Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2012
Новое средство в арсенале терапии астенических депрессий (опыт исследования эффективности препарата Кортексин) №04 2012
Номера страниц в выпуске:13-17
Получены данные о высокой терапевтической активности препарата комплексного (нейропротекторного, ноотропного, метаболического и сосудистого) действия Кортексин. Установлено, что препарат воздействует на астеническую составляющую депрессивного синдрома вне зависимости от динамики гипотимии. Редукция явлений астенической гиперестезии, психовегетативных феноменов и нормализация когнитивных функций происходят быстро и гармонично.
Резюме. Получены данные о высокой терапевтической активности препарата комплексного (нейропротекторного, ноотропного, метаболического и сосудистого) действия Кортексин. Установлено, что препарат воздействует на астеническую составляющую депрессивного синдрома вне зависимости от динамики гипотимии. Редукция явлений астенической гиперестезии, психовегетативных феноменов и нормализация когнитивных функций происходят быстро и гармонично. При этом достигнутый терапевтический эффект отличается стойкостью. Препарат хорошо переносится пациентами, не вызывает побочных эффектов. Клиническая активность, а также благоприятный профиль переносимости и безопасности позволяет рекомендовать Кортексин в качестве адъювантного средства при терапии астенических депрессий.
Ключевые слова: Кортексин, астения, терапия.
A new drug in the arsenal of therapy for asthenic depressions (experience in investigating the efficacy of Cortexin)
A.B.Smulevich, E.B.Dubnitskaya, V.V.Chitlova
Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Summary. The trial yielded data on the high therapeutic activity of Cortexin that had complex (neuroprotective, nootropic, metabolic, and vascular) effects. The drug was ascertained to affect the component of depressive syndrome regardless of hypothymic changes. Reduction in the signs of asthenic hyperesthesia and psychoautonomic phenomena and normalization of cognitive functions occurred rapidly and harmonically. At the same time, the achieved therapeutic effect was noted for its stability. The drug was well tolerated and caused no side effects. Its clinical activity and good tolerance and safety profile permit Cortexin to be recommended as an adjuvant agent in the treatment of asthenic depressions.
Key words: Cortexin, asthenic depressions, asthenia therapy.
Введение
Эпидемиологические показатели, отражающие высокую распространенность астенических состояний, колеблются в весьма широких пределах, составляя в среднем 7–27% [1–3].
Известно, что астения – одно из симптомообразующих проявлений депрессии и в ряде случаев выступает в качестве продрома аффективных расстройств. Картина развернутой астенической депрессии (депрессия истощения, неврастеническая меланхолия) [4] включает повышенную истощаемость, снижение активности, слабодушие, слезливость, жалобы на физическое бессилие, утрату энергии, «изношенность»; любая деятельность сопряжена с необходимостью преодоления немощи и не приносит удовлетворения. Чувство усталости возникает даже при незначительном усилии. У больных с легкой депрессией (включая субклинические, субсиндромальные, маскированные формы) функционирование может быть сохранено, но сопровождается повышенной истощаемостью. Наблюдается характерный для депрессии циркадианный (суточный) ритм с большей выраженностью угнетенности, усталости, тягостного самоощущения в утренние часы (сразу после ночного сна). Особенностью депрессивной утомляемости, отличающей ее от обычной усталости и даже от так называемого синдрома хронической усталости, является особое ощущение мышечной вялости, нарушение общего чувства тела. Депрессивная астения отличается стойкостью и отсутствием связи с нагрузкой. При более выраженных депрессиях характерны жалобы на затруднения, возникающие даже при выполнении повседневных действий (например, гигиенических процедур), занимающих значительно больше времени, чем обычно. Отмечаются признаки раздражительной слабости и астенической гиперестезии – повышенной чувствительности к сенсорным стимулам с непереносимостью внешних раздражителей (громких звуков, яркого света и т.д.), несоразмерность ощущений, сопровождающих физиологические процессы. Собственно аффективные проявления ограниченны – тоска, тревога, идеи малоценности, виновности не характерны. Преобладают пессимизм с чувством бесперспективности, подавленность, безразличие.
В качестве дополнительного средства, безопасного и эффективного при терапии астенических депрессий, предложен отечественный препарат Кортексин. Кортексин относится к группе пептидов с низким молекулярным весом, активно участвующих в межклеточном взаимодействии [5] и обладающих выраженной тканеспецифичной активностью.
Механизм действия Кортексина связан с метаболической активностью входящих в его состав пептидов и нейротрофических факторов, имеющих корковое происхождение. Согласно экспериментальным и клиническим данным препарат регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот – серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое воздействие, обладает противосудорожной и антиоксидантной активностью, способностью восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга и предотвращать образование свободных радикалов (продуктов перекисного окисления липидов).
