Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2021

Autointoxication and immunological disorders in the clinic of some mental diseases and approach to therapy

N.V. Ismailov, B.A. Guseinov, E.S. Mekhtiev, N.A. Kerimova  
Azerbaijan Medical University, Department of Efferent Therapy of Railway Hospital No. 1, Clinical Military Hospital M.O. Azerbaijan Republic, Private clinic "Atlas" in Baku


Интерес к проблеме патогенетических механизмов возникновения некоторых психических заболеваний, таких как шизофрения, депрессия и похожие на них расстройства, достаточно велик.
Из данных наших ранних исследований, а также исследований других авторов [5, 7, 18, 23] можно предположить, что такие болезни, как эндогенного происхождения депрессии, тесно связаны с интоксикационным фактором. На сегодняшний день медикаментозная терапия вышеуказанных болезней остается основным методом лечения, но не всегда достаточно эффективным и рентабельным для большого числа пациентов [8, 11].
Это наталкивает на мысли и является существенным доводом в поддержку поиска других патогенетических механизмов. Наличие интоксикационного фактора отмечено самыми ранними исследованиями Е. Крепелина, Е. Блейлера. Исходя из этих концептуальных гипотез, мы стремились выяснить, в какой степени эндогенные психические расстройства связаны с интоксикацией (аутоинтоксикацией) организма. Показатели, свидетельствующие о наличии интоксикационного компонента, очевидны. Это ускоренная работа сердечно-сосудистой системы, очень часто (в 90% случаев) пульс больных достигал 110–125 уд/мин. Кроме того, наличие интоксикации проявлялось в общем статусе больных: отсутствие зрачкового рефлекса, тошнота и другие нарушения желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, расстройства сна. Кроме клинических симптомов были отмечены изменения некоторых лабораторно-инструментальных показателей: белковых компонентов крови, иммунологических показателей (İgA, İgM, İgG), а также электроэнцефалографических показателей (табл. 1).
Таким образом, видна взаимосвязь наличия интоксикации и изменения иммунного статуса больных. Это склоняет нас в сторону наличия интоксикационных факторов, которые непосредственно могут быть связаны с расстройством иммунобиологического статуса организма [6, 8].
Целью нашего исследования является выявление объективного доказательства наличия интоксикации (аутоинтоксикации) в патогенезе наиболее тяжелых психических расстройств и избрании адекватного способа лечения этих болезней.

