Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2021

Injectable Akineton® as a drug of choice for acute extrapyramidal syndromes 
and/or acute akathisia
(A Literature Review with Authors’ Comments and Recommendations)
Yu.V. Bykov1, A.Yu. Bykova1, R.A. Bekker2

Abstract
Akineton® (international nonproprietary name – biperiden) is a strong, predominantly centrally acting, antagonist of both muscarinic and nicotinic cholinergic receptors. It went into clinical use in 1959, for both treatment and prevention of various manifestations of extrapyramidal syndrome, such as drug-induced parkinsonism, drug-induced acute dyskinesias and acute dystonic states, as well as for treatment and prevention of acute drug-induced akathisia. It has also been used for symptomatic treatment of essential tremor and various parkinsonian syndromes in the context of miscellaneous neurological diseases, such as Parkinson’s disease, Lewy body dementia. In addition to its main mechanism of pharmacological activity – its ability to block central muscarinic and nicotinic cholinergic receptors, – Akineton® has a number of other additional pharmacological properties, which distinguish it favorably from other drugs of its group, and additionally enhance its antiparkinsonian, antidyskinetic and anti-akathisia effects. Those additional pharmacological effects of Akineton® include its direct dopaminergic effect due to its ability to block the neuronal reuptake of dopamine, as well as its ability to block the NMDA subtype of glutamatergic receptors in the brain, which exerts neuroprotective effects. Akineton® also has anti-inflammatory properties, which are associated with its ability to functionally inhibit the activity of acid sphingomyelinase, thereby inhibiting the autophagy process, the inflammatory activation of brain microglia and the secretion of proinflammatory cytokines. Akineton® is also the only anticholinergic corrector currently available in Russia in injectable form. This makes Akineton® an indispensable drug in urgent psychiatry and urgent neurology. This article is devoted to the discussion regarding safety and effectiveness of injectable Akineton® in urgent psychiatry and urgent neurology.
Keywords: Akineton, biperiden, parenteral administration, extrapyramidal syndrome, drug-induced parkinsonism, akathisia, acute dyskinesia, urgent psychiatry, urgent neurology, neuroprotection..
For citation: Yu.V. Bykov, A.Yu. Bykova, R.A. Bekker. Injectable Akineton® as a drug of choice for acute extrapyramidal syndromes and/or acute akathisia 
(A Literature Review with Authors’ Comments and Recommendations). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2021; 5: 22–30.

Введение
Препарат Акинетон® (международное непатентованное название (МНН) – бипериден) – это сильный центральный М- и Н-холиноблокатор, впервые одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (US Food and Drug Administration, US FDA) в 1959-м году, для клинического применения при лечении болезни Паркинсона (БП), деменции телец Леви (ДТЛ) и других паркинсонических синдромов, эссенциального тремора, а также при купировании или профилактике лекарственно индуцированных экстрапирамидных реакций [Jackisch R et al, 1994; Pehl C et al, 1998; Biperiden, 2017; Konczalla L et al, 2020].
На данный момент накоплен большой положительный опыт использования Акинетона® в медицинской практике, главным образом в неврологии и психиатрии, с целью купирования неврологических и психических нарушений, ассоциированных с экстрапирамидным синдромом (ЭПС) и/или акатизией [Dahl SG et al, 1986; Мончаковская МЮ, Иллариошкин СН, 2011; Лернер В, 2014].
Акинетон® сегодня выпускается компанией «Десма ГмбХ», Германия» [Gieling E et al, 2013].
Утвержденные на сегодняшний день показания к применению Акинетона® включают в себя симптоматическое лечение БП, ДТЛ и других паркинсонических синдромов, а также лечение и профилактику различных спастических и экстрапирамидных расстройств, вызванных приемом лекарственных препаратов, в первую очередь – антипсихотиков (АП) [Beckmann H, Moises HW, 1982; Svoboda J et al, 2017; Biperiden, 2017].
Наличие у Акинетона® инъекционной формы, пригодной как для внутримышечного, так и для внутривенного введения, является его несомненным преимуществом перед другими центральными М- и Н-холиноблокаторами, применяемыми в качестве корректоров экстрапирамидных побочных эффектов (ПЭ), возникающих при лечении АП, и делает этот препарат абсолютно незаменимым при оказании ургентной помощи в психиатрии и неврологии [Гурович ИЯ, 1970; Магалиф АЮ, 1970; Мосолов СН, 1996; Богдан АН, 2011].


Химическое строение Акинетона®
По своему химическому строению Акинетон® является производным пиперидина, его химическая формула – 
α-бицикло-[2,2,1] гепт-5-ен-2-ил-альфа-фенил-1-пиперидин-пропанол (см. рис. 1).


