Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2012
Тревожные депрессии: аспекты психопатологии и терапии №04 2012
Номера страниц в выпуске:27-33
Цель исследования – построение систематики тревожных депрессий на основе гипотезы, постулирующей их типологическую гетерогенность, обусловленную влиянием конституционального предрасположения (1 – тревожно-меланхолическая депрессия – тревожно-мнительный характер; 2 – самоистязающая депрессия – статотимия). В обоснование валидности выделения первого соотношения представлен анализ гипотимических состояний у лиц тревожно-мнительного склада.
Комиссия Российского общества психиатров по работе с молодыми учеными при поддержке компании «Эбботт Продактс» организовала и провела конкурс научных работ молодых ученых-психиатров SOLARYS-info в области депрессии. Целями конкурса являлись: поддержка научной деятельности молодых ученых до 35 лет; развитие кадрового научного потенциала профильных учреждений; создание условий для более полного использования достижений науки в решении актуальных проблем психиатрии; задачами – выявление лучших научных работ молодых ученых в области психиатрии по заявленной тематике конкурса; поощрение молодых ученых, активно занимающихся научными исследованиями и получивших значимые научные результаты; совершенствование механизмов интеграции науки и клинической практики; а его предметом – научно-исследовательские работы, имеющие научное и прикладное значение, выполненные по следующей тематике:
1) Тревожные депрессии с нарушением сна в аспекте тимоаналептической терапии.
2) Индивидуальная чувствительность к антидепрессантам – к вопросу о выборе препарата.
3) Антидепрессивная терапия и когнитивные функции.
В состав конкурсной комиссии входили: А.С.Аведисова, И.В.Боев, А.О.Бухановский, Б.А.Казаковцев, В.Н.Краснов, П.В.Морозов, С.Н.Мосолов, Н.Г.Незнанов, А.Б.Смулевич, А.С.Тиганов, Б.Д.Цыганков.
Победителями конкурса стали:
1-е место – Читлова Виктория Валентиновна (Москва) награждается дипломом «Победитель конкурса научных работ молодых психиатров SOLARYS-info», а также оплатой участия в 25th ECNP Congress 13–17 October, Vienna Austria.
2-е место – Савельев Андрей Павлович, Спикина Анна Александровна (Санкт-Петербург) награждаются дипломом «Призер конкурса научных работ молодых психиатров SOLARYS-info», а также получают в подарок iPad.
3-е место – Дудук Светлана Леонидовна (Гродно, Беларусь) награждается дипломом «Призер конкурса научных работ молодых ученых и специалистов SOLARYS-info», а также получает в подарок iPhone.
Это решение было оглашено на пленуме Российского общества психиатров в Казани и было встречено аплодисментами. Мы поздравляем победителей и участников конкурса и обещаем публиковать их труды в наших изданиях.
Конкурс научных работ молодых ученых
и специалистов SOLARYS-info в области депрессии
Комиссия Российского общества психиатров (РОП)
по работе с молодыми учеными
Данная статья заняла 1-е место на конкурсе РОП SOLARYS-info
Тревожные депрессии: аспекты психопатологии и терапии
Резюме. Цель исследования – построение систематики тревожных депрессий на основе гипотезы, постулирующей их типологическую гетерогенность, обусловленную влиянием конституционального предрасположения (1 – тревожно-меланхолическая депрессия – тревожно-мнительный характер; 2 – самоистязающая депрессия – статотимия). В обоснование валидности выделения первого соотношения представлен анализ гипотимических состояний у лиц тревожно-мнительного склада (25 наблюдений: 11 мужчин – 44%, 14 женщин – 56%; средний возраст 46,7±12,6 года). Доказано, что этому варианту аномалий личности соответствует тревожно-меланхолический тип депрессии. Определены дименсиональные психопатологические характеристики изученных состояний: двойственный аффект (сосуществование витальной тоски с генерализованной/флоттирующей тревогой) – котимия; психомоторные и конативные (мотивационные/когнитивные) расстройства с доминированием депрессивных/тревожных руминаций. В качестве средства выбора психофармакотерапии изученных тревожно-меланхолических депрессий выделен Феварин (флувоксамин). Наряду с уникальной психотропной активностью (антидепрессивный и анксиолитический эффект в сочетании со способностью регулировать когнитивную дезорганизацию) препарат имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости, что обеспечивает комплаентность и адгерентность пациентов.
Ключевые слова: тревожно-меланхолическая депрессия, тревожно-мнительный характер, котимия, когнитивные расстройства, тревожные/депрессивные руминации, психофармакотерапия, Феварин.
Anxious depressions: aspects of psychopathology and therapy
V.V.Chitlova
Mental Health Research Science Centre RAMS, Moscow
Summary. The aim of the study is to develop of the systematic of anxious depressions. The current hypothesis of typological heterogeneity of such hypothymic states is based on the influence of constitutional predisposition (1 – anxious-melancholic depression and anxious-sensitive type of personality; 2 – self-torture depression – statothymia). In support of validity of emphasizing the first correlation we represent the analysis of hypothymic conditions among anxious-sensitive patients (25 cases: 11 males – 44%, 14 females – 56%, middle age 46,7±12,6). It was proved that this type of personality disorder corresponds to the anxious-melancholic type of depression. There were determined some dimensional psychopathological characteristics of examined states: cothymia – the double affect with coexisting vital melancholy and generalized/floating anxiety; psychomotor and conative (motivational/cognitive) dysfunction with domination of depressive/anxious ruminations. Fevarin (fluvoxamine) was selected as a preferable psychopharmacological treatment of examined anxious-melancholic depressions. Along the unique psychotropic activity (thymoanaleptic and anxiolytic effects in combination with the opportunity to regulate cognitive depressive disorganization) it has favorable profile of safety and tolerance providing good compliance and adherence among patients.
Key words: anxious-melancholic depression, anxious-sensitive personality, cothymia, cognitive disorders, anxious/depressive ruminations, psychopharmacotherapy, Fevarin.
Введение
Значимый вклад тревоги в структуру депрессий, судя по данным как российских [2, 10], так и зарубежных [48, 54, 62] авторов, представляется бесспорным. Об этом свидетельствует включение американскими исследователями в очередной проект национальной классификации DSM-V категории «Смешанная тревога/депрессия – Mixed Anxiety/Depression D 05» (впервые опубликовано в 2011 г. на сайте оргкомитета по подготовке DSM-V – http://www.dsm5.org). В качестве диагностических критериев выделяется наличие 3 или 4 симптомов большой депрессии (обязательны признаки сниженного настроения и/или ангедонии), сочетающихся с явлениями тревожного дистресса. Последний определяется как имеющий два или более из числа следующих симптомов: иррациональное (немотивированное) беспокойство, охваченность тягостными мыслями, невозможность расслабиться, моторное напряжение, страх или предчувствие ужасного события. Длительность симптоматики – не менее 2 нед; расстройство не может быть диагностировано по DSM как тревога или депрессия, поскольку оба симптомокомплекса реализуются в его структуре одновременно.
Хотя предполагается, что тревожные депрессии, выделяемые как самостоятельный вид аффективной патологии, типологически однородны, а за психопатологический эталон принимается самоистязающая депрессия, выделенная K.Leonhard [43], однако единой позиции в отношении проблем, связанных с возможностью типологической дифференциации таких состояний, до сих пор не существует.
В качестве альтернативы традиционному мнению об их таксономической однородности выдвигается представление о клинической гетерогенности тревожных депрессий.
Попытки дифференциации тревожных депрессий представлены в ряде исследований, в которых их типология опирается на степень тяжести расстройства и особенности факультативной психопатологической симптоматики. Так, одни исследователи в пределах таких состояний выделяют ажитированные, тревожно-ипохондрические и тревожно-бредовые депрессии [16, 17]; другие включают в их число депрессивно-деперсонализационные приступы [3, 12]; третьи дополняют типологию «агрессивно-депрессивным» и «тревожно-боязливым» вариантами депрессий [41].
Анализ материалов настоящего исследования, посвященного систематике тревожных депрессий, свидетельствует о правомерности концепции их типологической гетерогенности. Согласно исходной рабочей гипотезе типологическое разнообразие тревожных депрессий определяется влиянием конституционального предрасположения.
Речь идет об аномальном складе, получившем в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) широкое определение в терминах: «тревожное, избегающее, уклоняющееся» (F60.6). В DSM-IV этот тип обозначается как avoidant personality и объединяется в пределах кластера С с другими расстройствами личности (РЛ), характеризующимися преобладанием тревоги, – обсессивно-компульсивным/ананкастным и зависимым. В качестве общих диагностических критериев РЛ этого кластера выделяются высокая личностная тревожность, заниженная самооценка со сверхчувствительностью к отвержению и потребностью в одобрении, консерватизм, ограниченность жизненного уклада и социальной деятельности – социофобия, связанная с уклонением от потенциальных опасностей.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что выделяемое в рамках официальных классификаций избегающее (тревожное) РЛ по своей дименсиональной структуре неоднородно и, соответственно, может подразделяться на 2 гетерогенные группы: тревожно-мнительный характер1 и ананкастный (статотимический/иммодитимический [51, 52] или Typus melancholicus [55]) варианты РЛ. В соответствии с представленной дихотомией РЛ тревожного кластера выделяется 2 типа тревожных депрессий: тревожно-меланхолический и самоистязающий.