Материалы и методы
В исследование было включено всего 470 больных (245 мужчин и 225 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 31 год) с умеренными и тяжелыми психическими симптомами, находившихся на лечении в центральной железнодорожной больнице, в клиническом госпитале М.О. Азербайджанской Республики и в частной клинике «Атлас». Все лечебные учреждения находятся в городе Баку. Шизофрения: с первичными приступами (95 чел.) и повторными приступами (120 чел.). Депрессивные расстройства: первичные эпизоды (155 чел.), повторные эпизоды (100 чел.). Обследование всех больных проводились с 2013 по 2018 год. Длительность болезни со дня начала заболевания составляла от 14 дней до 6 месяцев (в среднем 60 дней).
Отбор больных в исследованиях проводился на основании острых и подострых психозов. Выраженность депрессивной симптоматики не менее 17 баллов по шкале Гамильтона(17пунктов).
Критерием исключения из списка являлось отсутствие психологического состояния. Суицидальные тенденции у всех больных составляли 13% из всех обследованных. Коморбидные психические заболевания (генерализованные тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, алкоголизм, наркомания, органические психические расстройства) были исключены из обследования.
Наследственная отягощенность психической патологией у родственников первой линии родства отмечалась у 100 больных, из них с шизофренией у 61, с депрессией у 39. 
Среди больных шизофренией 98 относились к параноидальной форме, 12 – к кататонической, а остальные формы шизофрении, шизотипальные, шизоаффективные и бредовые расстройства были у 100 человек.
В зависимости от преобладающего депрессивного аффекта все эпизоды были разделены на три группы: депрессии с преобладанием аффекта тоски, тревоги и апатии, в рамках которых и проводится структурный психопатологический анализ. В структуре острого психотического состояния на первый план выступали расстройства восприятия в виде вербальных псевдогаллюцинаций, бредовые отношения, преследования, воздействия. Из ведущих психопатологических синдромов имели место галлюцинаторно-параноидный, параноидный, аффективно-параноидный, синдром Кандинского-Клерамбо. Расстройства ассоциативного процесса были представлены структурными нарушениями мышления в виде резонерства, паралогичности, аморфности и т.д.
Отбирались пациенты, страдающие шизофренией и депрессией средней и тяжелой степени тяжести, согласно критериям, определенным по международной классификации болезней 11-го пересмотра (табл. 2). Пациенты исключались из списка, если вышеуказанные заболевания возникали параллельно значимым терапевтическим, хирургическим и прочим заболеваниям.
Эфферентно-комбинированная терапия (ЭКТ) проводилась как терапевтическое мероприятие. Результаты включали улучшение психологических симптомов, межличностной и социальной адаптации, качества жизни, удовлетворение участников как лечением, так и способом полученной специализированной помощи. 
В основе ЭКТ лежит мембранный плазмаферез, описанный в литературе [2, 3, 5, 7, 19]. Очищение крови – дезинтоксикационная терапия проводилась, как правило, в 3 сеанса (реже 4 сеанса) с интервалом 1–3 дня с применением в каждом сеансе ультрафиолетового облучения крови [2, 3, 5, 8].
Для проведения мембранного плазмафереза использовался плазмофильтр ПФМ-800 (Москва, Россия), для перекачки крови применялись аппараты «Гамбро АК-10-90» (Швеция) и «Фрезениус А 2008 С» (Германия). Для ультрафиолетового облучения крови – аппарат «Мустанг» (Москва, Россия), а также внутрисосудистые одноразовые оптико-волоконные проводники (Москва, Россия).
За сутки до начала лечения всем больным выполнены исследования: электрокардиография, электроэнцефалография, ультразвуковое исследование щитовидной железы, клинический анализ крови, анализ крови на гормоны щитовидной железы (T3, T4, TSH), исследован уровень лития в крови. Также у больных в обеих группах проводилось определение сатурации крови, т.е. измерялось парциальное давление кислорода в крови с помощью пальцевого датчика. У всех больных оценивалось изменение субъективных данных, касающихся изменения настроения, степень общения с окружающими, принятие более самостоятельных решений в элементарных бытовых вопросах, заметное улучшение эгоистического поведения, разительное уменьшение степени упрямства, степень снижения тревоги, замкнутости, уменьшение страдания от одиночества.
Во всех группах больных непосредственно перед сеансами плазмафереза повторно проводилось ЭКГ-исследование. С целью демодуляции внутривенно вводили 1200 мл жидкости: 0,9% раствор натрия хлорида (400 мл), раствор Рингера (400 мл), 5% раствор глюкозы (400 мл). Также сделана системная гепаринизация (150–250 Ед/кг массы тела). На каждом сеансе удалялся 30% объем циркулирующей плазмы. К концу процедуры у всех больных был снят остаточный эффект антикоагулянта натрия цитрата, использование которого входит в методику. С целью восстановления объема циркулирующей плазмы всем больным 
повторно внутривенно вводили 1200 мл жидкости: 0,9% раствор натрия хлорида (400 мл) + 10% раствор кальция глюконата (10 мл), раствор Рингера (400 мл), 5% раствор глюкозы (400 мл) + Панангин (10 мл) + 2% раствор Рибоксина (10 мл) + витаминный комплекс. Также всем больным вводились клеточные протекторы: Картан (5 мл), Актовегин (2 мл), Эссенциале (5мл).
После указанной терапии со следующего дня начиналась процедура аутогемотерапии с добавлением в кровь 100 мг раствора (ампульного) Эглонила, всего 10 сеансов. Одновременно больные получали Анафранил (25 мг) в виде внутримышечной инъекции 2 раза в день в течение 10–15 дней. Далее Анафранил назначался в виде таблеток по 25–50 мг 3 раза в сутки. Больные шизофренией получали психотропные препараты адекватно симптомам психопатологии (Рисполепт, Оланзапин, Клозапин). Такая терапия продолжалась не менее 3–6 мес.
Для нормализации ночного сна по вечерам больные принимали Амитриптилин, (12,5–25 мг), Феназепам (1–3 мг) и Корвалол (по 20–30 капель), все три препарата одновременно. Эта комбинация в нашей практике нормализовала сон в течение 7–9 ч.