В предшествующих исследованиях установлено, что Кортексин, как и другие цитомедины, оказывает нейропротекторное действие, улучшает память и работоспособность больных с дисциркуляторной энцефалопатией [6, 7], эффективно купирует психические расстройства у пациентов с различной патологией центральной нервной системы (ЦНС) [8] и, что немаловажно, улучшает интеллектуальные функции и общее психоэмоциональное состояние пациента.
Сказанное определяет актуальность проведения исследования эффективности и переносимости Кортексина при лечении астенических депрессий в психиатрическом стационаре.
Цель исследования – оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Кортексин при лечении астенических депрессий. Задачи исследования: изучение эффективности Кортексина методами клинико-психопатологического и психометрического обследования, оценка безопасности и переносимости Кортексина с помощью физикального, параклинического обследования и психометрических инструментов.
Материалы и методы
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, госпитализированные в клинику пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (санаторное отделение) НЦПЗ РАМН по поводу астенических депрессий. Состояние больных соответствовало картине депрессивного эпизода легкой или умеренной степени тяжести (F32.0, F32.1); рекуррентной депрессии (текущий эпизод легкой и средней степени – F33.0, F33.1); расстройству адаптации (F43.2), протекающих с преобладанием астенической симптоматики. Выраженность депрессии по шкале Гамильтона (HDRS) составила 8–24 балла; выраженность астении по шкале самооценки астении (MFI-20) более 50 баллов; по визуальной аналоговой шкале астении (VAS-A) – более 5 баллов.
Дизайн исследования
Проведенное открытое контролируемое клинико-терапевтическое исследование является рандомизированным и включает 2 группы – основную и контрольную, при формировании которых использовался метод рандомизации с помощью таблиц случайных чисел. Пациенты 2 групп (1:1) сопоставимы по полу, возрасту и характеру психического расстройства (астеническая депрессия), определяющего клиническую картину. Основная группа – 35 пациентов, получавших Кортексин в сочетании с традиционной антидепрессивной терапией; контрольная группа – 35 пациентов, получавших традиционную антидепрессивную терапию (без Кортексина).
Пациентам основной группы назначался Кортексин внутримышечно 1-кратно ежедневно в дозе 10 мг в течение 10 дней. Содержимое флакона перед инъекцией растворяли в 1–2 мл 0,5% раствора прокаина (новокаина), воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида.
В процессе исследования регулярно регистрировалось состояние больных: при скрининговом визите (день 0), затем на 1-й (день 1), 5-й (день 5), 10-й (заключительный) дни терапии (день 10), на 20-й день (день 20) проводилась окончательная оценка результатов (визит follow-up).
Сопутствующая психотропная терапия: при необходимости использовались психотропные препараты любой группы, кроме ноотропов.
Назначение сопутствующей соматотропной терапии определялось медицинскими показаниями и специальным образом не регламентировалось.
Исследование предполагало возможность проведения терапии не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях в течение всего 10-дневного периода введения Кортексина. По окончании курса терапии пациент приглашался на амбулаторный визит на 20-й день от начала исследования для оценки окончательных результатов. Результаты обследования при каждом визите заносились в индивидуальную регистрационную карту.
Набор больных, скрининговые процедуры, повизитная клиническая диагностика психического состояния и психометрическое тестирование, лечение пациентов 2 групп проводилось врачом-психиатром. По результатам клинической, психометрической и лабораторно-инструментальной диагностики экспертом-психиатром регистрировались структура и динамика психических расстройств.
Оценка эффективности терапии в выборке проведена на группе пациентов, прошедших полный курс терапии Кортексином. Если по той или иной причине лечение прекращено до 4-го визита (день 10), пациент не включается в анализ. Основным критерием эффективности препарата была оценка динамики астенической симптоматики по шкале самооценки астении (MFI-20), визуальной аналоговой шкале астении (VAS-A). Динамика аффективных проявлений оценивалась по шкале Гамильтона (HDRS). Для оценки общего состояния пациента использовалась объективная шкала общего клинического впечатления (CGI – подшкала CGI-S).
Критерием эффективности являлась редукция астении в субъективной оценке больного с возможностью обратного развития симптоматики от 5 баллов до 0 по шкале VAS-A и регистрации суммы баллов по MFI-20 ниже минимального граничного значения – 12 баллов по каждой подшкале. Параллельно фиксировалась динамика депрессии по HDRS-17 (снижение суммы баллов на 50% и более от исходных значений рассматривалось как «ответ» на терапию, а ниже 7 – как отсутствие депрессии/ремиссия). Такой оценке соответствовало «существенное улучшение» или «очень выраженное улучшение» по шкале CGI-S. При анализе результатов учитывались также сроки наступления терапевтического эффекта и частота и характер нежелательных явлений.
