофан);
2) стимуляция его высвобождения из везикул пресинаптического нейрона (кокаин, леводопа, амфетамин, фенфлурамин, меперидин, МДМА-экстази);
3) действие в качестве агониста серотонина (ЛСД, карбомазепин);
4) предотвращение обратного захвата серотонина (СИОЗС, трициклические антидепрессанты – ТЦА, экстази, декстрометорфан, меперидин);
5) сенсибилизация постсинаптических рецепторов (литий, буспирон, ЛСД);
6) замедление метаболизма при недостаточной активности МАО (ингибиторы МАО – ИМАО).
Серотонинергические рецепторы (5-гидрокситриптаминовые, или 5-НТ) разделяются на 7 типов, обозначаемых от 5-НТ1 до 5-НТ7; некоторые из них имеют различные подтипы, например 5-НТ1А, 5-НТ1В и т.д.
Не какой-нибудь отдельный рецептор отвечает за развитие СС. Ряд фактов свидетельствует о реальной причастности к этому состоянию рецепторов подтипов 5-НТ1А и 5-НТ2А. Вместе с тем некоторые из упомянутых исследователей не исключают причастности к развитию СС, особенно тяжелых случаев, одних лишь 5-НТ2А-рецепторов. Считается, что сверхстимуляция 5-НТ1А-рецепторов отвечает за основные симптомы СС у человека и серотониновый поведенческий синдром у лабораторных животных. Она вызывает гиперактивность, гиперрефлексию и беспокойство. Рецепторы
5-НТ1А имеют более высокую аффинность к серотонину, чем 5-НТ2А, в результате чего они реагируют на более низкую концентрацию серотонина в синаптической щели.
Гиперактивность 5-НТ2А-рецепторов приводит к нарушениям координации, нервно-мышечному возбуждению и подъему температуры тела. Рецепторы 5-НТ2А становятся восприимчивыми к стимуляции только после полного насыщения серотонином рецепторов 5-НТ1А. Вот почему мышечная ригидность и гипертермия наблюдаются преимущественно при тяжелой форме СС. Стимуляция 5-НТ3-рецепторов, нужно полагать, причастна к появлению желудочно-кишечных нарушений – диареи, тошноты, абдоминальных болей.
Норадренергическая активность может серьезно влиять на развитие СС, так как степень повышения концентрации норадреналина в ЦНС при этой патологии коррелирует с выраженностью ее клинических проявлений. Увеличение освобождения норадреналина может быть ответственно за некоторые симптомы, наблюдающиеся при СС, такие как возбуждение и беспокойство.
В патогенезе СС определенную роль играют и допаминергические рецепторы. Известно, что допамин стимулирует высвобождение серотонина и повышает чувствительность серотониновых рецепторов. Связь допамина с СС может осуществляться также через сложные фармакодинамические взаимодействия. Не исключена и субъективная оценка роли допамина в развитии рассматриваемой патологии, обусловленная порой неправильной дифференциальной диагностикой СС и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).
Не более 10% серотонина находится в ЦНС, но он играет исключительную роль в жизнедеятельности организма. Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции сна и бодрствования, эмоционального и сексуального поведения, пищевого режима, терморегуляции, двигательной активности и болевой чувствительности, в частности появления головной боли. С низким уровнем серотонина в ЦНС связаны депрессия, обсессивно-компульсивные нарушения, агрессия, анорексия, изменения длительности сна.
На периферии серотониновая система играет роль в регуляции сосудистого тонуса и желудочно-кишечной моторики, а также влияет на циркуляцию в малом круге кровообращения и усиливает агрегацию тромбоцитов. Серотонин является также медиатором воспаления.
Периферический серотонин синтезируется главным образом в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому СС не развивается при повышении уровня периферического серотонина, например при карциноидном синдроме. Фатальный СС наблюдается только тогда, когда уровень серотонина в ЦНС превысит норму в 10–50 раз.
Этиология
Развитие СС связано с медикаментами, имеющими эффект серотонина. Большинство доказательств этой связи основывается на описании отдельных случаев заболевания.
Считается, что СС – это дозозависимый побочный эффект серотонинергических препаратов, что особенно четко прослеживается в эксперименте. Выдвинутая недавно К.Gillman «концепция спектра» СС подчеркивает роль, которую играет прогрессивное повышение уровня серотонина в ЦНС в развитии клинической картины и нарастании тяжести дозозависимого побочного эффекта, переходящего в интоксикацию.
Наиболее весомые доказательства, поддерживающие это положение, приведены в серии публикаций Е.Marley, K.Wozniak (1983–1985) и подтверждены в последующем группой K.Nisijima (2000–2003). Изучение развития СС у человека в зависимости от дозы и потентности лекарственных препаратов проведено J.Whyte и соавт. (2000–2004). Это подтверждают и другие источники.
Поразительно число медикаментов и их комбинаций, которое может вызвать СС. Они включают ИМАО, ТЦА, СИОЗС, опиатные анальгетики, противокашлевые (отхаркивающие) средства, антибиотики, агенты против повышения массы тела, антиеметики, средства против мигрени, лекарства против различных злоупотреблений, галлюциногены, растительные продукты.
Наиболее часто СС вызывают такие СИОЗС, как сертралин (золофт), флуоксетин (прозак), пароксетин (паксил), флувоксамин (лувокс).
Вместе с тем есть версия, что СИОЗС могут иметь потолок действия на уровне серотонина в ЦНС, что предотвращает у большинства пациентов достижения его токсических значений при монотерапии СИОЗС.
Наиболее опасны различные комбинации лекарственных средств. Например, присоединение к терапевтическому режиму приема СИОЗС препаратов, ингибирующих изоформы цитохрома Р-450 (CYP2D6 и CYP3A4), может быть причиной СС. Однако чаще всего СИОЗС фигурируют в качестве причины СС в комбинации с другими серотонинергическими средствами. Среди них в первую очередь следует назвать ИМАО – неселективные и селективные. При таком сочетании наблюдаются наиболее тяжелые случаи СС, причем вероятность развития заболевания достигает 50%.