Результаты и обсуждение
Как уже говорилось выше, приоритеты наличия токсического происхождения шизофренического процесса принадлежат Е. Крепелину. Он связал развитие шизофрении с аутоинтоксикацией, в связи с нарушением функционирования эндокринных желез. Дальнейшие попытки обнаружения в организме этих больных каких-либо специфических веществ оказались безуспешными. Его ученики решили увеличить свои усилия в изучении биохимических и иммунологических механизмов патогенеза эндогенных психозов. Эта идея роли токсического фактора оказалась достаточно плодотворной и получила экспериментальное подтверждение.
Воздействие так называемого активно-биологического фактора на клетки нервной системы у больных шизофренией приводит к образованию аутоантигенов и аутоантител, которые в свою очередь могут повреждать ткани мозга [5, 14, 16]. Существует зависимость между количеством этих патогенных субстратов в сыворотке крови и степенью тяжести болезненного процесса. Не следует упускать из внимания тот факт, что выявлены роли биогенных аминов, которые подтвердили гипотезу о патогенетическом значении нарушений обмена основных медиаторов ЦНС – дофамина, серотонина, норадреналина [1, 4, 20, 21, 32].
Несмотря на то, что к настоящему времени накоплены многочисленные данные, подтверждающие роль биологических, в том числе аутоинтоксикационных и иммунологических, факторов в происхождении шизофрении и других психических расстройств, в том числе депрессий, единой биогенетической концепции их сущности пока не создано [9, 16, 17, 27, 28, 31].
Исходя из вышеизложенного, мы провели исследования иммунологического, интоксикационного статуса больных шизофренией и похожих на нее психических расстройств, а также больных, страдающих депрессией [5, 6, 8].
Механизм действия ЭКТ отличается от механизма действия многих нейролептиков. Это отличие определяет значительные особенности профиля его дезинтоксикационных эффектов. Антипсихотическая активность ЭКТ, несомненно, объясняется неспособностью блокировать дофаминовые (D₂) и серотониновые (5-HT₂) рецепторы головного мозга [12, 15, 29].
Очищение организма от интоксикационных веществ и усиление иммунного статуса доказывает высокую терапевтическую активность этого метода. Видимо, мощное антипсихотическое действие ЭКТ связано с определенной комбинацией ее с иным патогенетическим механизмом, изучение которого еще предстоит (рис. 1). 
Антитоксическая активность ЭКТ определяет возможность его применения в практической психиатрии для лечения разных психологических расстройств, где имеется аутоинтоксикация и снижение иммунного статуса организма, а не только шизофрении и депрессии. 
Эффективность нейролептических препаратов при лечении шизофрении и депрессивных расстройств изучалась во многих исследованиях: несравнительных, обсервационных, плацебо-контролируемых открытых и слепых [13, 22, 25, 30]. Ценность этих исследований состоит в определении влияния терапии на продуктивные негативные и когнитивные расстройства, агрессию, суицидальное поведение, частоту повторных обострений. Данные этих исследований обычно дают представление об общей эффективности – силе антипсихотического эффекта этих препаратов, но не позволяют детально судить об особенностях профиля его патогенетической активности. Этот пробел необходимо восполнять результатами качественно спланированных всеобъемлющих исследований. Большое значение в интерпретации результатов отдельных исследований имеют данные, обобщающие их метаанализы и систематические обзоры.
Результаты наших исследований свидетельствуют о высокой эффективности ЭКТ при лечении больных депрессией, а также шизофрении, протекающей с преобладанием продуктивной симптоматики. В работе, опубликованной в статье, обобщены результаты лечения 450 больных, страдающих депрессией и шизофренией. Они показали, что по сравнению с нынешней терапией антидепрессантами ЭКТ высокоэффективна.
Многочисленные исследования показали, что наряду с общим антипсихотическим действием ЭКТ обладает сильным седативным эффектом. Ее применение приводит к значительному и быстрому ослаблению психомоторного возбуждения, негативизма и агрессии, причем в большей степени, чем терапия другими атипичными и типичными нейролептиками [19, 24, 26]. Эти данные очень важны для практики. Перечисленные симптомы нередко встречаются в клинической картине шизофрении, особенно при острых психозах, и сопровождаются отказом больных от медицинской помощи, а их быстрое устранение является залогом успеха дальнейшей терапии. По нашему мнению, по выраженности седативного эффекта ЭКТ сопоставима и даже превосходит традиционные седативные нейролептики с мощным седативным эффектом (Хлорпромазин, Левомепромазин и др.), которые до сих пор часто используют в качестве основных средств симптоматической терапии состояния возбуждения [8, 16, 24].
ЭКТ снижает риск суицида. Предположительно этот эффект обусловлен выраженным седативным действием. Результаты 2-летнего рандомизированного исследования, проведенного нами в обширной выборке, свидетельствуют, что количество самоубийств у больных, принимавших ЭКТ, ниже, чем у пациентов, лечившихся Оланзапином. Одновременно получены данные об ослаблении симптомов депрессии у больных шизофренией и биполярным расстройством при лечении ЭКТ. Однако пока к ним нужно относиться с осторожностью, поскольку строго спланированные независимые исследования немногочисленны [30].
Наши собственные наблюдения свидетельствуют о высокой эффективности ЭКТ для купирования острых приступов непрерывной параноидной и вялотекущей формы рекуррентной шизофрении. Особый интерес вызывают данные об эффективности лечения манифестации формы непрерывной параноидной шизофрении (среднепрогредиентное течение с началом в зрелом возрасте). Применение ЭКТ в этом случае, в отличие от терапии другими нейролептиками, приводит к формированию ремиссий довольно высокого качества, способствует переходу течения болезни из непрерывного в условно приступообразное.
Интересны данные об эффективности ЭКТ при лечении негативных расстройств. Результаты многих наблюдений свидетельствуют о том, что терапия ЭКТ способствует активности и эмоциональному оживлению больных [5, 10].
Целый ряд исследований посвящен оценке эффективности Клозапина, при поддерживающей терапии шизофрении. Применение Клозапина на этом этапе заболевания приводит к дальнейшему ослаблению психопатологической симптоматики. Одновременно частота развития повторных обострений при лечении Клозапином ниже, чем при применении традиционных антипсихотических средств [19, 24, 26]. Результаты нашего исследования показывают, что после ослабления проявлений психоза при приступообразном и непрерывном течении шизофрении, состояние больных, принимающих поддерживающую или непрерывную активную терапию Клозапином, продолжает медленно улучшаться. Окончательное формирование структуры ремиссии, максимальное восстановление социальной адаптации происходит спустя полгода-год (и даже позже) после отзвучания основных проявлений обострения и выписки больных из стационара, что свидетельствует о рациональности проведения длительной долечивающей и поддерживающей терапии Клозапином. Только в этом случае его эффективность максимально высока.
Нами было проведено сравнительное исследование эффективности ЭКТ, рисперидона, оланзапина [4]. Его результаты свидетельствуют о значительном различии эффективности этих атипичных нейролептиков при основных формах и вариантах течения шизофрении, разных симптомокомплексах, на различных этапах течения эндогенного процесса (обострение – ремиссия, манифестация – активное течение – дефект).
При обострениях среднепрогредиентной непрерывной параноидной шизофрении и шизофрении, протекающей приступообразно, эффективность нейролептиков (степень ослабления продуктивных расстройств, число больных со значительным улучшением состояния, скорость наступления терапевтического эффекта) убывает в ряду: ЭКТ → рисперидон и оланзапин. При лечении обострений вялотекущей шизофрении их эффективность убывает в ряду: клозапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии у больных шизофренией, протекающей приступообразно, эффективность терапии (степень ослабления психопатологических расстройств) убывает в ряду: клозапин → оланзапин → рисперидон. 
Применение ЭКТ в наибольшей степени способствует «отщеплению» продуктивной симптоматики (апатический тип ремиссии), а структура ремиссий отличается меньшей выраженностью негативных расстройств, чем при приеме других атипичных нейролептиков.