Как показало проведенное нами исследование, статотимическому складу соответствует самоистязающая депрессия (25 наблюдений)2.
Вопросы психопатологии и терапии депрессий, формирующихся на базе конституциональной предиспозиции круга тревожно-мнительных, являются предметом настоящего исследования.
Материалы и методы
Выборка исследования сформирована за период 2010–2011 гг. из числа больных, госпитализированных в клинику отдела по изучению пограничных состояний и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН А.Б.Смулевич) ФГБУ НЦПЗ РАМН (директор – академик РАМН А.С.Тиганов) по поводу тревожных депрессий непсихотического уровня.
Критерии включения:
• соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства тревожной депрессии;
• соответствие конституционального склада, определяющего преморбид пациентов, тревожно-мнительному характеру;
• возраст пациентов 25–65 лет;
• информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения: состояния, не позволяющие выполнить психопатологическое обследование в необходимом объеме: манифестные психозы (органические/эндогенные); деменция; зависимость от психоактивных веществ; тяжелое соматическое заболевание в стадии декомпенсации.
Наряду с клиническим методом для оценки выраженности депрессивного состояния и его динамики в процессе терапии использовался объективный психометрический инструмент: шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17), общего клинического впечатления (CGI), а также краткая шкала оценки психического состояния (Mini Mental State Examination – MMSE), применяемая для оценки когнитивных нарушений при депрессиях3.
Для статистического анализа результатов терапии использовали программу Microsoft Excel. Рассчитывались относительные и средние величины (среднее ± стандартная ошибка), оценивалась достоверность различий.
Изученная выборка включает 25 пациентов: 11 мужчин – 44%, 14 женщин – 56%; средний возраст 46,7±12,6 года. Заслуживают внимания данные повозрастного распределения больных, представленные в табл. 1, которые можно интерпретировать следующим образом.
На момент обследования возраст большинства (за исключением 16% наблюдений, в которых пациенты не достигли 30 лет) не только существенно превышает нижнее граничное значение, заложенное в критериях отбора
(25 лет), но более того – относится к периоду поздней зрелости/инволюции (72% наблюдений). В клиническом смысле этот показатель отражает возможность надежного суждения о динамике как аффективных нарушений, так и РЛ на протяжении достаточного длительного периода.
Сразу же отметим, что депрессии в изученной выборке представлены легкими/умеренными формами, что подтверждает анализ социодемографических характеристик пациентов (табл. 2), свидетельствующий о высоком уровне их профессиональной и семейной адаптации. В изученной выборке отсутствуют инвалиды по психическому заболеванию; 64% пациентов имеют высшее образование, 36% – получили среднее специальное. Более чем 2/3 больных трудятся в должностях (3 из 6 пенсионеров по возрасту), требующих профессионализма в работе с людьми (2 преподавателя, 3 врача, 2 медицинские сестры, 2 соцработника) или организаторских способностей, активности; востребованы в сфере государственной службы или в бизнесе. Лишь 20% пациентов являются квалифицированными рабочими (швея, гальваник на высокотехнологичном производстве, кассир-продавец). Большинство (80%) имеют стабильный брачный статус (состоят в единственном браке), пользуются репутацией примерных семьянинов, заботливых родителей.
Выделим теперь некоторые формализованные характеристики изученных состояний, на основании которых в согласии с дифференциацией, приводимой в современной литературе [20, 38], они могут быть отнесены к благоприятно протекающим. Об этом свидетельствуют следующие факты: продолжительность аффективного заболевания (в среднем 10,5±8,4 года), его манифестация в зрелом возрасте (в среднем 36,4±11,6 года), относительная редкость депрессивных эпизодов4 (на всех больных приходится в общей сложности 79 депрессий), их связь с воздействием психогенных триггеров (22,7% наблюдений), а также длительность ремиссий (в среднем 5,5±2,1 года).
Результаты исследования
Переходя к анализу психопатологической структуры тревожных депрессий, ассоциированных с тревожно-мнительным характером5, указывающей на их принадлежность к депрессиям меланхолическим, прежде всего необходимо подчеркнуть, что их отличительной особенностью является преобладание котимии [58, 59] – двойственного аффекта, характеризующегося сосуществованием витальной тоски с генерализованной (флоттирующей) тревогой.
В качестве облигатного составляющего тревожной меланхолии выступает тоска, несопоставимая с повседневным, привычным эмоциональным опытом и имеющая предсердную локализацию, физикальный характер (тягостное ощущение в груди – «давящий ком», «плита»). Хронобиологические зависимости отражают подчиненность депрессивного симптомокомплекса циркадианному ритму (обычно правильному – с улучшением к вечеру, когда напряженность аффекта снижается), а также расстройства цикла «сон–бодрствование» (с преобладанием ранней и/или поздней инсомнии) и редукцию витальных влечений.
Такая «голотимная недостаточность с особым эмоциональным чувством, знакомым только пациентам с депрессией» [34], расценивается как кардинальный признак меланхолической депрессии, обеспечивающий дифференциацию этого типа от других вариантов патологически сниженного аффекта [24]. При этом психопатологическое пространство собственно гипотимии неотделимо от анксиозной составляющей, представленной постоянным внутренним беспокойством, психическим напряжением, тревожной экзальтацией, смятением. Сознание больных заполнено неуверенностью в завтрашнем дне, боязнью неожиданных, непредвиденных событий, дурными предчувствиями вплоть до ожидания беды, опасений воображаемого или реально угрожающего, но гипертрофированного в представлении пациента несчастья («тревога предвосхищения» [9]). Стойкие симпатикотонические симптомы классической меланхолии (мидриаз, тахикардия, запоры) расширяются за счет множества вегетативных, гастроинтестинальных, сердечно-сосудистых и дыхательных проявлений («соматическая тревога» [31]).
О котимическом единстве меланхолического и тревожного аффектов, признаваемом как российскими [2, 10], так и зарубежными [48, 54, 62] авторами, свидетельствует сочетание в структуре изученных состояний психомоторной ретардации и возбуждения (застывшая поза и беспокойные движения рук, общее двигательное беспокойство, суетливость и парциальные признаки заторможенности – однообразие жестов, поз, маскообразное лицо со страдальческой мимикой и закусыванием губ). То же сочетание выявляется и в речедвигательной сфере: замедление темпа речи, снижение громкости и утрата модуляции голоса чередуются с ускорением речи при повторении однообразных оборотов. Этот клинический факт отмечен в работах В.Н.Краснова [5, 8]. Рассмотренными нарушениями аффективная дезорганизация при изученных состояниях не исчерпывается: значимое место в клинической картине принадлежит когнитивным расстройствам, среди которых доминируют депрессивные/тревожные руминации6, определяющие содержание депрессии. Все представления больных вращаются в замкнутом круге негативных («тяжелых», «неповоротливых» в их самоописании) мыслей о собственной никчемности, бесперспективности своего положения и виновности в обстоятельствах, повлекших нынешнее мучительное состояние.
В психологически ориентированных исследованиях выдвигаются теории, позволяющие рассматривать руминативное мышление в аспекте связи с аффективной патологией. Так, модель «руминаций грусти», сформулированная M.Conway и соавт. [27] и развиваемая рядом авторов [21, 57], постулирует, что этот феномен является предиктором клинически очерченной депрессии. В то же время V.Rippere [49] считает правомерным относить его к числу выраженных когнитивных признаков большой депрессии.
В понимании S.Nolen-Hoeksema [47] речь идет о «тавтологической фиксации на факте депрессии, на одном или множестве симптомов этого расстройства, на причинах, смыслах и результатах этих симптомов». По мнению автора, руминативное мышление снижает когнитивный потенциал и является фактором, способствующим протрагированию гипотимии. Эта концепция соотносится с когнитивной парадигмой депрессии A.Beck и соавт. [22]. Теория личностных регулирующих функций [60, 61] предлагает широкое интегративное понимание руминаций в контексте аффективного расстройства, в которое вовлечены внимание, когнитивная регуляция, осознание личностью собственных регуляторных стратегий и взаимодействие между разными уровнями когнитивных процессов.
Сходные положения приводят и авторы некоторых клинических исследований [5, 28, 39], в которых выделяются закономерные для развития депрессии конативные нарушения7. Последние объединяют трудности в принятии решений и поддержании волевого усилия, снижение побуждений к деятельности, а также особый признак познавательной деятельности больных депрессией – эффект зависимости от настроения: негативную избирательность памяти и ее семантическую активацию.