Безопасность и переносимость препарата оценивались на основании данных клинических и параклинических (общий анализ крови и мочи, электрокардиография, показатели артериального давления – АД, частота сердечных сокращений, масса тела) исследований и шкалы UKU.
Результаты и обсуждение
Всего в исследование после этапа скрининга включено 70 пациентов (34 женщины, 36 мужчин; средний возраст 41,3±7,2 года). Данные о распределении больных основной и контрольной групп по типологической принадлежности астенических депрессий, выраженности психического расстройства (включая астению) представлены в таблице.
Отбор материала в изученную выборку уже на этапе скрининга предполагал сопоставимость изучаемых групп по социодемографическим характеристикам. Представленные в таблице данные позволяют убедиться в клинической сопоставимости основной и контрольной выборок исследования, в которых отмечается сходное распределение по диагнозам и клинической структуре депрессивных расстройств: рекуррентные депрессии – 9 и 8 наблюдений; биполярные депрессии – 12 и 13 наблюдений; дистимические состояния – 5 и 7 наблюдений; расстройства адаптации – 4 и 3 наблюдения; органические депрессии – 5 и 4 наблюдения соответственно. По ключевым психометрическим параметрам (исходный балл HDRS-17, CGI-S, MFI-20, VAS) основная и контрольная группы также сопоставимы. Такая сопоставимость позволяла ожидать, что возможные различия не окажут влияния на результаты терапии.
Все 35 пациентов основной группы полностью завершили курс терапии Кортексином. В первую очередь необходимо подчеркнуть следующий установленный в исследовании факт. При анализе динамики изученных депрессий с учетом повизитных показателей суммы баллов шкалы HDRS-17 статистически значимых различий между основной и контрольной группами не выявляется: в 2 группах на момент окончания исследования регистрируется редукция депрессивных расстройств (рис. 1). Соответственно, основной лечебный эффект оказывает традиционная базовая антидепрессивная терапия, применяемая в 2 группах.
В то же время использование психометрического инструмента, позволяющего измерить сравнительный вклад астенических нарушений, свидетельствует о том, что на широкий круг астенических расстройств, наблюдающихся в структуре изученных состояний, эффективным воздействием обладает Кортексин (основная группа).
С учетом редукции астении регистрируются статистически значимые (р<0,05) различия между группами: в основной группе положительный терапевтический эффект выявлен у 29 (82,9%) больных против 23 (65%) в контрольной (рис. 2).
При этом следует отметить, что респондеры по CGI-S отнесены к категориям «выраженное улучшение» и «существенное улучшение» (16 и 13 пациентов; 55,2 и 44,8% от общего числа респондеров соответственно). Доля нонреспондеров («незначительное улучшение» и «отсутствие эффекта» по CGI-S) составила 17,1% (6 наблюдений), что статистически достоверно (р≤0,05) ниже числа пациентов, у которых Кортексин оказался эффективным. Немаловажным представляется и тот факт, что лечебный эффект Кортексина сохраняется и по завершении курса терапии – на 20-й день исследования (визит follow-up).
Сходные различия демонстрирует анализ динамики суммы баллов по шкале MFI-20 в процессе исследования (рис. 3).
Можно убедиться, что уже к 10-му дню терапии выявляется статистически значимая (р<0,001) редукция астении в основной группе – 35 баллов в совокупности, в контрольной – 75 баллов. При окончательной оценке результатов (визит follow-up) эта тенденция сохраняется: межгрупповые различия составляют 23,2 балла против 72 баллов соответственно. Положительная динамика в основной группе регистрируется по всем субшкалам теста: «общая астения», «пониженная активность», «снижение мотивации», «физическая астения».
Сходные с результатами объективного тестирования данные демонстрирует анализ по субъективным субшкалам VAS-A «физическая астения» и «психическая астения». В самооценке больных средний балл по шкале VAS-A в ходе терапии статистически значимо снижается в основной группе уже к 10-му дню терапии (р≤0,05) по сравнению со стартовым визитом. Если исходно показатели психической и физической астении по VAS-A оценивались в среднем в 7,5 балла, то на 5-й день они уже не превышали 3,6 балла, а к моменту окончания терапии – 1,5 балла. Максимальные различия между группами по субшкалам VAS-A «физическая астения» и «психическая астения» достигаются к 20-му дню терапии.
Формализованные клинико-статистические данные подтверждаются результатами сравнительного психопатологического анализа изученных состояний, свидетельствующими о том, что параллельно с положительной динамикой гипотимии у пациентов, получавших Кортексин, происходит обратное развитие астенической составляющей синдрома. На момент окончания курса терапии Кортексином отмечались улучшение настроения, нормализация когнитивных функций, суточного ритма и сна.
