Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2021

 
On the pathophysiologic mechanisms of bidirectional connection between affective and anxiety disorders and hepatic or biliary pathology

R. A. Bekker1, Yu. V. Bykov2, A. Yu. Bykova2

Abstract
Hippocrates II was the first to postulate the relationship between depressive and anxiety disorders and hepatic or biliary tract pathology. He suggested that the aetiology of so-called «melancholy» lies in the thickening and darkening of the bile, and subsequent «poisoning the body with this black bile». This Hippocratic view was later abandoned, because it was considered mystical and unscientific. But, unexpectedly, modern studies showed that Hippocrates was not so mystical in his views, and perhaps his view had some rationale. In fact, depression can cause high blood levels of cortisol, catecholamines and proinflammatory cytokines. Those chemicals, through their actions at the relevant cell receptors of hepatic cells, can trigger changes in the chemical composition, viscosity and lithogenicity of the bile. Those changes, in turn, via changes in the gut metabolism of bile acids and the composition of gut microbiome, as well as via direct actions of bile acids and unconjugated bilirubin on some receptors in the brain (e. g. FXR receptors), can themselves play an important role in the further pathogenesis of depressive disorders – thereby forming a pathogenic vicious cycle. Some time ago it was postulated, and then proved experimentally, that there should exist a specialized bidirectional «liver – brain» axis, or, in a later widening of this concept, «liver – gut – gut microbiome – brain» axis. Thus, liver functioning can in many ways (for example, via bidirectional neuroendocrine, immune and direct neural communications, as well as via alterations in gut functioning and gut microbiome composition) alter brain functioning and vice versa. From the other hand, it is well known that chronic liver and biliary diseases, like, for example, cholelithiasis, hepatitis B and C, liver cirrhosis, liver cancer, Wilson’s disease, are very often comorbid with depressive and anxiety disorders. The reverse is also true: affective and anxiety disorders themselves predispose patients to the development of liver diseases, in particular, because of the tendency of such patients to abuse alcohol and psychoactive substances, their tendency to malnutrition, or because of their proneness to the risky sexual behavior and high occurrence of sexually transmitted diseases in this population, or because of their need to take potentially hepatotoxic psychotropic drugs, and also because of frequent comorbidity of depressive and anxiety disorders with type 2 diabetes and obesity.
Our review is devoted to thoroughly discussing all these issues.
Keywords: depressive disorders, anxiety disorders, chronic liver diseases, liver – brain axis, history of medicine, Hippocrates, bile acids, black bile
For citation: R.A. Bekker, Yu.V. Bykov, A.Yu. Bykova. On the pathophysiologic mechanisms of bidirectional connection between affective and anxiety disorders and hepatic or biliary pathology. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2021; 5:  31–40.

Введение
(Краткий исторический обзор)
Как известно, исторически первое – и не потерявшее актуальности до сих пор – подробное описание того психического расстройства, которое мы сегодня знаем как тяжелый большой депрессивный эпизод (БДЭ) классического «эндогенного», или «меланхолического», типа, было впервые дано знаменитым древнегреческим врачом Гиппократом, жившим и практиковавшим на острове Кос в период между 460-м и 370-м годами до нашей эры [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Одной из величайших заслуг Гиппократа перед медициной – и причиной того, что именно его сегодня считают «праотцом» всей современной научной медицины – является то, что Гиппократ, несмотря на то, что сам был по происхождению потомственным асклепиадом (то есть жрецом древнегреческого бога медицины Асклепия), решительно отверг популярные в его время мистические теории о природе болезней человека, согласно которым все человеческие болезни и недуги вызываются либо гневом или немилостью богов, либо «вселением злых духов» в тело больного [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Вместо этого Гиппократ, ориентируясь на набиравшую популярность в его времена философскую теорию устройства мироздания Платона и Аристотеля, согласно которой все предметы, существующие в нашем мире, состоят из некоей комбинации четырех «базовых стихий» – огня, воды, земли и воздуха, а все явления, в нашем мире происходящие, происходят из-за изменения баланса этих четырех основных стихий – предложил аналогичную теорию устройства организма человека и животных, согласно которой организмы человека и животных, все их органы и ткани, состоят из некоей комбинации четырех «основных жидкостей», или хуморов, – а именно из крови, слизи («флегмы»), «желтой желчи» и «черной желчи» [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Согласно этой теории Гиппократа, все болезни и расстройства, которые только могут возникнуть в организме человека или животного, – как телесные, так и душевные – возникают именно вследствие нарушения нормального баланса, или гармонии, между этими четырьмя основными хуморами, вследствие патологического преобладания или, наоборот, патологического недостатка какого-то из этих хуморов в каком-то месте организма человека или животного [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
