Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2012

Резюме. Цель данного исследования – оценка эффективности и переносимости препарата Вальдоксан (агомелатин) в рамках проспективного исследования при депрессивных состояниях в структуре различных нозологических форм. Результаты исследования свидетельствуют о высокой антидепрессивной эффективности препарата Вальдоксан и его хорошей переносимости при депрессивных расстройствах непсихотического уровня. Положительный эффект получен у 89% пациентов, принимавших данный препарат.
Ключевые слова: Вальдоксан (агомелатин), депрессия, эффективность, переносимость.
The efficacy and tolerance of Valdoxan (agomelatine) for depressive states in the structure of different nosological entities
L.V.Kuznechenkova
N.M.Karamzin Regional Clinical Mental Hospital, Ulyanovsk
Summary. This study was conducted for the purpose of defining Valdoxan’s (agomelatin) efficacy and tolerability in the treatment of depressive disorders in the structure of different nosological forms of diseases. Results of the study testify high antidepressant efficacy of Valdoxan in different depressive disorders. The positive effect is received in 89% of the patients.
Key words: Valdoxan (agomelatin), depression, efficacy, tolerability.
Вопросы терапии депрессии, без сомнения, стоят в ряду наиболее важных в психиатрии, учитывая большую распространенность заболевания, высокую частоту рецидивов, страдания пациентов и их родных, колоссальную смертность от суицидов, а также значительное экономическое бремя, которое оно накладывает на общество. Эти факторы определяют интенсивную разработку препаратов тимоаналептического действия, что в свою очередь обусловливает высокие требования к их эффективности и безопасности. Кроме того, внедрение в практику новых антидепрессантов ставит перед клиницистами задачу дифференцированного подхода к выбору препарата при депрессиях с различной клинической структурой.
В клинических исследованиях получены доказательства того, что развитие депрессивных состояний тесно связано с десинхронизацией внутренних ритмов. Эти данные позволили сформулировать гипотезу о возможности достижения антидепрессивного эффекта за счет восстановления нормальных циркадианных ритмов [1]. Одним из механизмов коррекции нарушенных циркадианных ритмов является воздействие на мелатонинергические рецепторы – МТ1 и МТ2. В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция первых приводит к облегчению сна, вторых – к восстановлению биоритмов [2].
Эти теоретические воззрения легли в основу создания препарата Вальдоксан (агомелатин), механизм антидепрессивного действия которого обусловлен стимуляцией МТ1- и МТ2-рецепторов с дополнительным антагонизмом в отношении 5-НТ2С-рецепторов и опосредованным увеличением содержания дофамина и норадреналина во фронтальной коре при отсутствии влияния на уровень внеклеточного серотонина и незначительным аффинитетом к другим рецепторам [3].
В России в последние годы проведено несколько широкомасштабных исследований эффективности и переносимости Вальдоксана при лечении депрессивных состояний – ХРОНОС [4] и РИТМ [5]. В обеих работах показана высокая эффективность и переносимость препарата. Так, число респондеров на 6-й неделе терапии в этих исследованиях составляло 81 и 78,8%, а больных с ремиссией – 59 и 41,7% соответственно. Эти показатели оказались несколько более высокими, чем в международных плацебо-контролируемых исследованиях препарата (54,3% респондеров) [6], хотя они сопоставимы с результатами двойных слепых сравнений с активным контролем. Согласно полученным в ряде исследований данным препарат Вальдоксан (агомелатин) – антидепрессант, являющийся агонистом МТ1- и МТ2-мелатонинергических и антагонистом 5-НТ2С-серотонинергических рецепторов, имеет уникальное преимущество перед другими антидепрессантами, связанное с эффектами улучшения в максимально короткие сроки объективных и субъективных (засыпание происходит легче и быстрее, более сильное желание заснуть) параметров засыпания, быстрым восстановлением качества сна и активности в дневное время.