С учетом психопатологических особенностей можно выделить характеристики астенических депрессий, позволяющие прогнозировать ответ на терапию.
Оптимального ответа на терапевтическое воздействие можно ожидать в тех случаях, когда речь идет об астенической депрессии в собственном смысле слова. В этих случаях астения, выделенная в качестве определяющего критерия изученных депрессий, отличается стойкостью и отсутствием связи с нагрузкой. Собственно аффективные проявления ограничиваются подавленностью, чувством бесперспективности, безразличием. Наряду с повышенной истощаемостью, снижением активности, слезливостью, жалобами на физическое бессилие, утрату энергии, феномены раздражительной слабости и астенической гиперестезии с сенсибилизацией к внешним раздражителям депрессивная астения включает признаки циркадианного ритма с большей выраженностью угнетенности, усталости, тягостного самоощущения в утренние часы. В картине астении наблюдаются выраженные соматовегетативные проявления (тахикардия, неустойчивость АД, симптомы метеопатии), среди которых преобладает алгическая симптоматика (краниалгии, миалгии и др.). Когнитивные нарушения представлены трудностями концентрации внимания, жалобами на ухудшение памяти, что пациенты связывают, в частности, с нарушениями сна («кивающий сон», пробуждение с чувством разбитости, сонливости, тяжести в голове).
Этим критериям соответствовало состояние 19 (54%) пациентов основной группы, у которых астеническая депрессия формировалась в рамках клишированных неглубоких эндогенных депрессий или психогенно обусловленных астено-депрессивных реакций. В той части случаев наблюдался оптимальный клинический эффект («выраженное» и «значительное» улучшение).
В тех наблюдениях, где в картине депрессии выявлялись признаки аутохтонной астении (8 пациентов; 23%), характеристикой астенической составляющей синдрома являлось особое чувство мышечной вялости, нарушение общего чувства тела; любая деятельность сопряжена с необходимостью преодоления немощи, «изношенности». Эти больные отнесены к числу частичных респондеров или нонреспондеров.
И наконец, в 8 (23%) наблюдениях, в которых гипотимия сочеталась с астеническими проявлениями у пожилых больных, отягощенных соматической и/или неврологической патологией (артериальная гипертензия, коронарокардиосклероз, атеросклероз сосудов головного мозга), хотя в рамках таких депрессий этот преципитирующий фактор не играл ведущей роли, выявлялась связь астенической составляющей синдрома с соматической патологией. Соответственно, астения редуцировалась по закономерностям психосоматического параллелизма. Улучшение состояния сопровождалось редукцией явлений раздражительной слабости, эмоциональной лабильности, повышением комплаентности пациентов.
Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что клинический эффект Кортексина проявляется в первую очередь редукцией астенической составляющей депрессии. При этом эффективность Кортексина может быть оценена следующим образом.
Клинически наиболее отчетливая положительная динамика зарегистрирована по показателям, отражающим психическую составляющую астении, включая мотивацию и активность. При этом наименьший эффект наблюдается у пациентов с признаками аутохтонной астении, на долю которых приходился максимум частичных респондеров и нонреспондеров (6 из 8 больных). Такой ответ на терапию согласуется с клинической характеристикой астении в структуре депрессии – ее аутохтонным характером и признаками ипохондрии в динамике синдрома. И напротив, оптимальная активность Кортексина проявляется у пациентов, у которых астеническая симптоматика ассоциируется с органической недостаточностью ЦНС. Редукция астении сопровождается появлением чувства бодрости, восстановлением доболезненного уровня функционирования.
Результаты исследования позволяют утверждать, что препарат обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности. Нежелательных явлений (за исключением 2 наблюдений – 5,7%, в которых отмечено усиление характерной для астенических депрессий и наблюдавшейся до начала лечения Кортексином дневной сонливости)1, а также клинически значимых изменений лабораторных и физикальных показателей не выявлено.
Заключение
В ходе исследования получены данные, свидетельствующие о высокой терапевтической активности Кортексина. Установлено, что препарат воздействует на астеническую составляющую депрессивного синдрома вне зависимости от динамики гипотимии. Редукция явлений астенической гиперестезии, психовегетативных феноменов и нормализация когнитивных функций происходят быстро и гармонично. При этом достигнутый терапевтический эффект отличается стойкостью. Препарат хорошо переносится пациентами, не вызывая побочных эффектов. Клиническая активность, а также благоприятный профиль переносимости и безопасности позволяет рекомендовать Кортексин в качестве адъювантного средства при терапии астенических депрессий.
Сведения об авторах
Смулевич Анатолий Болеславович – д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, руководитель отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН
Дубницкая Этери Брониславовна – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН
Читлова Виктория Владимировна – аспирант отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН
Ключевые слова: Кортексин, астения, терапия.