Таким образом, рассмотренные выше материалы подтверждают гипотезу клинической гетерогенности тревожных депрессий, дифференцируемых в соответствии с дихотомией конституциональных аномалий тревожного кластера. Соответственно, на базе тревожно-мнительного характера формируется тревожно-меланхолическая депрессия. На такую возможность указывали еще С.А.Суханов [14, 15], позднее С.А.Суханов и П.Б.Ганнушкин [4], подчеркивавшие, по свидетельству Ю.В.Каннабиха [6], «однородность эмоционального тонуса психастении с основным эмоциональным тонусом, свойственным циклотимической депрессии». Связь этого варианта тревожных РЛ с меланхолической депрессией подробно рассмотрена в исследовании А.Б.Смулевича и соавт. (2012 г.), выполненном с участием автора настоящей публикации. В таких случаях в структуре преморбидного склада в качестве предиктора будущей тревожно-меланхолической депрессии выделен дименсиональный комплекс личностных черт (факультативных или даже латентных), представленный аффективным радикалом, включающим склонность тревожно-мнительных к руминативному мышлению [21, 30, 56], ретенции отрицательных эмоций, негативных представлений, распространяющихся не только на события настоящего, на прошлую жизнь, но и на мир будущего; реактивную лабильность, сопряженную с неустойчивостью аффективного (и вегетативного) фона; тенденцию к выявлению (уже с детства или юности) стертых, протекающих на субклиническом уровне гипотимических эпизодов (подпороговые аффективные расстройства H.Helmchen и M.Linden [34]) и/или стертых, маскированных гипоманий [23].
Дименсиональная общность (перфекционизм, трудоголизм, нарциссизм), характерная для статотимии в структуре ананкастного склада, является тем конституциональным радикалом, на базе которого формируются тревожные депрессии самоистязающего типа. Выбор методики терапии изученных депрессивных состояний проведен с учетом рассмотренных выше клинических особенностей и данных современной литературы [1, 7, 11, 13, 42, 50], свидетельствующих о высокой тимоаналептической и анксиолитической эффективности препарата группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – Феварина (флувоксамина)8, зарегистрированной при терапии широкого круга расстройств аффективного и тревожного круга.
В соответствии с дизайном терапевтической программы всем 25 пациентам изученной выборки проведена монотерапия Феварином (при этом допускалась возможность кратковременного присоединения психотропных средств других классов – нейролептиков, транквилизаторов).
Феварин назначался в начальной дозировке 50 мг/сут; титрация дозы осуществлялась в зависимости от признаков достижения отчетливого терапевтического эффекта (максимальное суточное количество препарата 300 мг; средняя суточная доза 223,6±5,3 мг); длительность курса 8 нед.
Наряду с клинической оценкой динамики состояния в процессе терапии проводился психометрический мониторинг. Статус пациентов оценивали исходно, эффективность лечения – на 3, 5, 7-й дни, затем на 14, 28, 42 и 56-й дни терапии.
За критерии оценки эффективности терапии приняты:
1 – число больных с положительным эффектом терапии – доля респондеров (снижение суммарного балла по HAMD-17 не менее чем на 50%); 2 – число больных, достигших ремиссии (суммарный балл по HAMD-17 не более 7), скорость наступления ремиссии.
Оценивалось соматическое состояние больных: при включении в исследование и затем регулярно (по дням мониторинга) измерялись показатели артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела; в начале и в конце курса терапии проводили электрокардиографическое исследование, клинический и биохимический анализы крови.
Контроль безопасности проводимой терапии предусматривал регистрацию всех нежелательных явлений (включая отклонения в значениях лабораторных тестов), совпадающих по времени с применением Феварина, вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с приемом препарата.
Исходно по шкале Гамильтона симптоматика соответствовала легкой и умеренной (13–24 балла) депрессии; по шкале CGI-I тяжесть состояния составила 3–4 балла (легкая и средняя); когнитивные нарушения по шкале MMSE оценивались в 19–11 баллов (легкая/умеренная степень выраженности).
Терапию Феварином полностью завершили 22 (88%) пациента. Преждевременно выбыли из исследования 3 (12%) пациента, у которых наблюдалось утяжеление проявлений гипотимии (присоединение явлений депрессивного субступора, тревожной ажитации с вербигерациями, суицидальных мыслей), что потребовало интенсивной терапии с парентеральным введением психотропных средств. Очевидно, что эти пациенты относятся к числу резистентных к лечению Феварином.
Соответственно, в тех случаях, где зарегистрирован положительный ответ на терапию (по шкале CGI-I речь идет о трех степенях улучшения), суммарная эффективность терапии (включая незначительное улучшение у частичных респондеров) составила первоначально 76,5%; 23,5% остальных наблюдений приходится на долю нонреспондеров. При этом по мере продолжения лечения установлен факт последовательного, статистически достоверного (р≤0,05) сокращения долей не только нонреспондеров до 12,5% за счет их перехода в число респондеров, но и респондеров до 38,5%, из которых на момент окончания 8-недельного курса терапии достигли ремиссии 49% пациентов. Распределение пациентов по категориям «ремиссии», «респондеры», «нонреспондеры» представлено на рис. 19. Клиническая активность Феварина в оценке по HAMD-17 реализуется редукцией гипотимической симптоматики, выраженность которой достоверно (р≤0,01) снижается, и обратным развитием таких базисных параметров изученных депрессивных состояний, как гипотимия и тревога. Реализация такой динамики происходит в разные отрезки времени: если снижение интенсивности гипотимического аффекта выявляется обычно начиная с 3-й недели терапии и носит литический характер, то первые отчетливые признаки купирования тревоги отмечаются уже через 7–10 дней (рис. 2).
Полученные данные согласуются с результатами последних публикаций японских авторов [40], согласно которым прием флувоксамина приводит к редукции депрессивной и тревожной симптоматики уже в первые 1–2 нед лечения, а достигнутое выраженное улучшение сохраняется и после 6-недельной терапии.
В качестве одного из принципиально важных психофармакологических тимоаналептических эффектов Феварина может рассматриваться установленный в настоящем исследовании клинический факт, свидетельствующий о способности препарата восстанавливать нарушенное депрессией когнитивное функционирование. (Этой составляющей, как было показано выше, в структуре выделенных в работе тревожно-депрессивных состояний принадлежит особое место.)
Результаты психометрической оценки когнитивных нарушений у больных изученной выборки по шкале MMSE наглядно демонстрирует рис. 3. Можно видеть, что такие показатели, как восприятие, внимание и счет, память, речь, выполнение операций, копирование, оказавшиеся к началу исследования ниже минимальных граничных значений, на момент его окончания приближаются к нормативным. Выявленные при этом различия статистически значимы (р≤0,01).
Отметим также, что улучшение когнитивного функционирования реализуется параллельно с редукцией тревоги. Пациенты перестают жаловаться на плохую память, несобранность, рассеянность, неспособность к сосредоточению, продуктивной деятельности. Отмечают, что они реже возвращаются к прочитанному, чтобы вспомнить содержание книги, имена героев, останавливают свой выбор на литературе серьезной, требующей вдумчивого анализа. Преувеличенно-негативная самооценка, соответствующая переоценка собственного прошлого и перспектив на будущее уступает место реалистической позиции.
В этой связи следует отметить, что в доступной литературе информация, касающаяся клинического аспекта обсуждаемой проблемы, а именно изучения воздействия флувоксамина на нарушения познавательной деятельности при аффективной патологии, ограниченна. В одном из немногочисленных исследований [35] изучалась когнитивная токсичность 28 психотропных препаратов (в их числе все СИОЗС, кломипрамин, амитриптилин, миансерин, миртазапин, нефазодон) при сезонном аффективном расстройстве. Показано, что терапия большинством из этих средств, за исключением флувоксамина, сопровождается объективным ухудшением когнитивных и психомоторных функций. В другой работе [45] приводятся результаты тестирования когнитивных функций по пересмотренной версии шкалы интеллекта Векслера для взрослых (WAIS-R). Установлено, что к концу 4-недельного курса терапии флувоксамином параллельно становлению положительного ответа на терапию и симптоматических ремиссий регистрируется статистически значимое снижение частоты когнитивных расстройств.
Указанный клинический эффект принято связывать с уникальным нейробиологическим механизмом действия флувоксамина – наивысшим сродством к s1-рецепторам центральной нервной системы, что подтверждено в целом ряде доклинических экспериментальных исследований [18, 32, 44, 46, 53]10. Так, в исследованиях T.Hayashi и T.Su [33], а также I.Hindmarch [36] показано, что стимулирующее действие на s1-рецепторы ассоциировано с нейрогенезом, обусловливающим, по мнению авторов, редукцию тревожной симптоматики, улучшение памяти и обучаемости. В заключение остановимся на оценке переносимости и безопасности терапии Феварином.