Фармакодинамика Акинетона®
Акинетон® по своему механизму действия является сильным М- и Н-холиноблокатором преимущественно центрального действия. Наряду с этим, Акинетон® также оказывает умеренное периферическое М-холиноблокирующее, прямое миотропное спазмолитическое и умеренное периферическое Н-холиноблокирующее (ганглиоблокирующее) действие, обладает умеренной H1 гистаминоблокирующей (седативной) и противотревожной активностью [Авруцкий ГЯ c соавт, 1974; Малин ДИ, 2000; Мончаковская МЮ, Иллариошкин СН, 2011; Карабанов АВ, Иллариошкин СН, 2012; Папсуев ОО, 2013; Лернер В, 2014; Biperiden, 2017].
Эта совокупность фармакологических свойств Акинетона® обеспечивает, помимо основного (центрального) механизма его действия, связанного с угнетением активности холинергических интернейронов стриатума, также дополнительное периферическое воздействие на такие периферические симптомы, ассоциированные с ЭПС и/или акатизией, как слюнотечение (гиперсаливация, сиалорея), потливость, чрезмерная сальность кожи, болевые и спастические синдромы [Карабанов АВ, Иллариошкин СН, 2012].
Высокая безопасность Акинетона®, его хорошая переносимость, малое количество периферических антихолинергических ПЭ при его применении связаны с его высокой селективностью по отношению к M1 подтипу мускариновых холинергических рецепторов, в сравнении с M2 подтипом их [Bolden C et al, 1992; Wezenberg E et al, 2005; Domino EF, Ni L, 2008; Ramos AC et al, 2012; Аведисова АС с соавт, 2014; Лернер В, 2014; Svoboda J et al, 2017; Palombo P et al, 2021].
Действительно, хорошо известно, что M1 подтип мускариновых холинергических рецепторов наиболее сильно экспрессируется в стриатуме, и что именно воздействие на этот подтип холинергических рецепторов ЦНС способствует подавлению высвобождения ацетилхолина и усилению высвобождения дофамина в нигростриарной системе и, тем самым, купированию ЭПС и/или акатизии. В то же время M2 подтип мускариновых холинергических рецепторов наиболее сильно экспрессируется в тканях гладких мышц периферических органов и в ткани сердечной мышцы. Блокада именно этого подтипа мускариновых рецепторов в основном ответственна за возникновение нежелательных периферических атропиноподобных ПЭ при применении центральных антихолинергических препаратов (корректоров к АП) [Bolden C et al, 1992; Wezenberg E et al, 2005; Domino EF, Ni L, 2008; Ramos AC et al, 2012; Аведисова АС с соавт, 2014; Лернер В, 2014; Svoboda J et al, 2017; Palombo P et al, 2021].
Показано, что Акинетон® более селективен к центральным M1 мускариновым холинорецепторам, по сравнению с периферическими M2 холинорецепторами сердечной мышцы (соотношение аффинностей 50:1), чем периферический («гастроэнтерологический») препарат пирензепин (Гастроцепин®), который селективен, напротив, к M2 холинорецепторам слизистой желудка, по сравнению с центральными M1 холинорецепторами (соотношение аффинностей 20:1) [Eltze M, Figala V, 1988; DrugBank Entry DB00810; DrugBank Entry DB00670].
В силу вышеупомянутой высокой селективности по отношению к М1 холинорецепторам стриатума, Акинетон® в гораздо меньшей степени, чем другие центральные М-холиноблокаторы (корректоры АП), склонен вызывать такие нежелательные периферические антихолинергические ПЭ, как парез аккомодации глаз, сухость во рту, мидриаз, запоры, задержка мочи, артериальная гипотензия или гипертензия, увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), нарушения сердечного ритма (сердечные аритмии), повышение внутриглазного давления. Это особенно важно для пожилых людей, у которых переносимость данной группы препаратов в целом значительно хуже, и у которых часто имеются сопутствующие соматические заболевания, служащие противопоказаниями к назначению М-холиноблокаторов (глаукома, гиперплазия или аденома простаты, хронические запоры, сердечные аритмии и др.) [Левин ОС с соавт, 2012].
Кроме центрального М- и Н-холиноблокирующего действия, препарат Акинетон® также обладает способностью блокировать обратный захват (ОЗ) дофамина в ЦНС (блокировать белок-транспортер дофамина DAT), тем самым повышая дофаминергическую активность в ЦНС. Это тоже способствует проявлению его антипаркинсонического и антиакатизивного действия, и может, наряду со скополамин-подобным (М-холиноблокирующим) его действием, вносить свой вклад в его антидепрессивную активность [Stahl SM, 2013; Biperiden, 2017; Ruiz P, 2017].
Помимо этого, препарат Акинетон® также обладает способностью блокировать N-метил-D-аспартатный (NMDA) подтип глутаматергических рецепторов ЦНС и снижать эксайтотоксическое действие избытка глутамата. Это может иметь патогенетическое значение как в терапии прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, в развитии которых играет роль NMDA-опосредованная глутаматергическая эксайтотоксичность (БП, ДТЛ и других), так и в профилактике развития поздних дискинезий (ПД) на фоне длительной терапии АП (здесь, как полагают, эксайтотоксичность глутамата тоже может играть патогенетическую роль) [McDonough JH, Shih TM, 1995; Лернер В, 2014].