A new drug in the arsenal of therapy for asthenic depressions (experience in investigating the efficacy of Cortexin)
A.B.Smulevich, E.B.Dubnitskaya, V.V.Chitlova
Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Summary. The trial yielded data on the high therapeutic activity of Cortexin that had complex (neuroprotective, nootropic, metabolic, and vascular) effects. The drug was ascertained to affect the component of depressive syndrome regardless of hypothymic changes. Reduction in the signs of asthenic hyperesthesia and psychoautonomic phenomena and normalization of cognitive functions occurred rapidly and harmonically. At the same time, the achieved therapeutic effect was noted for its stability. The drug was well tolerated and caused no side effects. Its clinical activity and good tolerance and safety profile permit Cortexin to be recommended as an adjuvant agent in the treatment of asthenic depressions.
Key words: Cortexin, asthenic depressions, asthenia therapy.
Введение
Эпидемиологические показатели, отражающие высокую распространенность астенических состояний, колеблются в весьма широких пределах, составляя в среднем 7–27% [1–3].
Известно, что астения – одно из симптомообразующих проявлений депрессии и в ряде случаев выступает в качестве продрома аффективных расстройств. Картина развернутой астенической депрессии (депрессия истощения, неврастеническая меланхолия) [4] включает повышенную истощаемость, снижение активности, слабодушие, слезливость, жалобы на физическое бессилие, утрату энергии, «изношенность»; любая деятельность сопряжена с необходимостью преодоления немощи и не приносит удовлетворения. Чувство усталости возникает даже при незначительном усилии. У больных с легкой депрессией (включая субклинические, субсиндромальные, маскированные формы) функционирование может быть сохранено, но сопровождается повышенной истощаемостью. Наблюдается характерный для депрессии циркадианный (суточный) ритм с большей выраженностью угнетенности, усталости, тягостного самоощущения в утренние часы (сразу после ночного сна). Особенностью депрессивной утомляемости, отличающей ее от обычной усталости и даже от так называемого синдрома хронической усталости, является особое ощущение мышечной вялости, нарушение общего чувства тела. Депрессивная астения отличается стойкостью и отсутствием связи с нагрузкой. При более выраженных депрессиях характерны жалобы на затруднения, возникающие даже при выполнении повседневных действий (например, гигиенических процедур), занимающих значительно больше времени, чем обычно. Отмечаются признаки раздражительной слабости и астенической гиперестезии – повышенной чувствительности к сенсорным стимулам с непереносимостью внешних раздражителей (громких звуков, яркого света и т.д.), несоразмерность ощущений, сопровождающих физиологические процессы. Собственно аффективные проявления ограниченны – тоска, тревога, идеи малоценности, виновности не характерны. Преобладают пессимизм с чувством бесперспективности, подавленность, безразличие.
В качестве дополнительного средства, безопасного и эффективного при терапии астенических депрессий, предложен отечественный препарат Кортексин. Кортексин относится к группе пептидов с низким молекулярным весом, активно участвующих в межклеточном взаимодействии [5] и обладающих выраженной тканеспецифичной активностью.
Механизм действия Кортексина связан с метаболической активностью входящих в его состав пептидов и нейротрофических факторов, имеющих корковое происхождение. Согласно экспериментальным и клиническим данным препарат регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот – серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое воздействие, обладает противосудорожной и антиоксидантной активностью, способностью восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга и предотвращать образование свободных радикалов (продуктов перекисного окисления липидов).
В предшествующих исследованиях установлено, что Кортексин, как и другие цитомедины, оказывает нейропротекторное действие, улучшает память и работоспособность больных с дисциркуляторной энцефалопатией [6, 7], эффективно купирует психические расстройства у пациентов с различной патологией центральной нервной системы (ЦНС) [8] и, что немаловажно, улучшает интеллектуальные функции и общее психоэмоциональное состояние пациента.
Сказанное определяет актуальность проведения исследования эффективности и переносимости Кортексина при лечении астенических депрессий в психиатрическом стационаре.
Цель исследования – оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Кортексин при лечении астенических депрессий. Задачи исследования: изучение эффективности Кортексина методами клинико-психопатологического и психометрического обследования, оценка безопасности и переносимости Кортексина с помощью физикального, параклинического обследования и психометрических инструментов.
Материалы и методы
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, госпитализированные в клинику пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (санаторное отделение) НЦПЗ РАМН по поводу астенических депрессий. Состояние больных соответствовало картине депрессивного эпизода легкой или умеренной степени тяжести (F32.0, F32.1); рекуррентной депрессии (текущий эпизод легкой и средней степени – F33.0, F33.1); расстройству адаптации (F43.2), протекающих с преобладанием астенической симптоматики. Выраженность депрессии по шкале Гамильтона (HDRS) составила 8–24 балла; выраженность астении по шкале самооценки астении (MFI-20) более 50 баллов; по визуальной аналоговой шкале астении (VAS-A) – более 5 баллов.