Препарат хорошо переносится: нежелательные явления, зарегистрированные в 8 наблюдениях (36,4% от общего числа получавших Феварин больных), расценены как легкие или умеренно выраженные, не требующие отмены препарата и дополнительных назначений. Среди них чаще отмечались тошнота, головная боль, слабость и сонливость в дневное время (4, 1, 2, 1 случай соответственно). Эти симптомы полностью купировались в течение первых 1–2 нед терапии и не могли с уверенностью расцениваться в качестве связанных с приемом Феварина.
При применении Феварина проблем, связанных с безопасностью лечения, не возникало. Токсических эффектов и клинически значимых изменений в показателях лабораторных и инструментальных обследований не зафиксировано.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что наряду с выраженным сбалансированным антидепрессивным и анксиолитическим эффектами Феварин обладает особым отличительным действием – способностью регулировать когнитивную составляющую депрессии. Эффективность, безопасность, хорошая переносимость препарата, обеспечивающие комплаентность и адгерентность пациентов, позволяют аттестовать Феварин как средство выбора при психофармакотерапии тревожно-меланхолических депрессий легкой и умеренной тяжести, осуществляемой как в стационарных, так и в экстрамуральных условиях.
1Термин предложен С.А.Сухановым (1905 г.), впервые выделившим этот тип в качестве одного из вариантов психастении.
2Клинические проявления гипотимии лишены признаков витальности при доминировании идеаторной составляющей (потеря веры в себя, идеи вины, никчемности, а также дисфория). Анксиозная симптоматика распространяется преимущественно на сферу телесного самосознания (соматическая тревога с вегетативными проявлениями), а по мере нарастания тяжести состояния ассоциируется с двигательной заторможенностью, апатией и социальной отгороженностью.
3Применение шкалы MMSE (M.Folstein, S.Folstein, P.Hugh, 1975), позволяющей оценить состояние когнитивных функций, требует при депрессиях особого – динамического – подхода в связи с обратимостью когнитивного снижения. В качестве диагностически значимых рассматриваются результаты исследования, проведенного до и после редукции депрессивной симптоматики.
4У 7 пациентов с диагнозами «биполярное аффективное расстройство» и «циклотимия» зарегистрировано 9 гипоманиакальных эпизодов, которые в настоящем сообщении не обсуждаются.
5Подробно анализ связи тревожно-мнительного характера с аффективной патологией представлен в публикации А.Б.Смулевича, Э.Б.Дубницкой и В.В.Читловой «Расстройства личности и депрессия» (2012 г.) – в печати.
6Оксфордский толковый словарь общей медицины (2002 г.) трактует термин «руминация» как навязчивый тип мышления, при котором одни и те же темы или мысли постоянно повторяются, вытесняя все другие представления. При этом больной обычно пребывает в подавленном состоянии и испытывает чувство вины.
7Конативный (от лат. conatus – попытка, усилие, стремление) – психологический термин, относящийся к интрапсихическим (мотивационным и волевым) и интерпсихическим процессам.
8Как известно, Феварин характеризуется широким диапазоном фармакологической активности (в сравнительных исследованиях выделяют тимоаналептическое и анксиолитическое действие, выраженность которого превосходит аналогичные эффекты других СИОЗС [25]). К преимуществам Феварина относят также короткий (15 ч) период полувыведения, высокую биодоступность, слабое сродство к большинству рецепторов, отсутствие активных метаболитов, что обеспечивает благоприятный профиль переносимости, контролируемый риск нежелательных явлений, минимизацию признаков отмены, упрощение схемы лечения.
9Здесь уместно сделать клиническое замечание о том, что в соответствии с принятой в современной психиатрии типологией [19] ремиссии в изученных случаях могут определяться как синдромальные. После перенесенного эпизода пациенты отмечают «полное выздоровление», быстро адаптируются в привычных условиях, возвращаются к прежней активной деятельности. При этом связанные с психастеническими чертами опасения рецидива обеспечивают хороший комплаенс и приверженность терапии (адгерентность). Как показали данные проспективного наблюдения (не менее 6 мес), пациенты принимают рекомендованную им поддерживающую терапию Феварином в дозах 25–50 мг/сут.
10Если материалом большинства цитированных выше исследований являются экспериментальные животные, то объект работы японских авторов [37], посвященной определению связывания флувоксамина с s1-рецепторами головного мозга живого человека (использованы данные прижизненного сканирования мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии), составили здоровые добровольцы, принимавшие 1-кратно флувоксамин в дозах от 50 до 200 мг. Выявлено наличие дозозависимого связывания препарата с s1-рецепторами во всех отделах головного мозга.
Сведения об авторе
Читлова Виктория Валентиновна – аспирант отд. по изучению пограничных состояний и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН Минздрава РФ. E-mail: zoigrek@mail.ru
1) Тревожные депрессии с нарушением сна в аспекте тимоаналептической терапии.
2) Индивидуальная чувствительность к антидепрессантам – к вопросу о выборе препарата.
3) Антидепрессивная терапия и когнитивные функции.
В состав конкурсной комиссии входили: А.С.Аведисова, И.В.Боев, А.О.Бухановский, Б.А.Казаковцев, В.Н.Краснов, П.В.Морозов, С.Н.Мосолов, Н.Г.Незнанов, А.Б.Смулевич, А.С.Тиганов, Б.Д.Цыганков.
Победителями конкурса стали:
1-е место – Читлова Виктория Валентиновна (Москва) награждается дипломом «Победитель конкурса научных работ молодых психиатров SOLARYS-info», а также оплатой участия в 25th ECNP Congress 13–17 October, Vienna Austria.
2-е место – Савельев Андрей Павлович, Спикина Анна Александровна (Санкт-Петербург) награждаются дипломом «Призер конкурса научных работ молодых психиатров SOLARYS-info», а также получают в подарок iPad.
3-е место – Дудук Светлана Леонидовна (Гродно, Беларусь) награждается дипломом «Призер конкурса научных работ молодых ученых и специалистов SOLARYS-info», а также получает в подарок iPhone.
Это решение было оглашено на пленуме Российского общества психиатров в Казани и было встречено аплодисментами. Мы поздравляем победителей и участников конкурса и обещаем публиковать их труды в наших изданиях.
Конкурс научных работ молодых ученых
и специалистов SOLARYS-info в области депрессии
Комиссия Российского общества психиатров (РОП)
по работе с молодыми учеными
Данная статья заняла 1-е место на конкурсе РОП SOLARYS-info
Тревожные депрессии: аспекты психопатологии и терапии
Резюме. Цель исследования – построение систематики тревожных депрессий на основе гипотезы, постулирующей их типологическую гетерогенность, обусловленную влиянием конституционального предрасположения (1 – тревожно-меланхолическая депрессия – тревожно-мнительный характер; 2 – самоистязающая депрессия – статотимия). В обоснование валидности выделения первого соотношения представлен анализ гипотимических состояний у лиц тревожно-мнительного склада (25 наблюдений: 11 мужчин – 44%, 14 женщин – 56%; средний возраст 46,7±12,6 года). Доказано, что этому варианту аномалий личности соответствует тревожно-меланхолический тип депрессии. Определены дименсиональные психопатологические характеристики изученных состояний: двойственный аффект (сосуществование витальной тоски с генерализованной/флоттирующей тревогой) – котимия; психомоторные и конативные (мотивационные/когнитивные) расстройства с доминированием депрессивных/тревожных руминаций. В качестве средства выбора психофармакотерапии изученных тревожно-меланхолических депрессий выделен Феварин (флувоксамин). Наряду с уникальной психотропной активностью (антидепрессивный и анксиолитический эффект в сочетании со способностью регулировать когнитивную дезорганизацию) препарат имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости, что обеспечивает комплаентность и адгерентность пациентов.
Ключевые слова: тревожно-меланхолическая депрессия, тревожно-мнительный характер, котимия, когнитивные расстройства, тревожные/депрессивные руминации, психофармакотерапия, Феварин.
Anxious depressions: aspects of psychopathology and therapy
V.V.Chitlova
Mental Health Research Science Centre RAMS, Moscow
Summary. The aim of the study is to develop of the systematic of anxious depressions. The current hypothesis of typological heterogeneity of such hypothymic states is based on the influence of constitutional predisposition (1 – anxious-melancholic depression and anxious-sensitive type of personality; 2 – self-torture depression – statothymia). In support of validity of emphasizing the first correlation we represent the analysis of hypothymic conditions among anxious-sensitive patients (25 cases: 11 males – 44%, 14 females – 56%, middle age 46,7±12,6). It was proved that this type of personality disorder corresponds to the anxious-melancholic type of depression. There were determined some dimensional psychopathological characteristics of examined states: cothymia – the double affect with coexisting vital melancholy and generalized/floating anxiety; psychomotor and conative (motivational/cognitive) dysfunction with domination of depressive/anxious ruminations. Fevarin (fluvoxamine) was selected as a preferable psychopharmacological treatment of examined anxious-melancholic depressions. Along the unique psychotropic activity (thymoanaleptic and anxiolytic effects in combination with the opportunity to regulate cognitive depressive disorganization) it has favorable profile of safety and tolerance providing good compliance and adherence among patients.