В рамках этой теории Гиппократ давал объяснение и впервые описанному им состоянию БДЭ. А именно, он приписывал развитие БДЭ избыточному образованию или избыточному содержанию «черной желчи» в организме, ее «разлитию по организму» и, как следствие, «отравлению организма этой черной желчью». Даже само название «меланхолия», которое предложил Гиппократ для этой болезни, происходит от сочетания двух древнегреческих корней – «мелас» («черный») и «холе» («желчь»). Это название отражает вышеописанный взгляд Гиппократа на этиологию и патогенез БДЭ [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
В дальнейшем многие из медиков Древнего мира и Средних веков – как непосредственные ученики самого Гиппократа, так и более поздние специалисты, изучавшие его труды и во многом опиравшиеся на них и на высказанные в них идеи и концепции, включая таких великих ученых, как Гален из Пергама, Ибн Сина (Авиценна) – обычно следовали этой мистической, метафизической трактовке Гиппократом как устройства человеческого тела, так и причин его болезней и недугов, и в частности – его трактовке конкретно для этиопатогенеза БДЭ [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Позднее, по мере накопления наших знаний об устройстве человеческого тела и о причинах и механизмах развития болезней, теория о «четырех основных хуморах» и об их дисбалансе как о единой и единственно возможной первопричине для всех болезней, предложенная Гиппократом, оказалась постепенно дискредитирована и забыта. В том числе это касалось и представления об «отравлении организма черной желчью» как первопричине развития депрессивных состояний. И произошла эта дискредитация и постепенное забвение данной теории еще в Средние века [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Однако внимательное современное прочтение трудов Гиппократа показывает, что «праотец современной научной медицины», выдвигая свою гипотезу об «отравлении организма черной желчью» как о первопричине депрессий, на самом деле имел в виду вовсе не только этот мистический, метафизический, переносный смысл понятия «черной желчи», вовсе не только физически несуществующую, как он сам прекрасно понимал, «черную желчь» как один из четырех «основных хуморов», но также и буквальную связь депрессивных состояний с изменениями цвета и вязкости желчи. Дело в том, что Гиппократ был очень наблюдательным врачом, и многие его наблюдения значительно опередили свое время [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Поскольку в его родном городе Кос городские власти запрещали, под страхом смертной казни, проводить вскрытия трупов (это считалось во многих древнегреческих полисах, не только в Косе, надругательством над трупом и оскорблением памяти покойного), то в некоторый период своей жизни Гиппократ решил, с целью изучения анатомии человека, посетить Александрию, в которой такого запрета не было по историческим причинам. Традиция вскрытия трупов покойников в научных целях в Александрии восходила еще ко временам Древнего Египта, с его традицией мумификации покойников [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Ознакомившись с результатами вскрытий медиками Александрийской школы трупов людей, умерших от разных болезней, Гиппократ, будучи, как уже было ранее нами сказано, очень наблюдательным врачом, подметил, что у пациентов с «меланхолией», умерших вследствие успешной суицидальной попытки или вследствие длительного отказа от еды, пузырная желчь, действительно, часто оказывалась необычно густой, по сравнению с пациентами, умершими от многих других причин, и часто имела необычно насыщенный темно-оливковый цвет. У этих пациентов при постмортальном анатомическом исследовании также нередко обнаруживались камни в желчном пузыре или в желчных протоках [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Вернувшись из Александрии в Кос, Гиппократ в одном из своих трактатов сделал небольшую пометку о том, что «черную желчь» в контексте введенного им понятия о «меланхолии» следует понимать не только как один из четырех «основных хуморов», из которых, якобы, состоят все органы и ткани человеческого тела, но также и в буквальном смысле – как буквальное сгущение и изменение (потемнение) цвета желчи в желчном пузыре этих больных. Это его замечание долгое время оставалось без должного внимания позднейших его последователей [Sneader W, 2005; Bielefeldt K, 2014].