Кроме того, описаны комбинации СИОЗС, ведущие к СС, с такими препаратами, как тразодон, нефазодон, триптан, литий, кломипрамин; амитриптилин, атипичные антипсихотики (рисперидон, кветиапин, оланзапин, зипразидон), венлафаксин, буспирон, карбомазепин и L-триптофан, антимигренозные средства дигидроэрготамин и суматриптан, леводопа, миртазапин, рисперидон, ингибиторы кальциневрина, противопростудные препараты, содержащие декстрометорфан, синтетический анальгетик трамадол. Комбинация СИОЗС с трамадолом особенно опасна у ослабленных и пожилых больных.
Специфические лекарственные средства, такие как ИМАО, строго связаны с тяжелыми случаями СС, особенно если эти агенты применяются в комбинации с СИОЗС (в частности, кломипрамином), L-триптофаном, меперидином, декстрометорфаном, клозепамом, литием, амфетамином, МДМА (экстази).
В литературе упоминаются неблагоприятные лекарственные взаимодействия, лежащие в основе СС, при употреблении ТЦА в сочетании с такими лекарствами, как клоназепам, алпразолам, литий, СИОЗС, тразодон, нефазодон, тиоридазин, а также при одновременном приеме серотонинергических агентов и атипических нейролептиков. Особенно опасны для жизни сочетания ИМАО с амфетамином и экстази, но, к счастью, такие случаи эксклюзивны.
В последнее время появились сообщения об участии в развитии СС ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН). Хотя СС встречается относительно редко, однако специфические комбинации агонистов серотонина наблюдались в большинстве описанных наблюдений. Такие случаи заболевания обычно тяжелы и часто заканчиваются летально. Таким образом, СС может развиваться при передозировке одного серотонинергического средства, реже при его терапевтических дозах, но чаще всего при лекарственных комбинациях.
В целом, чаще всего СС развивается при использовании комбинаций 2 и более серотонинергических лекарственных препаратов, как правило, имеющих различные механизмы действия. Кроме того, СС может развиваться не только в процессе лекарственных взаимодействий при комбинированной терапии, но и при замене одного препарата, влияющего на нейротрансмиссию серотонина, другим.
Следует также отметить, что не все лекарственные комбинации являются причиной развития СС. Так, хотя амфетамин и МДМА (экстази) могут вызывать СС, но СИОЗС не повышают их серотонинергический эффект и даже снижают нейроинтоксикацию.
Считается, что для СС специфические факторы риска не установлены. Однако ясно, что пациенты, получающие комбинации препаратов, вызывающих СС, подвергаются наибольшему риску. Особенно это касается сочетания ИМАО и СИОЗС с другими серотонинергическими агентами, а также между собой. Так, как уже отмечалось, тяжелая форма СС развивается при комбинации СИОЗС и ИМАО в случае их передозировки у 50% пациентов и даже при терапевтических дозах у 4%.
Все же существует ряд факторов, определяющих лекарственную концентрацию в сыворотке крови и, следовательно, как-то влияющих на индивидуальный риск развития СС у каждого конкретного пациента. К ним относятся способность печени и почек к метаболизму и выведению лекарств, индивидуальная лекарственная переносимость, возраст больного, уровень дегидратации организма, физическая нагрузка.
Некоторые соматические заболевания увеличивают риск развития СС. Так, S.Nolan, J.Scoggin (2006 г.) сообщают о пациентах с сосудистой патологией, которые имели повышенный риск возникновения СС.
Как упоминалось ранее в отношении СИОЗС, многие агенты, нарушающие функцию изоформ цитохрома Р-450 (CYP3A4 и CYP2D6), препятствуют также метаболизму таких препаратов, как пароксетин, венлафаксин, ТЦА, декстрометорфан, метадон, что может вести к развитию СС. Более чувствительны к перечисленным препаратам и лица с генетически детерминированным недостатком CYP2D6 (7–8% пациентов). Описаны также случаи СС, возникающие у лиц с генетическими аномалиями в путях метаболизма CYP3A4. При этом даже в случае применения обычных доз нескольких лекарств в крови достигается супервысокая их концентрация. С другой стороны, известно, что даже передозировки СИОЗС недостаточно для фатального исхода СС у здоровых взрослых.
Есть также сообщения о появлении СС у пожилых больных во время приема СИОЗС в рамках терапевтического стандарта, что обусловлено фармакокинетическими изменениями, связанными с возрастным фактором. Так, известно, что концентрация 5-НТ2А-рецепторов в ЦНС уменьшается примерно на 18% за десятилетие до тех пор, пока возраст не достигнет 50 лет. Теоретически это ведет к увеличению риска развития СС у пожилых лиц, потому что меньше серотонина требуется для насыщения существующих рецепторов. Данное положение подкрепляется публикациями ряда случаев СС, развивающегося у пожилых пациентов в таких условиях, когда молодые лица остаются интактными.
С другой стороны, с возрастом снижается как синтез нейротрансмиттеров, так и чувствительность постсинаптических рецепторов, что фактически снижает риск развитии СС. Для уточнения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.
Могут также играть роль врожденные и приобретенные факторы, такие как изменения периферического метаболизма серотонина, нарушения биотрансформации серотонинергических веществ, активация других подтипов серотониновых рецепторов и взаимодействия с другими нейротрансмиттерными системами.
Пока не вполне ясно, с какими условиями связано разнообразие проявлений СС – фармакокинетическими (например, снижением метаболизма лекарств) или фармакодинамическими (например, полиморфизмом серотониновых рецепторов).
Возможно, определенное значение имеют диагностические, а также нелекарственные лечебные воздействия на организм, являющиеся неблагоприятным фоном при применении серотонинергических препаратов. Так, M.Choudhury и соавт. (2011 г.) описали развитие СС у больного, благополучно получавшего в течение 5 лет флуоксетин в дозе 60 мг в день после проведения коронарной ангиографии, а W.Chander, N.Singh, G.Mukhiya (2011 г.) сообщили о фатальном СС у больного с хронической почечной недостаточностью, находившегося на программном гемодиализе и принимавшего сертралин (СИОЗС) по поводу депрессии.