Key words: anxious-melancholic depression, anxious-sensitive personality, cothymia, cognitive disorders, anxious/depressive ruminations, psychopharmacotherapy, Fevarin.
Введение
Значимый вклад тревоги в структуру депрессий, судя по данным как российских [2, 10], так и зарубежных [48, 54, 62] авторов, представляется бесспорным. Об этом свидетельствует включение американскими исследователями в очередной проект национальной классификации DSM-V категории «Смешанная тревога/депрессия – Mixed Anxiety/Depression D 05» (впервые опубликовано в 2011 г. на сайте оргкомитета по подготовке DSM-V – http://www.dsm5.org). В качестве диагностических критериев выделяется наличие 3 или 4 симптомов большой депрессии (обязательны признаки сниженного настроения и/или ангедонии), сочетающихся с явлениями тревожного дистресса. Последний определяется как имеющий два или более из числа следующих симптомов: иррациональное (немотивированное) беспокойство, охваченность тягостными мыслями, невозможность расслабиться, моторное напряжение, страх или предчувствие ужасного события. Длительность симптоматики – не менее 2 нед; расстройство не может быть диагностировано по DSM как тревога или депрессия, поскольку оба симптомокомплекса реализуются в его структуре одновременно.
Хотя предполагается, что тревожные депрессии, выделяемые как самостоятельный вид аффективной патологии, типологически однородны, а за психопатологический эталон принимается самоистязающая депрессия, выделенная K.Leonhard [43], однако единой позиции в отношении проблем, связанных с возможностью типологической дифференциации таких состояний, до сих пор не существует.
В качестве альтернативы традиционному мнению об их таксономической однородности выдвигается представление о клинической гетерогенности тревожных депрессий.
Попытки дифференциации тревожных депрессий представлены в ряде исследований, в которых их типология опирается на степень тяжести расстройства и особенности факультативной психопатологической симптоматики. Так, одни исследователи в пределах таких состояний выделяют ажитированные, тревожно-ипохондрические и тревожно-бредовые депрессии [16, 17]; другие включают в их число депрессивно-деперсонализационные приступы [3, 12]; третьи дополняют типологию «агрессивно-депрессивным» и «тревожно-боязливым» вариантами депрессий [41].
Анализ материалов настоящего исследования, посвященного систематике тревожных депрессий, свидетельствует о правомерности концепции их типологической гетерогенности. Согласно исходной рабочей гипотезе типологическое разнообразие тревожных депрессий определяется влиянием конституционального предрасположения.
Речь идет об аномальном складе, получившем в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) широкое определение в терминах: «тревожное, избегающее, уклоняющееся» (F60.6). В DSM-IV этот тип обозначается как avoidant personality и объединяется в пределах кластера С с другими расстройствами личности (РЛ), характеризующимися преобладанием тревоги, – обсессивно-компульсивным/ананкастным и зависимым. В качестве общих диагностических критериев РЛ этого кластера выделяются высокая личностная тревожность, заниженная самооценка со сверхчувствительностью к отвержению и потребностью в одобрении, консерватизм, ограниченность жизненного уклада и социальной деятельности – социофобия, связанная с уклонением от потенциальных опасностей.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что выделяемое в рамках официальных классификаций избегающее (тревожное) РЛ по своей дименсиональной структуре неоднородно и, соответственно, может подразделяться на 2 гетерогенные группы: тревожно-мнительный характер1 и ананкастный (статотимический/иммодитимический [51, 52] или Typus melancholicus [55]) варианты РЛ. В соответствии с представленной дихотомией РЛ тревожного кластера выделяется 2 типа тревожных депрессий: тревожно-меланхолический и самоистязающий.
Как показало проведенное нами исследование, статотимическому складу соответствует самоистязающая депрессия (25 наблюдений)2.
Вопросы психопатологии и терапии депрессий, формирующихся на базе конституциональной предиспозиции круга тревожно-мнительных, являются предметом настоящего исследования.
Материалы и методы
Выборка исследования сформирована за период 2010–2011 гг. из числа больных, госпитализированных в клинику отдела по изучению пограничных состояний и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН А.Б.Смулевич) ФГБУ НЦПЗ РАМН (директор – академик РАМН А.С.Тиганов) по поводу тревожных депрессий непсихотического уровня.
Критерии включения:
• соответствие клинической картины наблюдаемого расстройства тревожной депрессии;
• соответствие конституционального склада, определяющего преморбид пациентов, тревожно-мнительному характеру;
• возраст пациентов 25–65 лет;
• информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения: состояния, не позволяющие выполнить психопатологическое обследование в необходимом объеме: манифестные психозы (органические/эндогенные); деменция; зависимость от психоактивных веществ; тяжелое соматическое заболевание в стадии декомпенсации.
Наряду с клиническим методом для оценки выраженности депрессивного состояния и его динамики в процессе терапии использовался объективный психометрический инструмент: шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17), общего клинического впечатления (CGI), а также краткая шкала оценки психического состояния (Mini Mental State Examination – MMSE), применяемая для оценки когнитивных нарушений при депрессиях3.
Для статистического анализа результатов терапии использовали программу Microsoft Excel. Рассчитывались относительные и средние величины (среднее ± стандартная ошибка), оценивалась достоверность различий.
Изученная выборка включает 25 пациентов: 11 мужчин – 44%, 14 женщин – 56%; средний возраст 46,7±12,6 года. Заслуживают внимания данные повозрастного распределения больных, представленные в табл. 1, которые можно интерпретировать следующим образом.
На момент обследования возраст большинства (за исключением 16% наблюдений, в которых пациенты не достигли 30 лет) не только существенно превышает нижнее граничное значение, заложенное в критериях отбора
(25 лет), но более того – относится к периоду поздней зрелости/инволюции (72% наблюдений). В клиническом смысле этот показатель отражает возможность надежного суждения о динамике как аффективных нарушений, так и РЛ на протяжении достаточного длительного периода.
Сразу же отметим, что депрессии в изученной выборке представлены легкими/умеренными формами, что подтверждает анализ социодемографических характеристик пациентов (табл. 2), свидетельствующий о высоком уровне их профессиональной и семейной адаптации. В изученной выборке отсутствуют инвалиды по психическому заболеванию; 64% пациентов имеют высшее образование, 36% – получили среднее специальное. Более чем 2/3 больных трудятся в должностях (3 из 6 пенсионеров по возрасту), требующих профессионализма в работе с людьми (2 преподавателя, 3 врача, 2 медицинские сестры, 2 соцработника) или организаторских способностей, активности; востребованы в сфере государственной службы или в бизнесе. Лишь 20% пациентов являются квалифицированными рабочими (швея, гальваник на высокотехнологичном производстве, кассир-продавец). Большинство (80%) имеют стабильный брачный статус (состоят в единственном браке), пользуются репутацией примерных семьянинов, заботливых родителей.
Выделим теперь некоторые формализованные характеристики изученных состояний, на основании которых в согласии с дифференциацией, приводимой в современной литературе [20, 38], они могут быть отнесены к благоприятно протекающим. Об этом свидетельствуют следующие факты: продолжительность аффективного заболевания (в среднем 10,5±8,4 года), его манифестация в зрелом возрасте (в среднем 36,4±11,6 года), относительная редкость депрессивных эпизодов4 (на всех больных приходится в общей сложности 79 депрессий), их связь с воздействием психогенных триггеров (22,7% наблюдений), а также длительность ремиссий (в среднем 5,5±2,1 года).
Результаты исследования
Переходя к анализу психопатологической структуры тревожных депрессий, ассоциированных с тревожно-мнительным характером5, указывающей на их принадлежность к депрессиям меланхолическим, прежде всего необходимо подчеркнуть, что их отличительной особенностью является преобладание котимии [58, 59] – двойственного аффекта, характеризующегося сосуществованием витальной тоски с генерализованной (флоттирующей) тревогой.
В качестве облигатного составляющего тревожной меланхолии выступает тоска, несопоставимая с повседневным, привычным эмоциональным опытом и имеющая предсердную локализацию, физикальный характер (тягостное ощущение в груди – «давящий ком», «плита»). Хронобиологические зависимости отражают подчиненность депрессивного симптомокомплекса циркадианному ритму (обычно правильному – с улучшением к вечеру, когда напряженность аффекта снижается), а также расстройства цикла «сон–бодрствование» (с преобладанием ранней и/или поздней инсомнии) и редукцию витальных влечений.