Фармакокинетика Вальдоксана характеризуется быстрым и хорошим всасыванием (более 80%). Максимальная концентрация вещества в плазме достигается через 1–2 ч после его приема. Связывание Вальдоксана с белками плазмы составляет 95% независимо от концентрации препарата, возраста пациента или наличия почечной недостаточности. Биодоступность составляет около 3% и варьирует в зависимости от эффекта «первого прохождения» через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. Прием пищи не влияет ни на биодоступность, ни на скорость всасывания. В организме Вальдоксан подвергается быстрому окислению. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина не активны, быстро связываются и выводятся с мочой (80%).
Цель исследования – оценка эффективности и переносимости агомелатина в рамках проспективного исследования при депрессивных состояниях в структуре различных нозологических форм заболеваний.
Материалы и методы
Выборку составили 25 пациентов (стационарные и амбулаторные, подписавшие добровольное информированное согласие на лечение) – 22 мужчины и 3 женщины в возрасте от 21 до 71 года. Средний возраст 40±1,4 года.
Психопатологическая симптоматика была представлена в основном сниженным настроением, снижением интереса к привычной деятельности, тревогой, беспокойством, соматовегетативной симптоматикой. Вальдоксан использовали вместе с нейролептиками (в некоторых случаях), нормотимиками, витаминами, транквилизаторами. Начальная доза составляла 25 мг на ночь однократно, при необходимости (недостаточной эффективности) доза повышалась до 50 мг на ночь однократно, начиная с 14-го дня терапии. Продолжительность курса терапии составила 6 нед (42 дня). У больных, получавших Вальдоксан, были выставлены следующие диагнозы по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:
1. Органическое расстройство личности сосудистого генеза с тревожно-депрессивной симптоматикой – 3.
2. Шизоидное расстройство личности. Панические атаки – 3.
3. Смешанное тревожное депрессивное расстройство – 7.
4. Расстройства адаптации – 2.
5. Органическое эмоционально-лабильное расстройство – 3.
6. Органическое депрессивное расстройство – 7.
Критерии исключения: острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации; период беременности и лактации у женщин; высокий суицидальный риск; любые клинически значимые декомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной системы; нарушения метаболизма или онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания центральной нервной системы, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга; лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе.
До начала терапии состояние всех больных оценивалось по госпитальной шкале тревоги и депрессии (НАDS). Следует отметить, что у 80% пациентов уровень тревоги и депрессии был клинически выраженным (более 11 баллов). Эффективность препарата оценивали еженедельно на основании общего клинического впечатления и по шкале HADS. В качестве респондеров рассматривали больных с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов. Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К нежелательным явлениям относилось любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, произошедшее с больным, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Все нежелательные явления в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока они не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того, как прием исследуемого препарата данным больным был завершен. Во время первого и заключительного визитов проводилось физикальное обследование, включая лабораторные анализы крови и мочи, электрокардиографию, на каждом визите измерялась масса тела, регистрировались жизненно важные показатели (артериальное давление и частота сердечных сокращений).
Переносимость Вальдоксана оценивали как по спонтанным жалобам, так и по регистрируемым побочным эффектам.
Результаты
Из 25 больных, включенных в исследование, полный курс прошли 24 (98,9%) человека. Из данной группы выбыл 1 человек в связи с отсутствием эффекта в течение 4 нед терапии. Социально-демографические характеристики изученных пациентов представлены в таблице.
Синдромальная характеристика депрессивных состояний различалась. Наиболее часто наблюдались пациенты с тревожно-ипохондрическими депрессиями (20 случаев), в 3 наблюдениях в структуре депрессивного состояния преобладали апато-адинамические проявления и в 2 случаях – аффект тоски.
Ипохондрические представления реализовывались мыслями о бесперспективности лечения, неблагоприятном исходе заболевания, его непоправимых социальных последствиях. При апато-адинамическом симптомокомплексе пациенты отмечали непривычную для их обычного состояния вялость, подавленность со стеснением в груди и ощущение внутреннего дискомфорта. В 9 (30%) наблюдениях обнаруживалась свойственная большинству витальных депрессий особенность: подверженность суточному ритму (наиболее тягостное самочувствие в утренние часы). Значительное место в структуре аффективного синдрома занимали соматовегетативные проявления.