Современное представление о хронических болезнях печени (ХБП) включает в себя широкий спектр различных заболеваний печени, желчного пузыря и/или желчных путей с хроническим течением, таких как стеатоз печени (алкогольного или неалкогольного генеза), хронические вирусные гепатиты B и C, цирроз печени, рак печени, хронический холецистит, хронический холангит, желчнокаменная болезнь, а также множество других, менее распространенных, патологий печени, желчного пузыря и/или желчных путей [Lee K et al, 2013].
Рассмотрению сложной двусторонней патофизиологической связи аффективных и тревожных расстройств с различными ХБП, частоты встречаемости подобных коморбидностей в реальной клинической практике мы и посвящаем настоящий обзор.

Актуальность проблемы коморбидности аффективных и тревожных расстройств 
с патологией печени, желчного пузыря и желчных путей
Имеющиеся на сегодняшний день статистические данные убедительно показывают, что в субпопуляциях пациентов с различными хроническими соматическими заболеваниями частота встречаемости коморбидных аффективных и тревожных расстройств значительно выше, чем в общей популяции, то есть среди населения в целом. Симптомы депрессии и тревоги, а также нарушения сна и когнитивные нарушения, являются одними из наиболее часто встречающихся коморбидных психиатрических симптомов при широком спектре самых разнообразных соматических заболеваний. Не являются исключением из этого общего правила и различные ХБП [Häuser W et al, 2004; Härter M et al, 2007].
Особенно важно то, что соматические пациенты, страдающие коморбидными аффективными и/или тревожными расстройствами, вне зависимости от конкретного вида их соматической патологии, в разных исследованиях систематически показывают гораздо худшие результаты в отношении долгосрочного сохранения и поддержания здоровья (как соматического, так и психического), в отношении долгосрочного сохранения комплаентности (приверженности к лечению) их соматического и/или коморбидного психического заболевания, имеют в среднем худшие результаты и худший ответ на лечение как соматической, так и коморбидной психической патологии, гораздо худшую субъективную оценку качества жизни, а также более высокие показатели полной или частичной инвалидизации (полной или частичной утраты трудоспособности) и более высокие показатели смертности [Baumeister H et al, 2011; Diez-Quevdeo C et al, 2013].
С другой же стороны, на сегодняшний день именно депрессивные расстройства являются одной из основных причин для временной или постоянной утраты трудоспособности у взрослых во всем мире. Экстраполяция статистических данных, известных к 2013-му году, показывала, что к 2020-му году, при сохранении текущей на тот момент скорости роста распространенности депрессий в популяции, именно депрессивные расстройства станут второй по частоте причиной для временной или постоянной утраты трудоспособности во всех возрастных группах населения в мире. Этот прогноз, как известно, сбылся [Lee K et al, 2013; Ruiz P, 2017].
В связи с высокой и постоянно растущей распространенностью депрессивных и тревожных расстройств в популяции, высоким уровнем инвалидизации при них, высоким уровнем их коморбидной отягощенности (например, отягощенности злоупотреблением алкоголем и/или психоактивными веществами – ПАВ, ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и др.), высоким уровнем преждевременной смертности (как от суицидов, так и от других причин) при них, а также в связи с большой нагрузкой на медицинскую систему и на систему социальной помощи населению, которую создают пациенты с депрессивными и тревожными расстройствами, – эти две группы психических расстройств все в большей мере осознаются и специалистами-медиками, и организаторами здравоохранения (администраторами), и политиками, и широкой общественностью – как одна из острейших глобальных проблем общественного здравоохранения во всем мире [Lee K et al, 2013; Ruiz P, 2017].