Клиническая картина СС чрезвычайно вариабельна. Классический СС описывают как клиническую триаду (в порядке значимости):
1) нейромышечная гиперактивность;
2) изменение психического состояния;
3) вегетативные нарушения.
Отдельное выделение 4-й группы симптомов, связанных с гастроинтестинальными нарушениями, также может быть полезно, особенно в плане дифференциальной диагностики.
Однако не все из этих признаков присутствуют в полном составе у всех больных СС. Симптомы избытка серотонина варьируют от тремора и диареи в легких случаях до делирия, мышечной ригидности и гипертермии при жизненно опасном течении. Может также наблюдаться непропорционально большое число симптомов одной какой-то категории. Другими словами, СС может быть очень разнообразным в своих проявлениях.
Нервно-мышечные нарушения при СС возникают чаще всего и представлены такими симптомами, как гиперрефлексия, клонус (индуцированный, спонтанный, глазной), дрожь, миоклонус, мышечный гипертонус и/или ригидность, дискоординация, нистагм, тризм, тремор, иногда дизартрия. Причем клонус и гиперрефлексия считаются самыми типичными и яркими проявлениями СС.
Интересно, что гиперрефлексия и клонус, а также мышечный гипертонус выражены значительно больше в нижних конечностях, чем в верхних, но механизм этого явления неизвестен. Нередко пациенты принимают вычурные позы с поворотом шеи и головы, находящейся в умеренном разгибании. Следует отметить, что мышечный гипертонус обычно наблюдается в жизненно опасных случаях.
Изменения психической сферы встречаются при СС весьма часто. Они включают спутанность, возбуждение, тревогу, гипоманию, повышенную восприимчивость, летаргию, судороги, бессонницу, галлюцинации. В своем обзоре P.Keck, L.Arnold (2000 г.) сообщают, что психические нарушения наблюдались в 82% случаев СС. Это касалось изменения как настроения (гипомания, дисфория, возбудимость и тревога), так и сознания (спутанность, делирий и кома). Нередко отмечались и поведенческие проявления: у 28% пациентов с возбуждением и у 27% с тревожным состоянием.
Изменение поведения относится к наиболее ранним симптомам СС и часто неправильно интерпретируется как ухудшение течения или обострение основного психического заболевания. Это может привести к опасному повышению дозировки ответственного за развитие синдрома лекарства.
Выраженность вегетативных нарушений определяет тяжесть СС. Вегетативные сдвиги при СС следующие: гипертермия (38–41°С), тахикардия, лабильность АД, гипертензия, гипотония, потливость, приливы, одышка, мидриаз, гиперсаливация, тошнота, рвота. При этом отмечается нормальный цвет кожи.
Гипертермия часто отсутствует при СС легкой и умеренной степени тяжести. Она обычно ассоциируется с более тяжелым течением СС и потенциальным летальным исходом. Так, P.Keck, L.Arnold (2000 г.) отмечают гипертермию лишь в 34% случаев СС, а P.Keck (2002 г.) – в 31,5%. На относительно умеренную частоту гипертермии при СС указывают также E.Dunkley и соавт. (2003 г.).
Симптомы со стороны системы пищеварения – диарея, спазмы в животе, усиление кишечных шумов. Наблюдаются они нечасто (в 8% случаев СС). Следует также иметь в виду развитие несеротонинергических токсических лекарственных эффектов, например удлинение интервала Q–T на электрокардиограмме после приема циталопрама.
Не существует лабораторных тестов, подтверждающих диагноз СС. Анализ мочи на содержание серотонина и его метаболитов требует 24 ч, что делает его бесполезным для клиники. Определение плазматических концентраций серотонинергических препаратов особой роли не играет, так как в большинстве случаев СС они не превышают допустимого уровня, а наличие токсических величин не является обязательной предпосылкой развития заболевания.
Описаны неспецифические или связанные с осложнениями вторичные лабораторные находки, которые важны для диагностики этих осложнений и наблюдения за больным, а также для дифференциальной диагностики СС. Так, согласно данным P.Keck, L.Arnold (2000 г.), P.Keck (2002 г.), лейкоцитоз обнаружен в 8,3–10% наблюдений; повышение креатинфосфокиназы (КФК) вследствие рабдомиолиза выявлено в 26,8–34%, а в 4–4,2% были положительными тесты, характерные для острой почечной недостаточности (ОПН), обусловленной миоглобинурией. При этом повышение КФК, как правило, умеренное, хотя у 7,1–9% пациентов ее показатели более чем в 1000 раз превышали норму. Печеночные энзимы повышались в 4,2% случаев, из них почти все были летальными. Наконец, при СС описаны также электролитные сдвиги – гипонатриемия, гипомагниемия и гиперкальциемия. Многие из описанных изменений обусловлены некорригируемой гипертермией.
Клиническое течение и прогноз
Манифестация СС обычно быстрая. Клиническая симптоматика нередко появляется в течение минут после приема этиотропного агента, изменения дозировки или смены препарата, а у 60% больных СС развивается в течение 6 ч. В половине опубликованных наблюдений симптомы заболевания появляются в течение первых 2 ч, но в ряде случаев начало СС может быть отсрочено до 24 ч и более.
По степени тяжести течения можно выделить легкую, среднетяжелую (умеренную) и тяжелую формы СС. Однако следует отметить, что состояние пациента может быстро меняться, ухудшаясь в течение 1–2 ч. Это заставляет нередко переоценивать степень выраженности СС.
У пациентов с легкими проявлениями СС могут наблюдаться слабо выраженные или вялотекущие симптомы, в то время как в тяжелых случаях происходит быстрое прогрессирование, вплоть до летального исхода.
По мнению G.Isbister и соавт. (2007 г.), легкая, реже – умеренная формы СС обусловлены патологической реакцией на нормальную терапевтическую дозу препарата; передозировка одного серотонинергического агента может вести к среднетяжелому СС; почти все тяжелые случаи СС связаны с лекарственным взаимодействием.
У пациентов при легком течении СС может не быть лихорадки, но есть тахикардия, что имеет особое значение для диагностики при наличии вегетативных сдвигов и неврологических нарушений, таких как дрожь, потливость, мидриаз, перемежающийся тремор, миоклонус и гиперрефлексия.