Такая «голотимная недостаточность с особым эмоциональным чувством, знакомым только пациентам с депрессией» [34], расценивается как кардинальный признак меланхолической депрессии, обеспечивающий дифференциацию этого типа от других вариантов патологически сниженного аффекта [24]. При этом психопатологическое пространство собственно гипотимии неотделимо от анксиозной составляющей, представленной постоянным внутренним беспокойством, психическим напряжением, тревожной экзальтацией, смятением. Сознание больных заполнено неуверенностью в завтрашнем дне, боязнью неожиданных, непредвиденных событий, дурными предчувствиями вплоть до ожидания беды, опасений воображаемого или реально угрожающего, но гипертрофированного в представлении пациента несчастья («тревога предвосхищения» [9]). Стойкие симпатикотонические симптомы классической меланхолии (мидриаз, тахикардия, запоры) расширяются за счет множества вегетативных, гастроинтестинальных, сердечно-сосудистых и дыхательных проявлений («соматическая тревога» [31]).
О котимическом единстве меланхолического и тревожного аффектов, признаваемом как российскими [2, 10], так и зарубежными [48, 54, 62] авторами, свидетельствует сочетание в структуре изученных состояний психомоторной ретардации и возбуждения (застывшая поза и беспокойные движения рук, общее двигательное беспокойство, суетливость и парциальные признаки заторможенности – однообразие жестов, поз, маскообразное лицо со страдальческой мимикой и закусыванием губ). То же сочетание выявляется и в речедвигательной сфере: замедление темпа речи, снижение громкости и утрата модуляции голоса чередуются с ускорением речи при повторении однообразных оборотов. Этот клинический факт отмечен в работах В.Н.Краснова [5, 8]. Рассмотренными нарушениями аффективная дезорганизация при изученных состояниях не исчерпывается: значимое место в клинической картине принадлежит когнитивным расстройствам, среди которых доминируют депрессивные/тревожные руминации6, определяющие содержание депрессии. Все представления больных вращаются в замкнутом круге негативных («тяжелых», «неповоротливых» в их самоописании) мыслей о собственной никчемности, бесперспективности своего положения и виновности в обстоятельствах, повлекших нынешнее мучительное состояние.
В психологически ориентированных исследованиях выдвигаются теории, позволяющие рассматривать руминативное мышление в аспекте связи с аффективной патологией. Так, модель «руминаций грусти», сформулированная M.Conway и соавт. [27] и развиваемая рядом авторов [21, 57], постулирует, что этот феномен является предиктором клинически очерченной депрессии. В то же время V.Rippere [49] считает правомерным относить его к числу выраженных когнитивных признаков большой депрессии.
В понимании S.Nolen-Hoeksema [47] речь идет о «тавтологической фиксации на факте депрессии, на одном или множестве симптомов этого расстройства, на причинах, смыслах и результатах этих симптомов». По мнению автора, руминативное мышление снижает когнитивный потенциал и является фактором, способствующим протрагированию гипотимии. Эта концепция соотносится с когнитивной парадигмой депрессии A.Beck и соавт. [22]. Теория личностных регулирующих функций [60, 61] предлагает широкое интегративное понимание руминаций в контексте аффективного расстройства, в которое вовлечены внимание, когнитивная регуляция, осознание личностью собственных регуляторных стратегий и взаимодействие между разными уровнями когнитивных процессов.
Сходные положения приводят и авторы некоторых клинических исследований [5, 28, 39], в которых выделяются закономерные для развития депрессии конативные нарушения7. Последние объединяют трудности в принятии решений и поддержании волевого усилия, снижение побуждений к деятельности, а также особый признак познавательной деятельности больных депрессией – эффект зависимости от настроения: негативную избирательность памяти и ее семантическую активацию.
Таким образом, рассмотренные выше материалы подтверждают гипотезу клинической гетерогенности тревожных депрессий, дифференцируемых в соответствии с дихотомией конституциональных аномалий тревожного кластера. Соответственно, на базе тревожно-мнительного характера формируется тревожно-меланхолическая депрессия. На такую возможность указывали еще С.А.Суханов [14, 15], позднее С.А.Суханов и П.Б.Ганнушкин [4], подчеркивавшие, по свидетельству Ю.В.Каннабиха [6], «однородность эмоционального тонуса психастении с основным эмоциональным тонусом, свойственным циклотимической депрессии». Связь этого варианта тревожных РЛ с меланхолической депрессией подробно рассмотрена в исследовании А.Б.Смулевича и соавт. (2012 г.), выполненном с участием автора настоящей публикации. В таких случаях в структуре преморбидного склада в качестве предиктора будущей тревожно-меланхолической депрессии выделен дименсиональный комплекс личностных черт (факультативных или даже латентных), представленный аффективным радикалом, включающим склонность тревожно-мнительных к руминативному мышлению [21, 30, 56], ретенции отрицательных эмоций, негативных представлений, распространяющихся не только на события настоящего, на прошлую жизнь, но и на мир будущего; реактивную лабильность, сопряженную с неустойчивостью аффективного (и вегетативного) фона; тенденцию к выявлению (уже с детства или юности) стертых, протекающих на субклиническом уровне гипотимических эпизодов (подпороговые аффективные расстройства H.Helmchen и M.Linden [34]) и/или стертых, маскированных гипоманий [23].
Дименсиональная общность (перфекционизм, трудоголизм, нарциссизм), характерная для статотимии в структуре ананкастного склада, является тем конституциональным радикалом, на базе которого формируются тревожные депрессии самоистязающего типа. Выбор методики терапии изученных депрессивных состояний проведен с учетом рассмотренных выше клинических особенностей и данных современной литературы [1, 7, 11, 13, 42, 50], свидетельствующих о высокой тимоаналептической и анксиолитической эффективности препарата группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – Феварина (флувоксамина)8, зарегистрированной при терапии широкого круга расстройств аффективного и тревожного круга.
В соответствии с дизайном терапевтической программы всем 25 пациентам изученной выборки проведена монотерапия Феварином (при этом допускалась возможность кратковременного присоединения психотропных средств других классов – нейролептиков, транквилизаторов).
Феварин назначался в начальной дозировке 50 мг/сут; титрация дозы осуществлялась в зависимости от признаков достижения отчетливого терапевтического эффекта (максимальное суточное количество препарата 300 мг; средняя суточная доза 223,6±5,3 мг); длительность курса 8 нед.
Наряду с клинической оценкой динамики состояния в процессе терапии проводился психометрический мониторинг. Статус пациентов оценивали исходно, эффективность лечения – на 3, 5, 7-й дни, затем на 14, 28, 42 и 56-й дни терапии.
За критерии оценки эффективности терапии приняты:
1 – число больных с положительным эффектом терапии – доля респондеров (снижение суммарного балла по HAMD-17 не менее чем на 50%); 2 – число больных, достигших ремиссии (суммарный балл по HAMD-17 не более 7), скорость наступления ремиссии.
Оценивалось соматическое состояние больных: при включении в исследование и затем регулярно (по дням мониторинга) измерялись показатели артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела; в начале и в конце курса терапии проводили электрокардиографическое исследование, клинический и биохимический анализы крови.
Контроль безопасности проводимой терапии предусматривал регистрацию всех нежелательных явлений (включая отклонения в значениях лабораторных тестов), совпадающих по времени с применением Феварина, вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с приемом препарата.
Исходно по шкале Гамильтона симптоматика соответствовала легкой и умеренной (13–24 балла) депрессии; по шкале CGI-I тяжесть состояния составила 3–4 балла (легкая и средняя); когнитивные нарушения по шкале MMSE оценивались в 19–11 баллов (легкая/умеренная степень выраженности).
Терапию Феварином полностью завершили 22 (88%) пациента. Преждевременно выбыли из исследования 3 (12%) пациента, у которых наблюдалось утяжеление проявлений гипотимии (присоединение явлений депрессивного субступора, тревожной ажитации с вербигерациями, суицидальных мыслей), что потребовало интенсивной терапии с парентеральным введением психотропных средств. Очевидно, что эти пациенты относятся к числу резистентных к лечению Феварином.
Соответственно, в тех случаях, где зарегистрирован положительный ответ на терапию (по шкале CGI-I речь идет о трех степенях улучшения), суммарная эффективность терапии (включая незначительное улучшение у частичных респондеров) составила первоначально 76,5%; 23,5% остальных наблюдений приходится на долю нонреспондеров. При этом по мере продолжения лечения установлен факт последовательного, статистически достоверного (р≤0,05) сокращения долей не только нонреспондеров до 12,5% за счет их перехода в число респондеров, но и респондеров до 38,5%, из которых на момент окончания 8-недельного курса терапии достигли ремиссии 49% пациентов. Распределение пациентов по категориям «ремиссии», «респондеры», «нонреспондеры» представлено на рис. 19. Клиническая активность Феварина в оценке по HAMD-17 реализуется редукцией гипотимической симптоматики, выраженность которой достоверно (р≤0,01) снижается, и обратным развитием таких базисных параметров изученных депрессивных состояний, как гипотимия и тревога. Реализация такой динамики происходит в разные отрезки времени: если снижение интенсивности гипотимического аффекта выявляется обычно начиная с 3-й недели терапии и носит литический характер, то первые отчетливые признаки купирования тревоги отмечаются уже через 7–10 дней (рис. 2).