Показано, что по способности блокировать NMDA подтип глутаматергических рецепторов Акинетон® значительно превосходит тригексифенидил (Циклодол®). Это может способствовать более быстрому регрессу внешних проявлений паркинсонизма и дистоний при лечении Акинетоном®, по сравнению с лечением Циклодолом®, а также торможению дальнейшего прогрессирования нейродегенеративных изменений на фоне лечения Акинетоном®, чего не наблюдается при лечении Циклодолом® [McDonough JH, Shih TM, 1995; Лернер В, 2014].
Кроме того, препарат Акинетон® также является сильным функциональным ингибитором активности кислой сфингомиелиназы (Functional Inhibitor of Acid Sphingomyelinase – FIASMA), и в этом качестве оказывает сильное противовоспалительное действие в ЦНС, угнетает активность лизосом, воспалительную активацию микроглии, расщепление сфинголипидов, накопление в ЦНС продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), процессы аутофагии, секрецию глиальными клетками провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) [Kornhuber J et al, 2011].
Учитывая важную роль нейровоспаления в патогенезе многих нейродегенеративных заболеваний ЦНС, противовоспалительная активность Акинетона®, связанная с угнетением им активности кислой сфингомиелиназы, может играть существенную роль в его общем механизме действия [Kornhuber J et al, 2011].


Фармакокинетика Акинетона®
Акинетон® сильно (на 91-94%) связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) после парентерального введения [Лернер В, 2014].
После однократной инъекции концентрация Акинетона® в плазме крови снижается двухфазно: в первой (быстрой) фазе период полувыведения (T1/2) препарата составляет около 1,5 часа, в то время как во второй фазе – около 24 часов [Лернер В, 2014].
Плазменный клиренс Акинетона® при парентеральном его введении составляет в среднем около 11,6±0,8 мл/мин на 1 кг массы тела [Лернер В, 2014].
Перераспределение Акинетона® из плазмы крови в ЦНС и в периферические ткани происходит довольно быстро – возможно, из-за его высокой тропности к лизосомам (лизосомотропности) и склонности к лизосомальному транспорту. Акинетон® хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [Ishizaki J et al, 1998].
Акинетон® быстро и полностью метаболизируется в печени, и подвержен эффекту «первого прохождения через печень» после перорального приема. По этой причине биодоступность Акинетона® после перорального приема составляет всего 33% (±5%) от таковой при внутривенном введении [Gieling E et al, 2013].
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) – Tmax – после перорального приема Акинетона® составляет от 30 до 90 минут. Его период полувыведения (T1/2) при пероральном приеме составляет в среднем 21 час (± 3,1 часа) [Grimaldi R et al, 1986].
Суммарный клиренс Акинетона® высокий и в основном обусловлен его быстрой биотрансформацией в печени, поскольку неизмененный бипериден практически не выводится почками. Основными метаболитами Акинетона® являются бициклогептан и пиперидин, которые выводятся с мочой и калом [Stock B, Spiteller G, 1979; Hollmann M et al, 1984; Лернер В, 2014].
Поскольку период полувыведения (T1/2) Акинетона® довольно большой и составляет около 24 часов, то в токсикологии иногда может потребоваться оценка его концентрации в плазме крови через 48 и более часов [Hollmann M et al, 1984].
В силу высокой липофильности Акинетона® он имеет большой кажущийся объем распределения в ткани (Vd). Соотношение концентраций Акинетона® между мозгом и плазмой крови в пользу мозга сохраняется от 7 до 12 часов [Brocks DR, 1999].


Режим дозирования Акинетона®
Инъекционная форма Акинетона® может применяться как внутримышечно, так и внутривенно. Доза и частота парентерального введения Акинетона® зависят от возраста пациента и от показаний к применению Акинетона® [Богдан АН, 2011; Левин ОС с соавт, 2012; Лернер В, 2014; Biperiden, 2017].
Так, в частности, при острых проявлениях ЭПС, вызванных приемом АП (при острых дистониях и острых дискинезиях – ОД, при острой акатизии, при внезапном развитии акинетического криза в рамках лекарственного паркинсонизма (ЛП), при злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС)), – рекомендованная разовая доза Акинетона® составляет от 2–2,5 до 5 мг (0,5–1 мл 0,5% раствора) внутримышечно или внутривенно [Богдан АН, 2011; Левин ОС с соавт, 2012; Лернер В, 2014; Svoboda J et al, 2017; Biperiden, 2017].
Повторное введение Акинетона® в этой же дозе, в том случае, если первая инъекция Акинетона® не привела к купированию острых проявлений ЭПС, рекомендуется не ранее чем через 30 минут, и не более чем 4 раза в сутки. Рекомендованная производителем максимальная суточная доза Акинетона® при парентеральном применении – 
не более 20 мг/сут [Богдан АН, 2011; Левин ОС с соавт, 2012; Лернер В, 2014; Svoboda J et al, 2017; Biperiden, 2017].