Репрезентативные примеры среднетяжелых случаев СС включают такие значимые для жизни нарушения, как тахикардия, артериальная гипертензия, гипертермия. Подъем температуры нередко до 40°С. Частыми находками являются мидриаз, усиление кишечных шумов, потливость при нормальном цвете кожи, миоклонус, гиперрефлексия, глазной клонус. Иногда встречается слабо выраженная дизартрия. Со стороны психической сферы отмечаются легкая ажитация или бессонница. Пациенты могут легко пугаться, а также принимать вычурные позы.
Есть данные, свидетельствующие о том, что в 88% случаев симптомы СС преходящи, проявляются менее 1 нед и исчезают, несмотря на продолжающееся лечение. Напротив, другие исследователи считают, что нельзя верить в спонтанное купирование СС до тех пор, пока вызывающие его агенты продолжают действовать.
Большинство больных выздоравливают в течение 1 нед после отмены препарата, вызвавшего заболевание. Многие случаи СС разрешаются в течение 24–72 ч после начала соответствующей терапии и отмены серотонинергических средств. Длительность эпизодов СС зависит от скорости метаболизма лекарств, вызвавших заболевание. Так, симптомы СС могут персистировать у пациентов, получавших лекарства с долгой элиминационной полужизнью, активными метаболитами или увеличенной продолжительностью действия. Описаны мышечная боль и слабость, продолжающиеся в течение нескольких месяцев после перенесенного СС. В целом же, большинство пациентов при СС не переносят тяжелых осложнений и его серьезных медицинских последствий.
Осложнения
Точная частота тяжелых осложнений СС неизвестна. Так, P.Keck (2003 г.) наблюдал рабдомиолиз, ставший причиной миоглобинурии и смерти от ОПН у 7 пациентов из 168, ДВС-синдром у 10 (6 умерли), генерализованные судорожные припадки у 18 (из них 7 умерли).
Судорожные припадки при СС, как полагают многие исследователи, не являются эпилептическими, а представляют собой тяжелый тремор/клонус. При этом отсутствуют характерные для эпилепсии изменения электроэнцефалограммы.
Как уже отмечалось, более 80% случаев СС проходят без осложнений, однако их развитие всегда связано с реальным риском смерти. Фатальные осложнения, которые могут возникнуть в тяжелых случаях СС, включают рабдомиолиз, полиорганную (в том числе острую почечную и/или печеночную) недостаточность, гиперкалиемию, выраженный метаболический ацидоз, респираторный дистресс-синдром взрослых (гипоксия, обусловленная ригидностью дыхательной мускулатуры и/или бронхоспазмом), аспирационную пневмонию, недостаточность кровообращения, инсульт, ДВС-синдром. Похоже, что часто смерть наступает от комбинации многих из этих факторов.
Смертность при СС составляет, по данным разных авторов, от 0,1 до 12%.
Серьезную тревогу вызывает тот факт, что за последнее время число опубликованных сообщений о летальном исходе при СС стремительно возрастает. Так, если к 1996 г. R.Schlienger, N.Shear нашли в литературе всего 12 случаев смерти от СС, то, как уже отмечалось, лишь в 2002 г., и только по данным TESS, от применения одних СИОЗС зарегистрировано 93 фатальных исхода, а в 2004 г. – 103.
Диагноз
Хотя СС способен развиться в разных клинических условиях, многочисленные препятствия ограничивают возможности правильной диагностики этого страдания.
Во-вторых, не достигнуто консенсуса по многим вопросам диагностики СС, в частности, не приняты окончательно четкие диагностические критерии, что связано с различными подходами разных исследователей к этой проблеме.
В-третьих, отсутствие, как уже отмечалось, надлежащей информированности врачей в этом вопросе часто не позволяет диагностировать СС.
Диагноз СС чисто клинический и базируется на данных лекарственного анамнеза и физикального исследования при исключении болезней с похожей клинической картиной. Лекарственный анамнез – ключ к диагностике СС. Для точной диагностики СС R.Westphal (1999 г.) предлагает изучать все фармакологические агенты, полученные больным.
Если врач располагает предыдущей медицинской документацией на больного, то необходимо определить применявшиеся ранее лекарственные средства и их дозировки, выяснить, было ли употребление запрещенных веществ и пищевых добавок, так как все эти агенты могут быть причастны к развитию СС. Также должны быть изучены эволюция клинических симптомов и темп их изменений.
Физикальное исследование должно включать сфокусированную оценку глубоких сухожильных рефлексов, клонуса и мышечной ригидности, а также размеров и реакции зрачков, степени влажности слизистой оболочки полости рта, интенсивности кишечных шумов, цвета кожи и наличия или отсутствия потливости. Необходима также точная оценка психического статуса. В большинстве случаев этого достаточно для уверенной диагностики СС.
Предложен следующий алгоритм постановки диагноза СС, критерии которого достаточно просты, чувствительны и специфичны для диагностики заболевания.
1. Вопрос: «Применялись ли в последние 5 нед серотонинергические агенты?». Ответ: «Нет» – это не СС; «Да» – следует следующий вопрос.
2. Вопрос: «Имеются ли некоторые из следующих симптомов?»:
а) тремор или гиперрефлексия;
б) спонтанный клонус;
в) мышечная ригидность, температура более 38°С и глазной или индуцированный клонус;
г) глазной клонус и другие проявления ажитации или потливость;
д) индуцированный клонус и другие проявления ажитации или потливость. Ответ: «Нет» – это не СС; «Да» – это СС.
Нейромышечные проявления в виде клонуса (индуцированного, спонтанного и глазного) и гиперрефлексии наиболее важны для диагностики, и их появление в условиях применения серотонинергических агентов подтверждает диагноз СС. Клиницисты должны быть осведомлены о том, что мышечная ригидность может перекрыть и нивелировать такие высоко отличительные симптомы СС, как клонус и гиперрефлексия, что маскирует заболевание и крайне затрудняет его диагностику.
1) первичные нейромышечные нарушения;
2) изменения психического статуса;
3) вегетативные расстройства.