 Таким образом, анализ результатов различных исследований показывает, что спектр психотропной активности ЭКТ определяется выраженным инцизивным антипсихотическим и мощным седативным эффектами, широким диапазоном специфического антипсихотического действия и, предположительно, антинегативным эффектом. Такой спектр активности выгодно отличает ЭКТ от нейролептиков.
Учитывая наличие аутоинтоксикации в патогенезе депрессивных расстройств, использование эфферентной и иммуностимулирующей терапии можно считать обоснованными методами лечения депрессии, так как при этом усиливается эффект активной дезинтоксикации, снимается токсический стресс. Метод ЭКТ может быть введен как постоянный комплекс терапии депрессивных расстройств в случаях доказанного наличия интоксикации и неэффективности традиционных антидепрессантов.

Сведения об авторах:
Исмаилов Надир Ведан оглы – д-р медицинских наук, профессор кафедры психиатрии Азербайджанского медицинского Университета. E-mail: nadirismayilov@psychiatry.az
Гусейнов Бахруз Алихан оглы – к.м.н., зав. отделением  Эфферентной терапии железнодорожной больницы № 1 города Баку.
Мехтиев Эльшад Сабир оглы – к.м.н. зав. отделением психиатрии клинического военного госпиталя М.О. Азербайджанской республики.
Керимова Нигяр Алигасан гызы – врач-эфферентолог частной клиники «Атлас» города Баку.