Внутрь Акинетон® назначают по 2-4 мг от 1 до 4 раз в сутки, в зависимости от его терапевтической эффективности, от переносимости препарата и от дозы параллельно принимаемых АП. Максимальная рекомендованная производителем суточная доза перорального Акинетона® составляет 16 мг/сут. Однако в реальной клинической практике известны случаи безопасного превышения его доз до 20–24 и даже до 30 мг/сут при тяжелых ЭПС, связанных с применением АП [Богдан АН, 2011; Biperiden, 2017; Stahl SM, 2013; 2015; 2017].
Эмпирическое правило рекомендует на каждые 5 мг/сут галоперидола или галоперидолового эквивалента назначать перорально 2 мг/сут Акинетона®. Однако эта пропорция является приблизительной. Она должна в каждом случае подбираться индивидуально, с учетом чувствительности пациента как к ЭПС от применения АП, так и к антихолинергическим ПЭ от применения Акинетона®, индивидуальной эффективности применения данного препарата как корректора, а также с учетом возможного антихолинергического действия самого АП (особенно выраженного у ряда низкопотентных АП) [Stahl SM, 2013; 2015; 2017].
При парентеральном введении Акинетона® быстрее достигается его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и его клинический эффект. Это бывает необходимо при купировании ОД, острой акатизии, акинетических кризов в рамках ЛП, при лечении ЗНС или при другой острой, тяжелой или значительно выраженной симптоматике ЭПС, когда возникает настоятельная потребность в интенсификации проводимой антипаркинсонической / антиакатизивной / антидистонической терапии [Мончаковская МЮ, Иллариошкин СН, 2011].
С целью повышения эффективности, применение инъекционной формы Акинетона® для быстрого купирования ОД или острой акатизии может, при необходимости, комбинироваться с одновременным применением инъекционной формы дифенгидрамина (димедрола), дипразина (пипольфена) или хлоропирамина (супрастина), инъекционной формы кофеина, инъекционных форм низкопотентных АП типа хлорпромазина или левомепромазина, а также инъекционных форм высокопотентных бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ) – например, диазепама, лоразепама или клоназепама (в России можно также применять феназепам), или инъекционной формы амантадина (ПК-Мерц), инъекционных форм вальпроатов и др. Некоторые из этих препаратов можно удобным образом совмещать в одном шприце [Беккер РА, Быков ЮВ, 2012; Stahl SM, 2013; 2015; 2017].
Аналогичным образом пероральное применение Акинетона® для лечения или профилактики акатизии может, при необходимости (при недостаточной эффективности монотерапии), комбинироваться для повышения эффективности с пероральным приемом липофильных (проникающих в ЦНС) β-адреноблокаторов (например, пропранолола), вальпроатов, прегабалина или габапентина, БДТ, амантадина и др. [Беккер РА, Быков ЮВ, 2012; Stahl SM, 2013; 2015; 2017].
Во избежание развития синдрома отмены (СО), периферического холинергического ребаунд-синдрома, усугубления или появления de novo проявлений ЭПС и/или акатизии (так называемые «дискинезии отмены», «акатизия отмены») – отмена Акинетона®, особенно после его длительного приема и/или после применения его в высоких дозах, должна производиться постепенно, с помощью плавного ступенчатого снижения его доз, под контролем состояния пациента [Залялова ЗА, 2013; Stahl SM, 2013; 2015; 2017].
Сведения об эффективности внутривенного введения Акинетона® в сопоставлении с внутримышечным его введением, у разных авторов разнятся. Так, Ф. Айд и С. Медина с соавторами, исследуя этот препарат в начале 1960-х годов, не обнаружили какой-либо клинически значимой разницы в эффективности внутримышечного и внутривенного введения Акинетона®. В то же время Н. Кляйн с соавторами и Ф. Экман с соавторами в тот же исторический период сообщали о практически мгновенном (от 0 до 5 минут) эффекте от внутривенного введения Акинетона® в отношении купирования ОД, острой акатизии, акинетических кризов [Ayd FJ, 1960; Medina C et al, 1962; Eckmann F et al, 1963; Kline NS et al 1974].


Противопоказания к применению Акинетона®
Применение Акинетона® абсолютно противопоказано при нелеченой или плохо компенсированной закрытоугольной глаукоме, при механическом стенозе ЖКТ и при мегаколоне [Богдан АН, 2011].
Относительными противопоказаниями к применению Акинетона® считаются гиперплазия или аденома простаты, хронические запоры, а также наличие заболеваний, которые могут предрасполагать к развитию тахикардии и/или сердечных аритмий (например, тиреотоксикоза) [Богдан АН, 2011].
Применение Акинетона® в форме ретард-таблеток не имеет официального утверждения у детей и подростков до 18 лет. В связи с этим детям и подросткам до 18 лет следует назначать для перорального приема только обычные таблетки Акинетона® с немедленным высвобождением [Богдан АН, 2011].