В последние десятилетия коморбидные депрессивные и/или тревожные расстройства были признаны важным независимым фактором риска для получения неудовлетворительных результатов при лечении самых разных хронических соматических заболеваний, в особенности – аутоиммунных или связанных с воспалением, а также онкологических (в том числе и некоторых ХБП подобного рода – например, хронического аутоиммунного гепатита, хронических вирусных гепатитов B и/или С, рака печени и т. п.) [Valtysdottir ST et al, 2000; Carta MG et al, 2002; Zyrianova Y et al, 2006; Penninx BW et al, 2013; Lewinson RT et al, 2017].
Верно и обратное: целый ряд коморбидных хронических соматических заболеваний, в особенности – коморбидные хронические воспалительные или аутоиммунные заболевания, коморбидная онкологическая патология – признаны важным независимым фактором риска для получения неудовлетворительных результатов лечения депрессивных и/или тревожных расстройств, и даже для развития терапевтически резистентных депрессий (ТРД) и/или терапевтически резистентных тревожных расстройств (ТРТР) [Быков ЮВ с соавт, 2013].
Результаты многочисленных исследований показывают, что различные ХБП статистически достоверно коррелируют с развитием при них целого ряда коморбидных психических расстройств, в особенности – аффективных и тревожных расстройств, нарушений сна, когнитивных нарушений, личностных расстройств и даже психозов [Aghanwa HS, Ndububa D, 2002; Häuser W et al, 2004; Orrù GM, Pariante CM, 2005; Bianchi G et al, 2005; Miotto EC et al, 2010].
Между тем развитие коморбидных психических расстройств, в том числе – аффективных и тревожных расстройств, – оказывает сильное отрицательное влияние как на общее качество жизни пациентов с различными ХБП, так и на результаты лечения ХБП, и на показатели общей смертности, и на продолжительность жизни этих пациентов [D’Mello C et al, 2014; Rogal SS et al, 2015; Barboza KC et al, 2016].
Развитие ХБП тесно коррелирует с развитием коморбидной депрессии и/или тревожности, нарушений сна, когнитивных нарушений. Так, показано, что клинически значимые симптомы депрессии и/или тревожности наблюдаются у примерно 30% пациентов с циррозом печени или с хроническим гепатитом любого генеза (то есть у каждого третьего пациента с этими вариантами ХБП) [Patten et al, 2008; Kahl KG et al, 2018].
По данным разных авторов, распространенность клинически значимых симптомов депрессии и/или тревожности в общей выборке пациентов с различными ХБП варьирует от 20% до 70% [Rocca P et al, 2003; Martins PD et al, 2006; Di Martini A et al, 2011].
С другой же стороны, почти у 30% пациентов с аффективными и/или тревожным расстройствами (то есть почти у каждого третьего пациента с этими психическими расстройствами) выявляется та или иная степень алкогольной зависимости (АЗ). Это, несомненно, способствует развитию в данной субпопуляции различных ХБП алкогольного генеза, таких как алкогольная жировая печень, хронический алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени [Kahl KG et al, 2018].

Формирование современных научных представлений о существовании двунаправленной оси «печень – головной мозг»
Как хорошо известно сегодня, печень является одним из самых многофункциональных органов человеческого организма. Она выполняет более чем 500 различных физиологических функций, работая при этом в тесном и взаимно синхронизированном на многих различных уровнях союзе, или «оркестре», с разными другими органами нашего организма, такими как почки, селезенка, ЖКТ, костный мозг и другие [Amerman E, 2018].