Дизайн исследования
Проведенное открытое контролируемое клинико-терапевтическое исследование является рандомизированным и включает 2 группы – основную и контрольную, при формировании которых использовался метод рандомизации с помощью таблиц случайных чисел. Пациенты 2 групп (1:1) сопоставимы по полу, возрасту и характеру психического расстройства (астеническая депрессия), определяющего клиническую картину. Основная группа – 35 пациентов, получавших Кортексин в сочетании с традиционной антидепрессивной терапией; контрольная группа – 35 пациентов, получавших традиционную антидепрессивную терапию (без Кортексина).
Пациентам основной группы назначался Кортексин внутримышечно 1-кратно ежедневно в дозе 10 мг в течение 10 дней. Содержимое флакона перед инъекцией растворяли в 1–2 мл 0,5% раствора прокаина (новокаина), воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида.
В процессе исследования регулярно регистрировалось состояние больных: при скрининговом визите (день 0), затем на 1-й (день 1), 5-й (день 5), 10-й (заключительный) дни терапии (день 10), на 20-й день (день 20) проводилась окончательная оценка результатов (визит follow-up).
Сопутствующая психотропная терапия: при необходимости использовались психотропные препараты любой группы, кроме ноотропов.
Назначение сопутствующей соматотропной терапии определялось медицинскими показаниями и специальным образом не регламентировалось.
Исследование предполагало возможность проведения терапии не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях в течение всего 10-дневного периода введения Кортексина. По окончании курса терапии пациент приглашался на амбулаторный визит на 20-й день от начала исследования для оценки окончательных результатов. Результаты обследования при каждом визите заносились в индивидуальную регистрационную карту.
Набор больных, скрининговые процедуры, повизитная клиническая диагностика психического состояния и психометрическое тестирование, лечение пациентов 2 групп проводилось врачом-психиатром. По результатам клинической, психометрической и лабораторно-инструментальной диагностики экспертом-психиатром регистрировались структура и динамика психических расстройств.
Оценка эффективности терапии в выборке проведена на группе пациентов, прошедших полный курс терапии Кортексином. Если по той или иной причине лечение прекращено до 4-го визита (день 10), пациент не включается в анализ. Основным критерием эффективности препарата была оценка динамики астенической симптоматики по шкале самооценки астении (MFI-20), визуальной аналоговой шкале астении (VAS-A). Динамика аффективных проявлений оценивалась по шкале Гамильтона (HDRS). Для оценки общего состояния пациента использовалась объективная шкала общего клинического впечатления (CGI – подшкала CGI-S).
Критерием эффективности являлась редукция астении в субъективной оценке больного с возможностью обратного развития симптоматики от 5 баллов до 0 по шкале VAS-A и регистрации суммы баллов по MFI-20 ниже минимального граничного значения – 12 баллов по каждой подшкале. Параллельно фиксировалась динамика депрессии по HDRS-17 (снижение суммы баллов на 50% и более от исходных значений рассматривалось как «ответ» на терапию, а ниже 7 – как отсутствие депрессии/ремиссия). Такой оценке соответствовало «существенное улучшение» или «очень выраженное улучшение» по шкале CGI-S. При анализе результатов учитывались также сроки наступления терапевтического эффекта и частота и характер нежелательных явлений.
Безопасность и переносимость препарата оценивались на основании данных клинических и параклинических (общий анализ крови и мочи, электрокардиография, показатели артериального давления – АД, частота сердечных сокращений, масса тела) исследований и шкалы UKU.
Результаты и обсуждение
Всего в исследование после этапа скрининга включено 70 пациентов (34 женщины, 36 мужчин; средний возраст 41,3±7,2 года). Данные о распределении больных основной и контрольной групп по типологической принадлежности астенических депрессий, выраженности психического расстройства (включая астению) представлены в таблице.
Отбор материала в изученную выборку уже на этапе скрининга предполагал сопоставимость изучаемых групп по социодемографическим характеристикам. Представленные в таблице данные позволяют убедиться в клинической сопоставимости основной и контрольной выборок исследования, в которых отмечается сходное распределение по диагнозам и клинической структуре депрессивных расстройств: рекуррентные депрессии – 9 и 8 наблюдений; биполярные депрессии – 12 и 13 наблюдений; дистимические состояния – 5 и 7 наблюдений; расстройства адаптации – 4 и 3 наблюдения; органические депрессии – 5 и 4 наблюдения соответственно. По ключевым психометрическим параметрам (исходный балл HDRS-17, CGI-S, MFI-20, VAS) основная и контрольная группы также сопоставимы. Такая сопоставимость позволяла ожидать, что возможные различия не окажут влияния на результаты терапии.