Показания к применению инъекционной формы Акинетона® в ургентной психиатрии и неврологии
Лечение инъекционной формой Акинетона® является одним из ведущих методов неотложной терапии при острых и/или тяжелых ЭПС, острой акатизии любого генеза [Залялова ЗА, 2013].
К неотложным состояниям, которые могут потребовать применения именно инъекционной формы Акинетона®, относятся, в частности, ОД, особенно ОД, затрагивающая мышцы гортани (ларингеальная дистония и/или дыхательные мышцы грудной клетки (торакальная дистония) и угрожающая развитием дистонического стридора, расстройством функции внешнего дыхания и асфиксией, или нарушением функции глотания и аспирацией пищи и/или жидкости, генерализованная декомпенсированная ОД (например, в форме опистотонуса), «дистоническая буря», состояния острой акатизии, особенно в тех случаях, когда развитие острой акатизии сопровождается выраженным компонентом тревоги и/или дисфории, острым психомоторным возбуждением, высоким суицидальным риском или высоким риском самоповреждения, агрессии против других лиц или предметов обстановки, высоким риском побега из стационара или внезапного отказа от лечения, а также острый акинетический криз или развитие ЗНС на фоне лечения АП и/или на фоне резкой отмены антипаркинсонических препаратов [Залялова ЗА, 2013].
Несмотря на то, что острое отравление алкоголем, амфетаминами или другими психоактивными веществами (ПАВ) стимулирующего типа действия часто сопровождается такими симпато-адреналовыми ПЭ, обычно считающимися противопоказанием к применению Акинетона®, как мидриаз, тахикардия и гипертермия – Акинетон® может также оказаться эффективным и безопасным препаратом для купирования ОД и стереотипий, возникающих на этом фоне [Залялова ЗА, 2013].


Острые дистонии и острые дискинезии
Как известно, ОД, которые часто возникают на фоне лечения АП (особенно высокопотентными типичными антипсихотиками – ТАП), особенно в первые дни и недели после начала лечения или после резкого повышения доз АП, нередко сопровождаются сильным страхом или тревогой, первичной нейролептической дисфорией, острым психомоторным возбуждением. Эти психические симптомы, часто сопровождающие развитие ОД, могут иметь не психологическую природу (в том смысле, что психологически понятна реакция испуга в ответ на внезапное возникновение у пациента непроизвольных движений мышц, которых ранее не наблюдалось), а природу сугубо биохимическую и нейрофизиологическую, связанную с дисбалансом нейромедиаторных влияний на скорлупу и прилежащее ядро на фоне терапии АП [Stahl SM, 2013; 2017].
Вследствие этих неприятных психических симптомов, часто сопровождающих возникновение ОД, – развитие ОД имеет сильную корреляцию с частотой отказов от продолжения лечения АП, а также с частотой внезапных импульсивных суицидальных попыток, попыток импульсивного побега из стационара, попыток самоповреждения или агрессии против персонала. Поэтому к возникающим у пациентов на фоне лечения АП проявлениям ОД нужно относиться максимально серьезно и стремиться их купировать максимально быстро и безболезненно для пациента [Богдан АН, 2011; Stahl SM, 2013; 2017].
Это означает, среди прочего, необходимость прибегать для максимально быстрого купирования ОД именно к инъекционному введению сильных центральных М- и Н-холиноблокаторов (например, таких как Акинетон®), сильных седативных антигистаминов (например, дифенгидрамина, дипразина или хлоропирамина), высокопотентных БДТ (например, диазепама, лоразепама или клоназепама), кофеина, амантадина (ПК-Мерц), низкопотентных АП типа хлорпромазина или левомепромазина, вальпроатов, и часто – к применению комбинаций нескольких из упомянутых препаратов с разными механизмами действия [Богдан АН, 2011; Stahl SM, 2013; 2017].
Кроме того, ОД, возникающие на фоне лечения АП, могут сами по себе быть жизнеугрожающими состояниями – например, в тех случаях, когда они затрагивают мышцы гортани (ларингеальная дистония) и/или дыхательные мышцы грудной клетки (торакальная дистония) и угрожают нарушением функции внешнего дыхания и/или функции глотания, острым дистоническим стридором и асфиксией, или же когда они угрожают аспирацией пищи либо жидкостей. В подобных случаях ОД, разумеется, требуют особенно быстрого и полного купирования [Богдан АН, 2011; Stahl SM, 2013; 2017].
Все исследователи единодушно отмечают, что одними из наиболее эффективных средств для быстрого купирования ОД являются именно инъекционные формы центральных М- и Н-холиноблокаторов, таких как Акинетон® (бипериден), бензтропин, бензгексол, проциклидин и др., и что среди них именно инъекционный Акинетон® имеет явное преимущество как в быстроте наступления эффекта, так и в полноте купирования всех проявлений ОД – моторных и психических [Sachdev PS, 2005; Богдан АН, 2011].