Среди выполняемых печенью многообразных физиологических функций можно отметить, в частности, такие [Amerman E, 2018]:
1) Участие в регуляции метаболизма белков и индивидуальных аминокислот, жиров и жирных кислот, углеводов, нуклеотидов, холестерина, фосфолипидов, а также в обезвреживании аммиака (в его преобразовании в мочевину);
2) Биосинтез и экскреция в тонкий кишечник желчи, принимающей участие в регуляции процессов пищеварения;
3) Биосинтез целого ряда важнейших белков, таких как альбумин, α- и β-глобулины, аполипопротеины, ферритин, трансферрин, церулоплазмин и другие специализированные транспортные белки плазмы крови, С-реактивный белок (важный маркер воспаления), опсонины и другие иммунологически важные белки, белки свертывающей и противосвертывающей систем крови и др.;
4) Участие в обезвреживании и удалении из организма различных ксенобиотиков (бактериальных и грибковых токсинов, растительных алкалоидов и гликозидов, лекарственных препаратов и др.);
5) Участие в биотрансформации до неактивных форм целого ряда гормонов (стероидных, тиреоидных и др.), нейромедиаторов, цитокинов и других эндогенных биологически активных веществ, а также в биосинтезе некоторых нейростероидов или активных форм гормонов (например, в превращении прогестерона или прегненолона в аллопрегнанолон, тестостерона в 5-α-дигидротестостерон или в 17-β-эстрадиол, тироксина в трийодтиронин);
6) Собственная гормональная функция печени: биосинтез гепсидина (гормон, регулирующий обмен железа), эритропоэтина (синтезируется в первую очередь в почках, но также и в печени, и в головном мозге; регулирует эритропоэз и стимулирует нейрогенез в ЦНС), тромбопоэтина (гормон, регулирующий тромбопоэз и мегакариоцитопоэз в костном мозге и угнетающий нейрогенез в ЦНС), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1, ранее назывался соматомедином; опосредует эффекты соматотропного гормона гипофиза на все остальные органы и ткани), фибробластического фактора роста-21 (ФФР-21; влияет на чувствительность периферических тканей к инсулину, на обмен белков, жиров и углеводов, на уровень окислительного стресса и др.), ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и т. д.;
7) Участие печени в регуляции уровня окислительного стресса (биосинтез каталазы плазмы крови, которая обезвреживает перекись водорода до кислорода и воды);
8) Участие печени в регуляции иммунитета (фагоцитарная функция купферовских клеток печени, клеток ее ретикулоэндотелиальной системы и резидентных макрофагов, участие печени в образовании лимфы);
9) Создание и поддержание запасов ряда витаминов (например, витаминов A, D, E, K, B12) и ряда микроэлементов (железо, цинк, кобальт, медь, молибден и др.), участие в метаболизме витаминов.
Здесь мы перечислили лишь малую часть от всего  того огромного массива физиологических функций (более 500!), которые выполняет в нашем организме печень. Отсюда легко увидеть, сколь многообразны возможности печени по оказанию влияния на состояние и функционирование ЦНС – например, через обратную связь, даваемую рецепторами в ткани печени по веточкам блуждающего нерва и симпатических нервов, или через влияние печени на иммунологические и нейроэндокринные механизмы, или через влияние желчных кислот на состав микрофлоры кишечника, а также на моторику и секрецию ЖКТ [Amerman E, 2018].







 
Верно, однако, и обратное: состояние ЦНС также оказывает сильное влияние на состояние и функционирование печени, и тоже через целый ряд механизмов: через прямые нервные влияния от веточек блуждающего нерва и симпатических нервов, через изменения в нейроэндокринном и иммунном статусе, в составе микрофлоры кишечника и в бактериальном  метаболизме билирубина и желчных кислот и др. [Amerman E, 2018].
Постепенное осознание современными учеными всех этих фактов привело к формулировке  ими гипотезы о существовании двунаправленной оси «печень – головной мозг», или, в более поздней и более расширенной трактовке этой же гипотезы, о существовании многосторонней оси «печень – кишечник  – кишечная микробиота – головной мозг» [Amerman E, 2018].
Позднее эта гипотеза получила многочисленные экспериментальные подтверждения. В частности, индукция у экспериментальных животных тех или иных повреждений печени (например, с помощью перевязки общего желчного протока, или с помощью их отравления четыреххлористым углеродом) закономерно вызывала у них многочисленные вторичные нарушения функционирования ЦНС, такие как депрессивные и тревожные проявления, нарушения сна и когнитивных функций [Amerman E, 2018].
Оказалось верным и обратное – экспериментальное вызывание стрессового, тревожного или депрессивного состояния у животного или, например, принудительная длительная депривация сна – закономерно приводили к неблагоприятным изменениям в химическом составе желчи, в моторике желчного пузыря и желчевыводящих путей и в ряде других функций печени, а также в бактериальном биоценозе кишечника [Amerman E, 2018].