Все 35 пациентов основной группы полностью завершили курс терапии Кортексином. В первую очередь необходимо подчеркнуть следующий установленный в исследовании факт. При анализе динамики изученных депрессий с учетом повизитных показателей суммы баллов шкалы HDRS-17 статистически значимых различий между основной и контрольной группами не выявляется: в 2 группах на момент окончания исследования регистрируется редукция депрессивных расстройств (рис. 1). Соответственно, основной лечебный эффект оказывает традиционная базовая антидепрессивная терапия, применяемая в 2 группах.
В то же время использование психометрического инструмента, позволяющего измерить сравнительный вклад астенических нарушений, свидетельствует о том, что на широкий круг астенических расстройств, наблюдающихся в структуре изученных состояний, эффективным воздействием обладает Кортексин (основная группа).
С учетом редукции астении регистрируются статистически значимые (р<0,05) различия между группами: в основной группе положительный терапевтический эффект выявлен у 29 (82,9%) больных против 23 (65%) в контрольной (рис. 2).
При этом следует отметить, что респондеры по CGI-S отнесены к категориям «выраженное улучшение» и «существенное улучшение» (16 и 13 пациентов; 55,2 и 44,8% от общего числа респондеров соответственно). Доля нонреспондеров («незначительное улучшение» и «отсутствие эффекта» по CGI-S) составила 17,1% (6 наблюдений), что статистически достоверно (р≤0,05) ниже числа пациентов, у которых Кортексин оказался эффективным. Немаловажным представляется и тот факт, что лечебный эффект Кортексина сохраняется и по завершении курса терапии – на 20-й день исследования (визит follow-up).
Сходные различия демонстрирует анализ динамики суммы баллов по шкале MFI-20 в процессе исследования (рис. 3).
Можно убедиться, что уже к 10-му дню терапии выявляется статистически значимая (р<0,001) редукция астении в основной группе – 35 баллов в совокупности, в контрольной – 75 баллов. При окончательной оценке результатов (визит follow-up) эта тенденция сохраняется: межгрупповые различия составляют 23,2 балла против 72 баллов соответственно. Положительная динамика в основной группе регистрируется по всем субшкалам теста: «общая астения», «пониженная активность», «снижение мотивации», «физическая астения».
Сходные с результатами объективного тестирования данные демонстрирует анализ по субъективным субшкалам VAS-A «физическая астения» и «психическая астения». В самооценке больных средний балл по шкале VAS-A в ходе терапии статистически значимо снижается в основной группе уже к 10-му дню терапии (р≤0,05) по сравнению со стартовым визитом. Если исходно показатели психической и физической астении по VAS-A оценивались в среднем в 7,5 балла, то на 5-й день они уже не превышали 3,6 балла, а к моменту окончания терапии – 1,5 балла. Максимальные различия между группами по субшкалам VAS-A «физическая астения» и «психическая астения» достигаются к 20-му дню терапии.
Формализованные клинико-статистические данные подтверждаются результатами сравнительного психопатологического анализа изученных состояний, свидетельствующими о том, что параллельно с положительной динамикой гипотимии у пациентов, получавших Кортексин, происходит обратное развитие астенической составляющей синдрома. На момент окончания курса терапии Кортексином отмечались улучшение настроения, нормализация когнитивных функций, суточного ритма и сна.
С учетом психопатологических особенностей можно выделить характеристики астенических депрессий, позволяющие прогнозировать ответ на терапию.
Оптимального ответа на терапевтическое воздействие можно ожидать в тех случаях, когда речь идет об астенической депрессии в собственном смысле слова. В этих случаях астения, выделенная в качестве определяющего критерия изученных депрессий, отличается стойкостью и отсутствием связи с нагрузкой. Собственно аффективные проявления ограничиваются подавленностью, чувством бесперспективности, безразличием. Наряду с повышенной истощаемостью, снижением активности, слезливостью, жалобами на физическое бессилие, утрату энергии, феномены раздражительной слабости и астенической гиперестезии с сенсибилизацией к внешним раздражителям депрессивная астения включает признаки циркадианного ритма с большей выраженностью угнетенности, усталости, тягостного самоощущения в утренние часы. В картине астении наблюдаются выраженные соматовегетативные проявления (тахикардия, неустойчивость АД, симптомы метеопатии), среди которых преобладает алгическая симптоматика (краниалгии, миалгии и др.). Когнитивные нарушения представлены трудностями концентрации внимания, жалобами на ухудшение памяти, что пациенты связывают, в частности, с нарушениями сна («кивающий сон», пробуждение с чувством разбитости, сонливости, тяжести в голове).