Все остальные инъекционные препараты, применяемые для быстрого купирования проявлений ОД, такие как высокопотентные БДТ, седативные антигистамины типа дифенгидрамина, дипразина или хлоропирамина, кофеин, амантадин, низкопотентные АП типа хлорпромазина и др., – рассматриваются в основном как адъювантные (дополнительные) к центральным М- и Н-холиноблокаторам препараты, а не как основная (базисная) терапия ОД [Sachdev PS, 2005; Богдан АН, 2011].
Так, в 1990-м году были опубликованы данные открытого сравнительного исследования, в котором сопоставлялась эффективность внутривенного введения Акинетона® в дозе 5 мг в монотерапии, с эффективностью внутривенного введения клоназепама (Ривотрила®) в дозе 1 мг, также в монотерапии, и их комбинации – при купировании проявлений ОД. В этом исследовании приняли участие 14 пациентов с разными формами ОД, возникшими в ответ на применение АП. Из них у 2 пациентов была диагностирована сегментарная или фокальная ОД той или иной локализации, у 6 пациентов – генерализованная форма ОД (опистотонус), а еще у 6 пациентов – синдром Мейге [Povlsen UJ, Pakkenberg H, 1990].
Авторы этого исследования сумели показать, что внутривенное введение Акинетона® в дозе 5 мг значительно эффективнее в купировании всех проявлений ОД, чем монотерапия клоназепамом в/в в дозе 1 мг, а их комбинация купировала ОД еще эффективнее, чем монотерапия любым из них [Povlsen UJ, Pakkenberg H, 1990].
В 2003-м году двое российских авторов – О. С. Левин и В. К. Датиева – показали, что инъекционный Акинетон® может быть эффективным и безопасным препаратом не только при ОД, вызванных применением АП, но и при некоторых формах дискинезий другого генеза, в частности при дискинезиях, возникающих на фоне пост-марганцевой энцефалопатии у пациентов, ранее злоупотреблявших кустарно приготовленным эфедроном [Левин ОС, Датиева ВК, 2003].
В их исследовании на фоне терапии Акинетоном®, сначала в инъекционной, а затем и в пероральной форме, у части пациентов с пост-марганцевой энцефалопатией удалось добиться умеренного, но, тем не менее, клинически значимого уменьшения выраженности дистоний и гиперкинезов. Это, в свою очередь, привело к умеренному, но статистически достоверно значимому, улучшению функциональных способностей пациентов, их независимости от внешней помощи в быту и общего качества их жизни [Левин ОС, Датиева ВК, 2003].
В том же 2003 году было опубликовано описание клинического случая, в котором внутривенное введение Акинетона® ребенку с тяжелой ОД, вызванной применением противоэпилептического препарата (ПЭП) фенитоина, привело к быстрому купированию ОД [Caksen H et al, 2003].
Как и любой другой сильный центральный М- и Н-холинолитик, инъекционный Акинетон® высокоэффективен также при судорогах и ОД, вызванных отравлением необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ), в частности отравлением фосфорорганическими инсектицидами или боевыми фосфорорганическими отравляющими веществами (ФОВ) [Kassa J, 1997; Fusek J, 2000].
Недостаточность периферического М-холиноблокирующего действия Акинетона® в ситуации отравления ФОВ может быть восполнена одновременным с ним применением высоких доз атропина или скополамина, у которых периферическое М-холиноблокирующее действие сильнее, а центральное – слабее, чем у Акинетона®. Зато свойственная Акинетону® NMDA-блокирующая активность может способствовать нейропротекции, что тоже весьма важно в контексте отравления ФОВ [Kassa J, 1997; Fusek J, 2000].
В 2012-м году А. В. Карабанов и С. Н. Иллариошкин констатировали, что инъекционный Акинетон® высокоэффективен и безопасен при лечении острой цервикальной дистонии (острой кривошеи), острых окулогирных кризов, острых торсионных дистоний и других фокальных форм ОД, особенно – связанных с применением АП. Они рекомендовали назначать таким пациентам инъекции Акинетона® уже при появлении первых симптомов ОД, не дожидаясь появления тяжелых или развернутых клинических картин. Как пишут данные авторы, это может предотвратить дальнейшее усугубление или повторение ОД в последующие дни, а также может уменьшить или исключить необходимость в применении дополнительных препаратов или в проведении терапии ботулиническим токсином мышц, регулярно поражаемых ОД [Карабанов АВ, Иллариошкин СН, 2012].
В 2014-м году О. О. Папсуев с соавторами показали, что в повседневной амбулаторной психиатрической и неврологической практике назначение перорального Акинетона® и перорального Циклодола® для коррекции ЭПС и акатизии при лечении АП или для лечения симптомов БП, ДТЛ и других подобных заболеваний, сопровождающихся паркинсоническим синдромом, имеет в целом сходный профиль эффективности (с некоторым преимуществом Акинетона® именно в купировании акатизии и ОД, но примерно одинаковой эффективностью в отношении ЛП и тремора) [Папсуев ОО c соавт, 2014].