Полученные данные согласуются с результатами последних публикаций японских авторов [40], согласно которым прием флувоксамина приводит к редукции депрессивной и тревожной симптоматики уже в первые 1–2 нед лечения, а достигнутое выраженное улучшение сохраняется и после 6-недельной терапии.
В качестве одного из принципиально важных психофармакологических тимоаналептических эффектов Феварина может рассматриваться установленный в настоящем исследовании клинический факт, свидетельствующий о способности препарата восстанавливать нарушенное депрессией когнитивное функционирование. (Этой составляющей, как было показано выше, в структуре выделенных в работе тревожно-депрессивных состояний принадлежит особое место.)
Результаты психометрической оценки когнитивных нарушений у больных изученной выборки по шкале MMSE наглядно демонстрирует рис. 3. Можно видеть, что такие показатели, как восприятие, внимание и счет, память, речь, выполнение операций, копирование, оказавшиеся к началу исследования ниже минимальных граничных значений, на момент его окончания приближаются к нормативным. Выявленные при этом различия статистически значимы (р≤0,01).
Отметим также, что улучшение когнитивного функционирования реализуется параллельно с редукцией тревоги. Пациенты перестают жаловаться на плохую память, несобранность, рассеянность, неспособность к сосредоточению, продуктивной деятельности. Отмечают, что они реже возвращаются к прочитанному, чтобы вспомнить содержание книги, имена героев, останавливают свой выбор на литературе серьезной, требующей вдумчивого анализа. Преувеличенно-негативная самооценка, соответствующая переоценка собственного прошлого и перспектив на будущее уступает место реалистической позиции.
В этой связи следует отметить, что в доступной литературе информация, касающаяся клинического аспекта обсуждаемой проблемы, а именно изучения воздействия флувоксамина на нарушения познавательной деятельности при аффективной патологии, ограниченна. В одном из немногочисленных исследований [35] изучалась когнитивная токсичность 28 психотропных препаратов (в их числе все СИОЗС, кломипрамин, амитриптилин, миансерин, миртазапин, нефазодон) при сезонном аффективном расстройстве. Показано, что терапия большинством из этих средств, за исключением флувоксамина, сопровождается объективным ухудшением когнитивных и психомоторных функций. В другой работе [45] приводятся результаты тестирования когнитивных функций по пересмотренной версии шкалы интеллекта Векслера для взрослых (WAIS-R). Установлено, что к концу 4-недельного курса терапии флувоксамином параллельно становлению положительного ответа на терапию и симптоматических ремиссий регистрируется статистически значимое снижение частоты когнитивных расстройств.
Указанный клинический эффект принято связывать с уникальным нейробиологическим механизмом действия флувоксамина – наивысшим сродством к s1-рецепторам центральной нервной системы, что подтверждено в целом ряде доклинических экспериментальных исследований [18, 32, 44, 46, 53]10. Так, в исследованиях T.Hayashi и T.Su [33], а также I.Hindmarch [36] показано, что стимулирующее действие на s1-рецепторы ассоциировано с нейрогенезом, обусловливающим, по мнению авторов, редукцию тревожной симптоматики, улучшение памяти и обучаемости. В заключение остановимся на оценке переносимости и безопасности терапии Феварином.
Препарат хорошо переносится: нежелательные явления, зарегистрированные в 8 наблюдениях (36,4% от общего числа получавших Феварин больных), расценены как легкие или умеренно выраженные, не требующие отмены препарата и дополнительных назначений. Среди них чаще отмечались тошнота, головная боль, слабость и сонливость в дневное время (4, 1, 2, 1 случай соответственно). Эти симптомы полностью купировались в течение первых 1–2 нед терапии и не могли с уверенностью расцениваться в качестве связанных с приемом Феварина.
При применении Феварина проблем, связанных с безопасностью лечения, не возникало. Токсических эффектов и клинически значимых изменений в показателях лабораторных и инструментальных обследований не зафиксировано.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что наряду с выраженным сбалансированным антидепрессивным и анксиолитическим эффектами Феварин обладает особым отличительным действием – способностью регулировать когнитивную составляющую депрессии. Эффективность, безопасность, хорошая переносимость препарата, обеспечивающие комплаентность и адгерентность пациентов, позволяют аттестовать Феварин как средство выбора при психофармакотерапии тревожно-меланхолических депрессий легкой и умеренной тяжести, осуществляемой как в стационарных, так и в экстрамуральных условиях.
1Термин предложен С.А.Сухановым (1905 г.), впервые выделившим этот тип в качестве одного из вариантов психастении.
2Клинические проявления гипотимии лишены признаков витальности при доминировании идеаторной составляющей (потеря веры в себя, идеи вины, никчемности, а также дисфория). Анксиозная симптоматика распространяется преимущественно на сферу телесного самосознания (соматическая тревога с вегетативными проявлениями), а по мере нарастания тяжести состояния ассоциируется с двигательной заторможенностью, апатией и социальной отгороженностью.
3Применение шкалы MMSE (M.Folstein, S.Folstein, P.Hugh, 1975), позволяющей оценить состояние когнитивных функций, требует при депрессиях особого – динамического – подхода в связи с обратимостью когнитивного снижения. В качестве диагностически значимых рассматриваются результаты исследования, проведенного до и после редукции депрессивной симптоматики.
4У 7 пациентов с диагнозами «биполярное аффективное расстройство» и «циклотимия» зарегистрировано 9 гипоманиакальных эпизодов, которые в настоящем сообщении не обсуждаются.
5Подробно анализ связи тревожно-мнительного характера с аффективной патологией представлен в публикации А.Б.Смулевича, Э.Б.Дубницкой и В.В.Читловой «Расстройства личности и депрессия» (2012 г.) – в печати.
6Оксфордский толковый словарь общей медицины (2002 г.) трактует термин «руминация» как навязчивый тип мышления, при котором одни и те же темы или мысли постоянно повторяются, вытесняя все другие представления. При этом больной обычно пребывает в подавленном состоянии и испытывает чувство вины.
7Конативный (от лат. conatus – попытка, усилие, стремление) – психологический термин, относящийся к интрапсихическим (мотивационным и волевым) и интерпсихическим процессам.
8Как известно, Феварин характеризуется широким диапазоном фармакологической активности (в сравнительных исследованиях выделяют тимоаналептическое и анксиолитическое действие, выраженность которого превосходит аналогичные эффекты других СИОЗС [25]). К преимуществам Феварина относят также короткий (15 ч) период полувыведения, высокую биодоступность, слабое сродство к большинству рецепторов, отсутствие активных метаболитов, что обеспечивает благоприятный профиль переносимости, контролируемый риск нежелательных явлений, минимизацию признаков отмены, упрощение схемы лечения.
9Здесь уместно сделать клиническое замечание о том, что в соответствии с принятой в современной психиатрии типологией [19] ремиссии в изученных случаях могут определяться как синдромальные. После перенесенного эпизода пациенты отмечают «полное выздоровление», быстро адаптируются в привычных условиях, возвращаются к прежней активной деятельности. При этом связанные с психастеническими чертами опасения рецидива обеспечивают хороший комплаенс и приверженность терапии (адгерентность). Как показали данные проспективного наблюдения (не менее 6 мес), пациенты принимают рекомендованную им поддерживающую терапию Феварином в дозах 25–50 мг/сут.
10Если материалом большинства цитированных выше исследований являются экспериментальные животные, то объект работы японских авторов [37], посвященной определению связывания флувоксамина с s1-рецепторами головного мозга живого человека (использованы данные прижизненного сканирования мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии), составили здоровые добровольцы, принимавшие 1-кратно флувоксамин в дозах от 50 до 200 мг. Выявлено наличие дозозависимого связывания препарата с s1-рецепторами во всех отделах головного мозга.
Сведения об авторе
Читлова Виктория Валентиновна – аспирант отд. по изучению пограничных состояний и психосоматических расстройств ФГБУ НЦПЗ РАМН Минздрава РФ. E-mail: zoigrek@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Терапевтические аспекты применения Феварина по результатам натуралистической программы MODuS. Психиатр. и психофармакотер. 2008; 10 (6): 8–13.
2. Вертоградова О.П. Тревожно-фобические расстройства и депрессия. В кн.: Тревога и обсессии. Под ред. А.Б.Смулевича. М.: НЦПЗ РАМН, 1998; с. 113–31.
3. Вовин Р.Я., Аксенова И.О. Затяжные депрессивные состояния. Л.: Медицина, 1982.
4. Ганнушкин П.Б., Суханов С.А. О циркулярном психозе и циркулярном течении. Мед. обозрение. 1903; 59 (1): 3–14.
5. Дмитриева Т.Б., Краснов В.Н., Незнанов Н.Г. и др. Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
6. Каннабих Ю.В. Циклотимия, ее симптоматология и течение. М., 1914.
7. Кинкулькина М.А. Лечение тяжелых эндогенных депрессий Феварином (флувоксамин). Психиатр. и психофармакотер. 2007; 9 (4): 39–44.
8. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра. М.: Практич. медицина, 2011.
9. Личко А.Е. Психопатии и акцентуации характера у подростков. Л.: Медицина, 1983.
10. Марилов В.В. Общая психопатология. М.: Академия, 2002.
11. Матюшенко Е.Н. Применение флувоксамина (Феварина) в общей медицине (обзор литературы). Психич. расстройства в общей медицине. Под ред. А.Б.Смулевича. 2011; 3–4: 52–5.
12. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л.: Медицина, 1988.
13. Самушия М.А. Феварин (флувоксамин) в терапии тревожно-депрессивных нозогенных реакций у пациентов с онкологическими заболеваниями. Психич. расстройства в общей медицине. Под ред. А.Б.Смулевича. 2008; 1: 33–7.
14. Суханов С.А. Семиотика и диагностика душевных болезней. 1905; 2: 109–24.
15. Суханов С.А. Циклотимия и психастения и их отношение к неврастении. Рус. врач. 1903; 3: 79–81.
16. Фотьянов М.И. О затяжном течении инволюционной меланхолии. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1965; 65 (4): 575–83.
17. Штернберг Э.Я., Рохлина М.Л. О некоторых клинических особенностях депрессий позднего возраста. В кн.: Депрессии: вопросы клиники, психопатологии, терапии. Под ред. Э.Я.Штернберга, А.Б.Смулевича. Доклады симпозиума 10–12 сентября 1970 г. М.: Базель, 1970.
18. Ajmo CT, Vernon DO, Collier L et al. Sigma-receptor activation reduces infarct size at 24 hours after permanent middle cerebral artery occlusion in rats. Curr Neurovas Res 2006; 3 (2): 89–98.
19. Andreasen NC, Carpenter WT, Cane JM et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiat 2005; 162 (3): 441–9.
20. Baldwin RC, Gallagley A, Gourlay M et al. Prognosis of late life depression: a 3-year cohort study of outcome and potential predictors. Int J Geriatr Psychiat 2006; 21 (1): 57–63.
21. Barnhofer T, Chittka T. Cognitive reactivity mediates the relationship between neuroticism and depression. Behav Res Therap 2010; 48 (4): 275–81.
22. Beck AT, Rush AJ, Shaw BF et al. Cognitive therapy of depression. NY: Guilford Press, 1979.
23. Bonnet H. Les formes atypiques d\'excitation der l\'humeur ou les excitations et les manies Masquees. Lyon med 1979; 241 (1): 25–34.
24. Boyce Ph, Parker G, Hickie I et al. Personality differences between patients with remitted melancholic and nonmelancholic depression. Am J Psychiat 1990; 147 (11): 1476–83.
25. Calanca et al. Vade-Mecum de therapeutique psychiatriqe. Geneve: editions medecine et hygiene, 1997.
26. Concise color medical dictionary. 5th ed. Ed. A.Elizabeth UK: Oxford University Press, 2010.
27. Conway M, Csank PA, Holm SL et al. On assessing individual differences in rumination on sadness. J Person Assessment 2000; 75: 404–25.
28. Danion J-M, Kauffmann-Muller FA. Депрессия и память. Медикография. 1994; 16 (56): 21–8.
29. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12 (3): 189–98.
30. Gross JJ, Sutton SK, Ketelaar T. Relations between affect and personality: support for the affect-level and affective-reactivity views. Person and Soc Psychol Bull 1998; 24: 279–88.
31. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Social Clin Psychol 1967; 6: 278–96.
32. Hashimoto K, Ishiwata K. Sigma-receptor ligands: possible application as therapeutic drugs and as radiopharmaceuticals. Curr Pharm Des 2006; 12: 3857–76.
33. Hayashi T, Su TP. The potential role of sigma-1 receptors in lipid transport and lipid raft reconstitution in the brain: implication for drug abuse. Life Sci 2005; 77 (14): 1612–24.
34. Helmchen H, Linden M. Subthreshold disorders in psychiatry: clinical reality, methodological artifact, and the double-threshold problem. Comp Psychiat 2000; 41: 1–7.
35. Hindmarch I. Cognitive toxicity of pharmacotherapeutic agents used in social anxiety disorder. Intern J Clin Practice 2009; 63 (7): 1085–94.
36. Hindmarch I, Hashimoto K. Cognition and depression: the effects of fluvoxamine, a sigma-1 receptor agonist, reconcidered. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010; 25: 193–200.
37. Ishikawa M, Ishiwata K, Ishii K et al. High occupancy of sigma-1 receptors in the human brain after single oral administration of fluvoxamine: a positron emission tomography study using SA4503. Biol Psychiat 2007; 62: 878–83.
38. Jhingan HP, Sagar R, Pandey RM. Prognosis of late-onset depression in the elderly: a study from India. Int Psychogeriat 2001; 13 (1): 51–61.
39. Johnson MH, Magaro PA. Effects of mood and severity on memory processes in depression and mania. Psychol Bull 1987; 101 (1): 28–40.
40. Katoh Y, Uchida S, Kawai M et al. Onset of clinical effects and plasma concentration of fluvoxamine in Japanese patients. Biol Pharm Bull 2010; 33 (12): 1999–2002.
41. Kielholz P. Chronishce endogene Depressionen. Chronische endogene Psychosen. Hrsg. H. von Kranz, K.Heinrich. Stutgart, 1973; s5–7.
42. Koran LM, Bromberg D, Hornfeldt CS et al. Extended-release fluvoxamine and improvements in quality of life in patients with obsessive-compulsive disorder. Comp Psychiat 2010; 51 (4): 373–9.
43. Leonhard K. Aufleitung der endogenen psychosen. Berlin: Akademie-Verlag, 1957.
44. Li Z, Cui S, Zhang Z et al. DHEA-neuroprotection and neurotoxicity after transient cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2009; 29 (2): 287–96.
45. Mandelli L, Seretti A, Colombo C et al. Improvement of cognitive functioning in mood disorder patients with depressive symptomatic recovery during treatment: an exploratory analysis. Psychiat Clin Neuroscienc 2006; 60: 598–604.
46. Maurice T. Neitrosteroids and sigma-1 receptors, biochemical and behavioral relevance. Pharmacopsychiat 2004; 37: 171–82.
47. Nolen-Hoeksema S. Responses to depression and their effects on the duration of depressive episodes. J Abnorm Psychol 1991; 100: 569–82.
48. Nutt D, Rickels K, Stein DJ. Generalized anxiety disorders. Symptomatology, pathogenesis and management. Lond Martin Dunitz, 2002.
49. Rippere V. What’s the thing to do when you are feeling depressed? A pilot study. Behav Res and Ther 1977; 15: 185–91.
50. Rossini D, Serretti A, Franchini L, Mandelli L et al. Sertraline versus fluvoxamine in the treatment of elderly patients with major depression: a double-blind, randomized trial. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 471–5.
51. Shimoda M. Űber das manisch-depressive Irresein. Med Zischr Yonago 1950; 2: 1–2.
52. Shinfuku N, Ihda S. Űeber den praemorbiden Charakter der endogenen Depression – Immodithymie (spaeter Immobilithymie) von Shimoda. Fortschritte der Neurologie, Psychiatrie und ihrer Grenzgebite 1969; 10: 546–52.
53. Stahl SM. Antidepressant treatment of psychotic major depression: potential role of the sigma receptor. CNS Spectr 2005; 10 (4): 319–23.
54. Stein DJ, Hollander E. Textbook of anxiety disorders. Washington. Am Psychiat Publish, 2002.
55. Tellenbach H. Melancholy: history of the problem. Endogeneity, typology, pathogenesis, clinical considerations. Pittsburgh, PA: Duquesne University Press, 1961.
56. Tölle R. Katamnestische unterysuchungen zur biographie abnormer persönlichkeiten. 115 Katamnesen 22–37 Jahre nach klinischer Behandlung, 1966.
57. Troy AS, Mauss IB. Resilience the face of stress: emotion regulation as a protective factor. Resilience and mental health: challenges across the lifespan. Ed. S.Southwick, B.Litz, D.Charney et al. Cambridge University Press, 2011; p. 30–44.
58. Tyrer P. The case for cothymia: mixed anxiety and depression as a single diagnosis. Br J Psych 2001; 179: 191–3.
59. Vieta E, Colom F, Corbella B et al. Clinical correlates of psychiatric comorbidity in bipolar I patients. Bipolar Disord 2008; 3 (5): 253–8.
60. Wells A, Matthews G. Attention and emotion: a clinical perspective. Hove, UK. Lawrence Erlbaum, 1994.
61. Wells A, Matthews G. Modeling cognition therapy in emotional disorders: the S-REF model. Behav Res and Ther 1996; 34: 881–8.
62. Wittchen HU, Beesdoa K, Bittnera A et al. Depressive episodes – evidence for casual role of primary anxiety disorders? Eur Psychiat 2003; 18: 384–93.