Существует несколько систем (шкал) диагностических критериев, предлагаемых для верификации СС, каждая из которых обладает разной чувствительностью и специфичностью. Но ни один набор симптомов не следует считать окончательным и абсолютным ввиду крайне выраженного полиморфизма клинических проявлений СС.
Согласно шкале Н.Sternbach (1991 г.) в качестве критериев диагноза СС должно быть как минимум 3 из следующих 10 симптомов: изменение психического статуса, ажитация, миоклонус, гиперрефлексия, потливость, дрожь, тремор, диарея, дискоординация, лихорадка.
Дополнительными критериями являются:
а) исключение другой этиологии;
б) гарантия, что пациент не начал лечения антипсихотиками или не увеличилась их доза (если нейролептическая терапия уже проводилась) незадолго до появления симптомов новой патологии.
Несмотря на довольно широкое распространение критериев Н.Sternbach, клиническая практика показала недостаточную их специфичность и низкую чувствительность. Эти критерии не могут быть использованы при дифференциальной диагностике СС.
J.Radomski и соавт. (2000 г.), обобщив 62 случая СС, предложили другой набор диагностических критериев СС, состоящий из 4 больших характерных признаков:
1) должно быть добавление серотонинергического агента к уже проводимому лечению или увеличение его дозы; при этом необходима манифестация как минимум 4 больших симптомов или 3 больших и 2 малых (их перечень приведен отдельно ниже);
2) появившиеся симптомы не должны соответствовать психическому расстройству, которое присутствовало перед назначением серотонинергического агента;
3) инфекционная, метаболическая, эндокринная и токсическая этиология развившейся новой патологии должна быть исключена;
4) перед появлением симптоматики не должно быть назначено лечение нейролептиками или повышение их дозы.
Большие и малые симптомы при СС (по J.Radomski и соавт., 2000):
1) психические: большие – расстройство сознания, повышенное настроение, прекома/кома; малые – возбуждение, бессонница;
2) неврологические: большие – миоклонус, тремор, дрожь, ригидность, гиперрефлексия; малые – нарушенная координация, мидриаз, акатизия;
3) вегетативные: большие – лихорадка, потливость; малые – тахикардия, одышка, диарея, лабильность АД.
Представленная система диагностических критериев известна в литературе как шкала Hunter (Hunter Serotonin Toxicity Criteria – HSTC), по названию местности в Новом Южном Уэльсе (Австралия), где расположен Региональный токсикологический лечебный центр, в котором работали авторы исследования.
Дифференциальный диагноз СС весьма обширный. Он проводится с такой патологией, как антихолинергическое отравление, злокачественная гипертермия, синдром отмены алкоголя или наркотиков, бессудорожные эпиприпадки, синдром отмены баклофена, опиатная интоксикация, ЗНС. Но несмотря на известное сходство, все они заметно отличаются от СС по клиническим проявлениям и данным анамнеза.
Пациенты с антихолинергическим синдромом имеют нормальные рефлексы и демонстрируют так называемый токсидром в виде мидриаза, ажитированного делирия, сухости слизистой полости рта, сухости, жара и покраснения кожи («красная, как свекла»), задержки мочи, отсутствия кишечных шумов. Нейромышечные нарушения вместе с потливостью, гиперактивацией кишечных шумов и нормальным цветом кожи отличают СС от антихолинергического синдрома.
Злокачественная гипертермия – это расстройство, вызванное фармакологически и появляющееся в течение минут после воздействия ингаляционных анестетиков. Оно характеризуется гипертонусом, гипертермией и метаболическим ацидозом. Кожа часто испещрена – цианотичные участки резко контрастируют с пятнами ярко-красного цвета. Резко выраженная ригидность скелетной мускулатуры, похожая на трупное окоченение, и гипорефлексия, которые наблюдаются при злокачественной гипертермии, способствуют отграничению этого состояния от СС.
Синдром отмены алкоголя или наркотических средств может быть похож на СС, проявляясь гиперрефлексией, тремором, судорогами, изменением психического состояния, в частности галлюцинациями, тахикардией, артериальной гипертензией. Помогают в дифференциальной диагностике анамнестические сведения о злоупотреблении алкоголем или о наркозависимости, а также токсикологические исследования крови и мочи.
Бессудорожные эпиприпадки (toxic ictal delirium) могут сопровождаться гиперрефлексией и вегетативными нарушениями. Часто подобное состояние вызывает повышение доз фенотиазинов или отмена бензодиазепинов. Быстрое улучшение наступает при применении бензодиазепинов, что является наилучшим критерием при дифференциальной диагностике с СС.
Синдром отмены баклофена (intrathecal baclofen withdrawal syndrome) – редкое, потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся лихорадкой, вегетативной нестабильностью, спазмом и ригидностью мускулатуры. Эту патологию очень трудно отличить от СС, но, к счастью, она крайне редка. Наблюдается быстрая положительная динамика при возобновлении приема баклофена, а также при применении антагонистов серотонина. Последнее обстоятельство наводит на мысль, что этот синдром может быть специфической формой СС.
Опиатная интоксикация наиболее часто встречается при применении мепередина и морфина. Она развивается после быстрого увеличения дозы препарата, при передозировке, а также у больных с почечной недостаточностью даже при низких дозах опиатов. Дифференциальный диагноз с СС основан главным образом на анамнестических сведениях об используемых медикаментах.
В клинической практике наиболее часто СС приходится дифференцировать с ЗНС из-за большой близости их клинических проявлений. По мнению B.Carroll и соавт. (2008 г.), подтип ЗНС, протекающий без кататонии (non-catatonic NMS по J.Lee), может быть формой СС. Более того, в условиях полипрагмазии СС и ЗНС могут сочетаться, демонстрируя смешанную клиническую картину. Все это нередко делает дифференциальную диагностику обоих синдромов достаточно сложной.
Однако есть несколько конкретных характеристик, помогающих различать эти заболевания, что является чрезвычайно важным, так как лечение СС и ЗНС во многом диаметрально противоположно. Кроме того, точный диагноз обеспечивает также правильный подход к возобновлению психотропной терапии у пациентов с прогрессирующими и рецидивирующими психозами.