В то же время, как показали эти авторы, Акинетон®, по крайней мере при назначении в обычных средних терапевтических дозах, в целом лучше, чем Циклодол®, переносится пациентами, реже вызывает периферические антихолинергические ПЭ и реже является причиной недовольства пациентов проводимым лечением. Это важно для сохранения их долгосрочной комплаентности к лечению [Папсуев ОО c соавт, 2014].


Острая акатизия
Принято считать, что препараты из группы центральных М- и Н-холинолитиков в целом, как класс, недостаточно эффективны в лечении острой акатизии. Они, в целом, обычно оказываются более эффективны в отношении устранения таких симптомов, как тремор, ЛП (в частности, мышечная ригидность, гипертонус мышц, брадикинезия, гипокинезия, гипо- или амимия, гиперсаливация, сальность кожи), ОД [Беккер РА, Быков ЮВ, 2012].
В отношении же острой акатизии наиболее эффективными – и поэтому предпочитаемыми средствами первой линии терапии – принято считать липофильные β-адреноблокаторы, такие как пропранолол, а также высокопотентные БДТ и другие ГАМК-миметики, например, вальпроаты, прегабалин или габапентин. При этом БДТ и другие ГАМК-миметики обычно оказываются более эффективны в купировании часто сопровождающей острую акатизию тревоги, дисфории или острого психомоторного возбуждения, чем в отношении собственно моторных проявлений акатизии, тогда как для липофильных β-адреноблокаторов соотношение эффективности в подавлении моторных и психических проявлений акатизии скорее обратное [Беккер РА, Быков ЮВ, 2012].
Некоторым исключением из этого правила, в связи с особенностями его механизма действия, включающим в себя, наряду с центральным М- и Н-холиноблокирующим действием, также прямое дофаминергическое действие (блокаду ОЗ дофамина) и воздействие на NMDA глутаматергические рецепторы, является Акинетон®. Его эффективность в отношении купирования острой акатизии достаточно высока, и превышает таковую у других центральных М- и Н-холиноблокаторов (например, тригексифенидила, бензтропина) [Беккер РА, Быков ЮВ, 2012].
Так, в частности, еще в 1974-м году Т. Ван Паттен сообщил о том, что внутривенное введение Акинетона® в дозе 5 мг приводит к быстрому (в течение 20-60 мин), безопасному и статистически достоверно эффективному купированию острой акатизии, по сравнению с в/в введением плацебо [Van Putten T et al, 1974].
Вместе с тем другая группа авторов, которая в 2007-м году предприняла аналогичное по дизайну двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, посвященное изучению эффективности и безопасности инъекционного Акинетона® в купировании острой акатизии на выборке из 30 пациентов, не смогла найти статистически достоверных различий между Акинетоном® и плацебо. В группе Акинетона® улучшение испытали 7 пациентов, тогда как в группе плацебо – 5 пациентов [Baskak B et al, 2007].
Возможно, это связано с тем, что в более современном исследовании Баскака с соавторами участвовали в основном пациенты, получавшие современные атипичные антипсихотики (ААП), а не ТАП, и у них был в среднем более низкий исходный уровень тяжести акатизии по шкале Бернса до начала исследования, чем у пациентов Ван Паттена, получавших ТАП и испытывавших выраженную акатизию. В самом деле, известно, что чем легче исходное состояние пациента, тем более выражен плацебо-эффект и тем меньше разница между применением активного лекарства и плацебо. Например, это же верно для легких, среднетяжелых и тяжелых депрессий и их лечения АД в сопоставлении с плацебо [Van Putten T et al, 1974; Baskak B et al, 2007; Stahl SM, 2013; 2015; 2017].
В 2000-м году двое японских авторов опубликовали данные открытого исследования, посвященного сопоставлению эффективности и безопасности внутримышечного и внутривенного введения Акинетона® при купировании острой акатизии. Это исследование проводилось в период с июля 1998 года по декабрь 1999 года на базе муниципальной психиатрической больницы префектуры Фукуи. 
В 2014-м году оно было переведено на русский язык и опубликовано повторно [Hirose S, Ashby CR, 2000; Хиросэ Ш, Эшби КР, 2014].
В описываемом нами исследовании приняли участие 
23 пациента (12 мужчин и 11 женщин), у которых вскоре после начала лечения АП развилась острая акатизия. Всем им назначали для купирования симптомов острой акатизии инъекции Акинетона® в дозе 5 мг – либо внутривенно (17 пациентов), либо внутримышечно (6 пациентов) 
[Hirose S, Ashby CR, 2000; Хиросэ Ш, Эшби КР, 2014].
Авторы данного исследования сумели показать, что после внутривенного введения Акинетона® в дозе 5 мг среднее время до момента начала клинически заметного антиакатизивного действия составляло 1,6±1,9 мин, а среднее время до проявления максимального антиакатизивного эффекта составляло 9,2±6,0 мин. В то же время после внутримышечного введения Акинетона® в той же дозе (5 мг) – среднее время до проявления первых клинически заметных признаков антиакатизивного эффекта составляло 30,5±5,9 мин, а среднее время до развития максимального антиакатизивного действия – 50,0±7,4 мин [Hirose S, Ashby CR, 2000; Хиросэ Ш, Эшби КР, 2014].