Положительные результаты отмечались пациентами уже на 1-й неделе после начала приема Вальдоксана. На протяжении всего исследования показатели ночного сна у больных, получавших Вальдоксан, улучшались, и на 6-й неделе данные нарушения практически дезактуализировались. Динамика уменьшения тревоги и депрессии была гармоничной и синхронной. Основной показатель депрессии – «гипотимия» быстро подвергался редукции в процессе терапии. Статистическая значимость изменений этого показателя наступила уже на 7-й день лечения.
К моменту завершения исследования клинически значимое улучшение (респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 20 (80%) из 25 пациентов, что подтверждается данными других исследователей. У 4 (16%) больных отмечена полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры).
Начало действия Вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось уже на 1-й неделе лечения. Статистически значимое (р<0,05) снижение суммы баллов по HADS (рис. 1) отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 42-го дня (6 нед) терапии (р<0,001). При этом 5 из 24 больных являлись респондерами уже после 2-й недели лечения. В группе респондеров преобладали пациенты с психогенно провоцированными (22 наблюдения), впервые возникшими (19 наблюдений) депрессивными эпизодами, ранее не получавшие психофармакотерапии (23 наблюдения). Средняя длительность депрессии в этой группе пациентов составляла 2,1±0,4 мес.
К окончанию курса терапии наибольшая редукция психопатологической симптоматики зарегистрирована у пациентов с тревожно-ипохондрической (19 из 23 наблюдений) и апато-адинамической (4 из 5 наблюдений) депрессией.
Клинически действие Вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, редукцией депрессивного комплекса. Больные отмечали улучшение настроения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались ипохондрические идеи. Отмечая восстановление прежнего душевного равновесия, пациенты констатировали, что раньше слишком пессимистично оценивали ситуацию, «неосознанно» преувеличивали опасность своего заболевания и его социальных последствий.
Таким образом, стартовый балл тревоги уменьшился до 6 баллов и ниже более чем у 85% больных, а стартовый балл депрессии уменьшился до 5 баллов и ниже у 90% пациентов (рис. 2).
В целом переносимость препарата была очень хорошей. Нежелательные явления в процессе исследования наблюдались у 4 пациентов. Среди них связь с препаратом оценивалась как вероятная у 2 (50%) больных. Чаще всего наблюдалась сонливость в первые дни терапии, которая разрешалась самостоятельно. Такие нежелательные явления, как головокружения, отмечались у 2 больных, головная боль, дневная сонливость, сухость во рту – по 1 наблюдению. Эти нежелательные явления наблюдались только в течение первых 2 нед терапии и не требовали отмены препарата.
Вальдоксан обеспечивает редукцию психопатологических состояний у пациентов с соматическими заболеваниями. Его терапевтический эффект реализуется быстро. Статистически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов регистрируется с 14-го дня терапии. Следует отметить, что при лечении депрессивных расстройств у соматически больных Вальдоксан продемонстрировал благоприятный уровень переносимости и безопасности. У таких больных препарат не оказывает отрицательного влияния на течение соматической патологии и обеспечивает высокий уровень комплаентности.
Выводы
Полученные результаты свидетельствуют о высокой антидепрессивной эффективности препарата Вальдоксан (агомелатин) и его хорошей переносимости при депрессивных расстройствах непсихотического уровня. Положительный эффект получен у 89% пациентов, принимавших Вальдоксан. Таким образом, Вальдоксан является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован при терапии депрессивных расстройств в структуре различных нозологических форм.
Сведения об авторе
Кузнеченкова Лилия Владимировна – врач-психиатр высшей категории, зав. отд-нием ГКУЗ ОКПБ им. Н.М.Карамзина.
E-mail: L_kuznechenkova@mail.ru