Сведения об использованных лекарствах также помогают отличить синдромы друг от друга: антагонисты допамина вызывают брадикинезию, в то время как агонисты серотонина – гиперкинезию. В отличие от СС, ЗНС редко связан с передозировкой лекарств и слабо дозозависим в рамках терапевтического стандарта. К тому же ЗНС практически никогда не возникает при монотерапии антидепрессантами.
Другой отличительный признак СС – гиперкинезия, проявляющаяся гиперрефлексией и клонусом, а также судорожными припадками. Кроме того, гастроинтестинальные нарушения, наблюдающиеся при СС, отсутствуют при ЗНС. Однако наличие абдоминальных симптомов, хотя говорит против ЗНС и нацеливает на диагноз «серотониновый синдром», само по себе не подтверждает его. При ЗНС не бывает также мидриаза.
В целом, в типичных случаях трудно спутать СС с ЗНС, а также с другими лекарственными отравлениями.
Лечение
Оптимальное лечение СС остается дискутабельным. Помощь при СС включает отмену вызывающих его агентов, проведение поддерживающих лечебных мероприятий, контроль над возбуждением, вегетативными сдвигами и гипертермией, применение 5-НТ2А-антагонистов.
Основой терапии СС является поддерживающая помощь, включающая в себя применение внутривенных вливаний и коррекцию жизненно важных параметров. Кроме того, при резком ухудшении состояния пациента, получавшего консервативное лечение, показана экстренная активная терапия.
Лечение больных с СС должно проводиться стационарно в отделении реанимации или интенсивной терапии с участием терапевтов и токсикологов. При этом важен мониторинг основных функций организма. Для контроля над АД и анализа форм пульсовых волн M.Badawy (2010 г.) рекомендует установку артериального катетера.
Интенсивность лечения зависит от тяжести болезни. В легких случаях (например, с гиперрефлексией и тремором, но без лихорадки) обычно достаточно отмены вызывающего синдром агента, применения симптоматической терапии и приема бензодиазепинов.
Пациенты с умеренной выраженностью заболевания должны получить полную кардиопульмональную и антипиретическую активную корректировку. Им также может быть полезен прием 5-НТ2А-антагонистов.
При тяжелом течении СС высоко лихорадящим больным, у которых температура тела превышает 41,1°С, показано применение интенсивной терапии, активного охлаждения и усиленного седативного лечения вплоть до введения миорелаксантов на фоне эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Интубация с ИВЛ и лекарственно вызванный паралич не только способствуют мышечной релаксации, но направлены также на борьбу с гипоксией вследствие дыхательной недостаточности, нередко развивающейся при СС. Например, K.Mills (1997 г.), R.Enter и соавт. (2003 г.) считают, что ИВЛ показана в 25% случаев тяжелого течения СС.
Контроль над возбуждением с помощью бензодиазепинов – неотъемлемая часть терапии СС независимо от степени его тяжести. Экспериментальные данные показывают, что эти препараты (в частности, диазепам) притупляют гиперадренергический компонент СС и повышают выживаемость лабораторных животных. Бензодиазепины могут помочь также в устранении мышечной ригидности, миоклонуса и судорог. Однако P.Keck (2003 г.) приводит неутешительные результаты: из 33 пациентов с СС, получавших бензодиазепины, положительный эффект отмечен только у 5. Следует иметь в виду и тот факт, что клоназепам при СС неэффективен.
Необходимо также помнить, что у пожилых пациентов бензодиазепины могут провоцировать развитие бреда в результате гипотензии и что для метаболизма этих препаратов требуется больше времени, чем у более молодых лиц. Поэтому у пожилых больных рекомендуется начинать лечение с низких доз лекарств короткого действия, таких как лоразепам и оксазепам.
Физическое удержание (фиксация), показанная при возбуждении, может способствовать наступлению смерти вследствие тяжелого молочнокислого ацидоза и гипертермии, обусловленных длительным вынужденным изометрическим мышечным сокращением. Если физическая фиксация и применяется, то она должна быть кратковременной и быстро заменяться лекарственной седацией.
Контроль над вегетативными расстройствами направлен на стабилизацию колебаний пульса и АД. Гипотензия, вызванная ИМАО, может купироваться небольшими дозами симпатомиметических аминов прямого действия (адреналин, норадреналин, фенилэфрин). Напротив, артериальная гипертензия, обусловленная либо прессорной терапией, либо эндогенными нарушениями в обмене катехоламинов, связанными с изменением активности МАО, а также сопутствующая ей тахикардия, должны лечиться коротко активными (chort-acting) средствами, такими как нитропруссид и эсмолол. Нитропруссид дополнительно снижает температуру вследствие вызванного им расширения периферических кровеносных сосудов.
Контроль над гипертермией предполагает устранение повышенной мышечной активности. Хотя бензодиазепины имеют заметный эффект при среднетяжелом течении СС, тяжелобольным с выраженной гипертермией (свыше 41,1°С), как уже отмечалось, показана парализация с помощью недеполяризующих миорелаксантов (например, векуропиум), вводимых парентерально при эндотрахеальной интубации и ИВЛ. Следует избегать применения сукцинилхолина из-за риска аритмий в связи с гиперкалиемией, обусловленной рабдомиолизом. Последние сообщения показывают, что преждевременное прекращение нервно-мышечного паралича вызывает рецидив гипертермии.
При СС повышение температуры тела происходит вследствие мышечной гиперактивности, а не из-за повреждения гипоталамических центров терморегуляции. Поэтому обычные антипиретические средства неэффективны.
В первые часы после приема провоцирующих препаратов, особенно при их передозировке, могут быть полезными желудочно-кишечные промывания, а также активированный уголь в качестве адсорбента.
Фармакологически направленная патогенетическая терапия включает применение 5-НТ2А-антагонистов, таких как метисергид и ципрогептадин (перитол).