Таким образом, после внутривенного введения Акинетона® клинически выраженный антиакатизивный эффект наступает значительно быстрее, чем при внутримышечном его введении. По мнению авторов данной статьи, это связано в первую очередь с интуитивно очевидными различиями фармакокинетики и общей биодоступности Акинетона® при его внутривенном и внутримышечном введении [Hirose S, Ashby CR, 2000; Хиросэ Ш, Эшби КР, 2014].
Кроме того, по их мнению, также, возможно, могут иметь место и некоторые различия в фармакодинамическом механизме действия Акинетона® при его внутривенном введении, в сопоставлении с его же внутримышечным введением. Например, на фоне более высокого пика концентрации Акинетона® в плазме после его в/в введения – его NMDA-блокирующее и прямое дофаминергическое действие могут играть более существенную роль в общем механизме его действия, чем это обычно наблюдается при внутримышечном или пероральном его введении [Hirose S, Ashby CR, 2000; Хиросэ Ш, Эшби КР, 2014].
Учитывая, сколь неприятной и мучительной для пациентов, а порой даже суицидально опасной, бывает острая акатизия – более быстрое и более полное, более эффективное ее купирование после внутривенного введения Акинетона®, по сравнению с внутримышечным, имеет важное значение как для планирования наилучшей и наиболее результативной стратегии лечения таких пациентов, так и для сохранения их комплаентности к продолжению лечения АП [Hirose S, Ashby CR, 2000; Хиросэ Ш, Эшби КР, 2014].
В 2012-м году двое российских авторов – Б. Б. Фурсов и Л. Г. Мовина – опубликовали данные проведенного ими двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, посвященного изучению эффективности и безопасности внутримышечного введения центрального М- и Н-холинолитика Акинетона® в лечении острой акатизии, в сопоставлении с плацебо. Единственным критерием для включения в это РКИ служило наличие диагноза лекарственно индуцированной острой акатизии, поставленного согласно диагностическим критериям DSM-IV-TR [Фурсов ББ, Мовина ЛГ, 2012].
Авторы этого РКИ сумели показать, что внутримышечное введение Акинетона® приводит к статистически достоверному значительному уменьшению как симптомов собственно острой акатизии, измеренных по шкале Бернса, так и сопутствующих симптомов тревоги (по шкале Гамильтона для тревоги HAM-A) и депрессии (по шкале Гамильтона для депрессии HAM-D), сопутствующих симптомов ЛП и ОД по шкале аномальных движений, а также к уменьшению диссомнических явлений и улучшению субъективного качества жизни пациентов, в сопоставлении с плацебо [Фурсов ББ, Мовина ЛГ, 2012]. 


Заключение и авторские комментарии
Как видно из приведенных нами данных литературы, инъекционная форма Акинетона® является уникальным и незаменимым в ургентной психиатрии и ургентной неврологии препаратом. Инъекционный Акинетон®, как при внутримышечном, так и при внутривенном его введении, высокоэффективен и безопасен в лечении широкого спектра острых ЭПС – острой акатизии, ОД, акинетических кризов, вызванных лечением АП или возникающих в рамках неврологических заболеваний, протекающих с паркинсоническим синдромом, а также ЗНС.
Наряду с быстротой наступления терапевтического эффекта при инъекционном применении Акинетона® (особенно в случае его внутривенного, а не внутримышечного введения), большое значение имеют также уникальные среди всех антихолинергических корректоров особенности его фармакодинамики, которые включают в себя, наряду с высокой селективностью Акинетона® по отношению к центральным M1 мускариновым и H-холинергическим рецепторам, также его прямое дофаминергическое действие (блокаду ОЗ дофамина), его блокирующее влияние на NMDA подтип глутаматергических рецепторов (то есть нейропротективное действие) и его противовоспалительный эффект, связанный с угнетением им активности кислой сфингомиелиназы, торможением аутофагии, снижением воспалительной активации микроглии и секреции воспалительных цитокинов.
Мы в целом рекомендуем более широкое применение Акинетона®, как в пероральной, так и в инъекционной форме, при лечении и профилактике ЭПС и акатизии у психиатрических пациентов. А с учетом сопутствующих психиатрических симптомов, таких как тревога, страх, дисфория, и высокой суицидальной опасности, которые нередко сопровождают развитие острой акатизии или ОД на фоне лечения АП,  мы считаем весьма важным максимально быстрое и максимально полное купирование этих мучительных для пациентов ПЭ антипсихотической терапии. А это возможно только с применением инъекционной формы Акинетона®.

Сведения об авторах:
Р.А. Беккер – исследователь, Университет им. Давида Бен-Гуриона, Израиль, Беэр-Шева; rbekker1@gmail.com
А.Ю. Быкова, Ю.В. Быков – кмн., ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Россия, Ставрополь; yubykov@gmail.com