Этим критериям соответствовало состояние 19 (54%) пациентов основной группы, у которых астеническая депрессия формировалась в рамках клишированных неглубоких эндогенных депрессий или психогенно обусловленных астено-депрессивных реакций. В той части случаев наблюдался оптимальный клинический эффект («выраженное» и «значительное» улучшение).
В тех наблюдениях, где в картине депрессии выявлялись признаки аутохтонной астении (8 пациентов; 23%), характеристикой астенической составляющей синдрома являлось особое чувство мышечной вялости, нарушение общего чувства тела; любая деятельность сопряжена с необходимостью преодоления немощи, «изношенности». Эти больные отнесены к числу частичных респондеров или нонреспондеров.
И наконец, в 8 (23%) наблюдениях, в которых гипотимия сочеталась с астеническими проявлениями у пожилых больных, отягощенных соматической и/или неврологической патологией (артериальная гипертензия, коронарокардиосклероз, атеросклероз сосудов головного мозга), хотя в рамках таких депрессий этот преципитирующий фактор не играл ведущей роли, выявлялась связь астенической составляющей синдрома с соматической патологией. Соответственно, астения редуцировалась по закономерностям психосоматического параллелизма. Улучшение состояния сопровождалось редукцией явлений раздражительной слабости, эмоциональной лабильности, повышением комплаентности пациентов.
Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что клинический эффект Кортексина проявляется в первую очередь редукцией астенической составляющей депрессии. При этом эффективность Кортексина может быть оценена следующим образом.
Клинически наиболее отчетливая положительная динамика зарегистрирована по показателям, отражающим психическую составляющую астении, включая мотивацию и активность. При этом наименьший эффект наблюдается у пациентов с признаками аутохтонной астении, на долю которых приходился максимум частичных респондеров и нонреспондеров (6 из 8 больных). Такой ответ на терапию согласуется с клинической характеристикой астении в структуре депрессии – ее аутохтонным характером и признаками ипохондрии в динамике синдрома. И напротив, оптимальная активность Кортексина проявляется у пациентов, у которых астеническая симптоматика ассоциируется с органической недостаточностью ЦНС. Редукция астении сопровождается появлением чувства бодрости, восстановлением доболезненного уровня функционирования.
Результаты исследования позволяют утверждать, что препарат обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности. Нежелательных явлений (за исключением 2 наблюдений – 5,7%, в которых отмечено усиление характерной для астенических депрессий и наблюдавшейся до начала лечения Кортексином дневной сонливости)1, а также клинически значимых изменений лабораторных и физикальных показателей не выявлено.
Заключение
В ходе исследования получены данные, свидетельствующие о высокой терапевтической активности Кортексина. Установлено, что препарат воздействует на астеническую составляющую депрессивного синдрома вне зависимости от динамики гипотимии. Редукция явлений астенической гиперестезии, психовегетативных феноменов и нормализация когнитивных функций происходят быстро и гармонично. При этом достигнутый терапевтический эффект отличается стойкостью. Препарат хорошо переносится пациентами, не вызывая побочных эффектов. Клиническая активность, а также благоприятный профиль переносимости и безопасности позволяет рекомендовать Кортексин в качестве адъювантного средства при терапии астенических депрессий.
Сведения об авторах
Смулевич Анатолий Болеславович – д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, руководитель отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН
Дубницкая Этери Брониславовна – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН
Читлова Виктория Владимировна – аспирант отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН
Список исп. литературыСкрыть список1. Andrea H et al. Associations between fatigue attributions and fatigue, health, and psychosocial work characteristics: a study among employees visiting a physician with fatigue. Occup Environ Med 2003; 60 (Suppl. 1): 99–104.
2. Gullen W, Kearney Y, Bury G. Prevalence of fatigue in general practice. Irish J Med Sci 2002; 171 (1): 10–2.
3. Kroenke K, Wood DR, Mangelsdroff AD et al. Chronic fatigue in primary care: prevalence, patient characteristics and outcome. J Am Med Associat 1988; 260 (7): 929–34.
4. Gayral L. Precis de pszchiatrie. Paris, 1972.
5. Яковлев Г.М., Новиков В.С., Смирнов В.С. Механизмы биорегуляции. СПб.: Наука, 1992; 40 (20).
6. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: Наука, 1998.
7. Левин О.С., Сагова М.М. Влияние Кортексина на нейропсихологические и двигательные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии по данным двойного плацебо-контролируемого рандомизированного исследования. Terra Medica. Кортексин. 2004; 1: 15–9.
8. Вострых Н.Н., Афонин Ф.Ф., Голота А.Н. и др. Современные возможности коррекции когнитивных нарушений и речевого развития у детей с ДЦП. Психиатр. и психофармакотер. 2011; 6 (13): 40–2.