Ципрогептадин (неспецифический антагонист серотонина) описан как наиболее успешный препарат в лечении СС, хотя его эффективность строго не установлена. Есть указания на суточную дозу препарата от 4 до 24 мг. Другие авторы рекомендуют для взрослых от 12 до 32 мг в сутки за 4 приема, основываясь на том, что такая доза связывает до 85–95% серотониновых рецепторов. Начинать лечение следует с минимальной дозы в 12 мг, повышая ее каждые 2 ч на 2 мг, если интенсивность симптоматики не снижается. Поддерживающая дозировка включает прием 8 мг ципрогентадина каждые 6 ч. Применяется также схема с начальной дозой ципрогептадина 4–8 мг с повторным введением в течение 2 ч.
Ципрогептадин может вызвать седативный эффект, что не может служить противопоказанием к его применению, так как седация – это одна из целей терапии СС. К побочным эффектам ципрогептадина относятся также увеличение массы тела, головокружение, сонливость, запор, задержка мочеиспускания, аритмии, гастральные боли.
В лечении СС могут быть полезными низкопотентные атипичные антипсихотики с 5-НТ1А- и 5-НТ2А-антагонистической активностью. В частности, часто применяется оланзапин в дозе 10 мг сублингвально, но его эффективность не строго доказана.
В эксперименте на животных тяжесть серотониновой интоксикации снижает рисперидон. Однако R.Hall и соавт. (2008 г.) не рекомендуют использовать типичные (исключая хлорпромазин) и атипичные нейролептики в качестве 1-й линии терапии СС ввиду возможных трудностей в его разграничении с ЗНС. При неправильном диагнозе назначение антипсихотиков может вызвать ухудшение состояния. Об этой же опасности предупреждает и C.Frank (2008 г.). Кроме того, некоторые из атипичных нейролептиков, которые были предложены в литературе для лечения СС (например, зипразидон), на самом деле обладают свойствами агонистов серотонина, а их применение может утяжелить течение СС.
Если желательно использовать парентеральные средства, то можно остановиться на внутримышечном или внутривенном введении 50–100 мг хлорпромазина (аминазина), особо показанного при тяжелом течении СС. Препарат эффективен, дешев и доступен. Напротив, C.Frank (2008 г.) считает, что применения аминазина в тяжелых случаях СС следует избегать, так как одним из побочных его действий является ортостатический коллапс. Однако пациенты, которым показана срочная парентеральная терапия по поводу СС, часто имеют склонность к гипертонии и, как правило, являются стационарными больными. Поэтому риск ортостатической гипотонии (коллапса) при назначении им аминазина минимизирован. Все же для профилактики ортостатической гипотонии при использовании хлорпромазина рекомендуется хорошая гидратация организма. Рекомендуется также тщательно выверить дозу препарата и начинать лечение с минимальной дозировки в 25 мг.
Если диагноз остается неясным, то наиболее благоразумный и оптимальный курс – это остановить терапию антагонистами серотонина и провести интенсивные поддерживающие лечебные мероприятия, седацию бензодиазепинами и, если необходимо, интубацию и парализацию.
Терапия такими препаратами, как пропранолол (анаприлин), бромокриптин и дантролен не рекомендуется.
Пропранолол (5-НТ1А-антагонист с длительным сроком действия) может быть причиной тахикардии, гипотензии и шока у пациентов с вегетативной нестабильностью. Напротив, ряд исследователей считают, что некоторые b-блокаторы, обладающие свойствами антагонистов 5-НТ1А и, возможно, 5-НТ2А, в частности пропранолол и пиндолол, показаны при симптоматическом лечении СС. Описание случаев и экспериментальные данные свидетельствуют о снижении нервно-мышечных эффектов и вегетативных осложнений (тахикардия, артериальная гипертензия) при применении b-блокаторов. Рекомендуемые дозы пропранолола составляют 40–60 мг/сут.
Бромокриптин (агонист допамина) также малоэффективен. Более того, бромокриптин, по-видимому, причастен к развитию СС, и его применение у пациентов с ошибочным диагнозом ЗНС (вместо СС) может утяжелить серотонинергические проявления.
Дантролен также противопоказан при СС, так как сам может вызвать его симптомы и причастен к развитию серотониновой интоксикации. Согласно одному сообщению назначение бромокриптина и дантролена больному СС вызвало резкий подъем температуры с летальным исходом. Этот факт поддерживается экспериментальными данными о неэффективности дантролена для выживания лабораторных моделей.
В качестве возражения этому высказывается предположение, что описанные случаи успешного применения бромокриптина и дантролена при СС, вероятнее всего, связаны с ошибочной дифференциальной диагностикой СС и других сходных состояний.
В стадии эксперимента находится применение нового препарата под условным названием ВКК157, являющегося желудочным пентадекапептидом. В опытах на животных показана его эффективность в качестве антагониста 5-НТ2А-рецепторов в ЦНС. Однако требуются дополнительные исследования, прежде чем этот агент может быть рекомендован в терапевтических условиях.
Достоверных сведений о результатах повторного лечения пациентов, перенесших СС, серотонинергическими препаратами и другими агентами, вызывающими это заболевание, в настоящее время нет. Однако считается, что после разрешения СС возобновление лечения серотонинергическими препаратами следует начинать не ранее чем через 2 нед. Это так называемый период отмыва (the wash period), в течение которого происходит полное удаление из организма ранее применявшихся серотонинергических агентов и/или их активных метаболитов или (при первоначальном использовании ИМАО) восстанавливается должный уровень МАО.
Возобновление лечения депрессии может проводиться с наименьшим риском, если выдерживать адекватный промежуток между назначением лекарств (период отмыва) и выбрать препараты с низкой серотонинергической активностью. Повторное введение препаратов следует начинать с пониженных доз и медленно капельно для выяснения их эффективности.
Чтобы избежать потенциально фатального лекарственного взаимодействия СИОЗС и ИМАО, рекомендуется следующее. Если пациент переводится с приема ИМАО на прием СИОЗС, то должен быть как минимум 2-недельный период отмыва, позволяющий организму регенерировать МАО.
Если же проводится обратная процедура (смена СИОЗС на ИМАО), то период отмыва должен составлять хотя бы 5 полупериодов распада («полужизней») СИОЗС, т.е. до 2 нед, чтобы гарантировать полное удаление медикамента из организма.
Исключение составляют моклобемид и флуоксетин. Первый очень быстро выводится из организма. Для него 24-часовой период отмыва считается достаточным.
Для такого «долгоживущего» препарата, как флуоксетин, этот период продлевается по крайней мере до 5 нед, а у пожилых пациентов – до 8. Прием серотонинергических средств ранее 5 нед после отмены флуоксетиновой терапии вызывает лекарственное взаимодействие, кульминацией которого является СС, вероятно, в результате деметилирования флуоксетина до норфлуоксетина, серотонинергического метаболита с более длительным периодом полужизни в сыворотке, чем у его предшественника.
При возобновлении лечения антидепрессантами, особенно СИОЗС, должна быть особая настороженность в отношении суицидальных намерений у пациентов. Известно, что при терапии СИОЗС суициды наблюдаются в 5 раз чаще, особенно в 1-й месяц лечения. Поэтому таких больных следует наблюдать еженедельно хотя бы на протяжении нескольких недель после возобновления приема антидепрессантов.
Главным принципом профилактики развития СС является возможное ограничение использования серотонинергических препаратов в комбинированной терапии. Особенно следует избегать применения классических ИМАО одновременно с СИОЗС, в частности с кломипрамином. Все схемы лечения, включающие серотонинергические средства, должны назначаться с осторожностью. Особенно тщательное клиническое наблюдение следует проводить в периоды включения в схему лечения нового препарата или повышения дозировки уже применяющегося.
Частота СС может быть значительно снижена при комплексном использовании следующих средств и методов:
1) устранение полипрагмазии;
2) дальнейшее изучение фармакодинамических взаимодействий;
3) использование современных технологических достижений, в частности, необходима централизованная система регистрации случаев СС;
4) усиление постмаркетингового надзора за лекарствами;
5) повышение образовательного уровня врачей в отношении СС;
6) усиление информированности пациентов, принимающих СИОЗС и другие антидепрессанты, о возможных лекарственных взаимодействиях и о симптомах СС.
Сведения об авторе
Волков Владимир Петрович – канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием КГУЗ Областная клиническая психиатрическая больница №1 им. М.П.Литвинова. E-mail: patowolf@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром: диагностика и лечение (обзор современной иностранной литературы). Ч. 2. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 13 (1): 45–51.
2. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Сердитов О.В. Cеротониновый синдром при лечении депрессии. Международный журнал медицинской практики. 2000; 8. http://www.mediasphera.ru/mjmp/2000/8/28-00-15.htm (дата обращения: 05.11.2011)
3. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Сердитов О.В. Клиническая диагностика и терапия серотонинового синдрома. Психофармакотерапия депрессии. 2008; 5. http://www.neuroleptic.ru/info/info24.html (дата обращения: 05.11.2011)
4. Achamallah NS. Visual hallucinations after combining fluoxetine and dextromethorphan. Am J Psychiat 1992; 149: 1406.
5. Adnet P, Lestavel P, Krivosic-Horber R. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anaesth 2000; 85: 129–35.
6. Kreider MS, Bushnell WD, Oakes R et al. A double-blind, randomized study to provide safety information on switching fluoxetine-treated patients to paroxetine without an intervening washout period. J Clin Psychiat 1995; 56: 142–5.
7. Feighner JP, Boyer WF, Tyler DL et al. Adverse consequences of fluoxetine-MAOI combination therapy. J Clin Psychiat 1990; 51: 222–5.
8. Dams R, Benijts TH, Lambert WE et al. A fatal case of serotonin syndrome after combined moclobemide-citalopram intoxication. J Anal Toxicol 2001; 25: 147–51.
9. Aiderman CP, Lee PC. Comment: serotonin syndrome associated with combined sertralin-amitriptylin treatment. Ann Pharmacother 1996; 30: 1499–500.
10. Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Pract Res Clin Anesth 2003; 17: 519–33.
11. Ames D, Wirshing WC. Ecstacy, the serotonin syndrome and neuroleptic malignant syndrome – a possible link? JAMA 1993; 269: 869–70.
12. Radomski JW, Dursun SM, Reveley MA et al. An exploratory approach to the serotonin syndrome: an update of clinical phenomenology and revised diagnostic criteria. Med Hypotheses 1999; 55 (3): 218–24.
13. Sola CL, Bostwick JM, Hart DA et al. Anticipating potential linezolid-SSRI interactions in the general hospital setting: an MAOI in disguise. Mayo Clin Proc 2006; 81 (3): 330–4.
14. Asch DA, Parker RM. The Libby Zion case: one step forward or two steps backward? N Engl J Med 1988; 318: 771–5.
15. Australian Medicines Handbook. Ed. S.Rossi. Adelaide 2005.
16. Avarello TP, Cottone S. Serotonin syndrome: a reported case. Neurol Sci 2002; 23 (Suppl. 2): 55–6.
17. Ayuso Gutierrez JL, Alino JJ. Tryptophan and an MAOI (nialamide) in the treatment of depression. A double-blind study. Int Pharmacopsychiat 1971; 6 (2): 92–7.
18. Badawy MB. Pediatric selective serotonin reuptake inhibitor toxicity 2010. http://emedicine.medscape.com/article/1011436-overview//a010! (дата обращения: 15.11.2011)
19. Baloh RW, Dietz J, Spooner JW. Myoclonus and ocular oscillations induced by L-tryptophan. Ann Neurology 1982; 11: 95–7.
20. Barclay L. Management of serotonin syndrome reviewed. Am Fam Physician 2010; 81: 1139–42.
21. Bartlett D, Muller A. Serotonin syndrome: a subtle toxicity. J Emerg Med 2006; 32 (3): 277–9.
22. Beier MT. The serotonin syndrome revisited. J Am Med Dir Assoc 2005; 6 (4): 281.
23. Benazzi F. Serotonin syndrome with moclobemide-fluoxetine combination. Pharmacopsychiat 1996; 29: 162.
24. Bhanushali MJ, Tuite PJ. The evaluation and management of patients with neuroleptic malignant syndrome. Neurol Clin 2004; 22 (2): 389–411.
25. Bijl D. The serotonin syndrome. Neth J Med 2004; 62 (9): 309–13.
1 марта 2012
Количество просмотров: 10826