Возможные механизмы патогенеза коморбидных психических расстройств у пациентов 
с хроническими болезнями печени и коморбидных патологий печени у пациентов с психическими расстройствами
Нервный путь: В печени находятся многочисленные рецепторные окончания афферентных волокон как блуждающего нерва, так и симпатических нервов. На них могут воздействовать различные локально синтезируемые сигнальные молекулы, например, простагландины, нейростероиды, оксид азота (II) (NO), эндогенный угарный газ (CO), или такие воспалительные цитокины, выделяемые иммунокомпетентными клетками в ткани печени, как фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α), интерлейкин 
1-бета (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6). Активированные этими медиаторами афферентные волокна блуждающего нерва и симпатических нервов, в свою очередь, передают сигналы по своим проекциям в различные области мозга, в частности в ядро одиночного пути.
Гуморальный путь: Простагландины, нейростероиды, цитокины, желчные кислоты, билирубин и другие биологически активные вещества, выделяемые клетками ткани печени, всасываются и попадают в системный кровоток, а затем с током крови приносятся в сосуды головного мозга. В головном мозгу они либо свободно диффундируют в его паренхиму в тех областях, где проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) изначально повышена в нормальных физиологических условиях (например, в области циркумвентрикулярных органов – ЦВО), или там, где она уже исходно патологически повышена вследствие повреждения ГЭБ, связанного с нейровоспалением, либо активируют локальное выделение воспалительных цитокинов, простагландинов, эндогенного угарного газа и оксида азота (II) клетками церебрального эндотелия (КЦЭ), вызывают тем самым локальное нейрососудистое воспаление и локальное нарушение целостности ГЭБ, а затем проникают в паренхиму мозга и передают гуморальный сигнал.
Клеточный путь: Вследствие нарушения целостности ГЭБ и воспалительной активации церебральной микроглии в ткань головного мозга могут также мигрировать моноциты крови, становясь при этом резидентными макрофагами ЦНС.
Все эти механизмы в совокупности закономерно приводят к высвобождению активированными глиальными клетками ЦНС таких медиаторов иммунных реакций и окислительного стресса, как разнообразные воспалительные цитокины, нейростероиды, простагландины, глутамат, оксид азота (II) и эндогенный угарный газ. Эти вещества, в свою очередь, передают сигнал в нейрональные клетки, что вызывает разнообразные вторичные психические и поведенческие изменения, которые обычно укладываются в так называемый «синдром болезненного поведения» (sick behavior syndrome), характеризующийся апатией, анергией, повышенной сонливостью вплоть до летаргии, анорексией, депрессией, тревожностью, когнитивными нарушениями, нарушениями фазовой структуры сна и др.
Кроме того, связанные с поражением печени воспалительные сдвиги в цитокиновом, нейростероидном и эйкозаноидном профилях периферической крови и ЦНС, усиление окислительного стресса, интоксикация промежуточными продуктами обмена веществ из-за снижения обезвреживающей функции печени могут также провоцировать повторяющиеся эпизоды печеночной энцефалопатии и/или могут ускорять развитие разнообразных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прионные заболевания (болезнь Крейтцфельдта-Якоба и др.) [Garcia-Martinez R, Cordoba J, 2012].
Точные патогенетические механизмы, за счет которых у пациентов с различными первичными ХБП с повышенной частотой развиваются коморбидные (вторичные) аффективные и тревожные расстройства, и наоборот – у пациентов с первичными аффективными и тревожными расстройствами с повышенной частотой отмечается вторичное развитие некоторых ХБП (например, таких как желчнокаменная болезнь) – на сегодняшний день окончательно не выяснены [D’Mello C, Swain MG et al, 2014].
Вместе с тем, накопленные к настоящему времени клинические и экспериментальные данные уже позволили выдвинуть несколько гипотез на этот счет. Согласно одной из них, развитие коморбидных (вторичных) аффективных и тревожных расстройств при ХБП может наблюдаться вследствие нарушения обезвреживающей (дезинтоксикационной) функции печени, которое приводит к накоплению в крови разнообразных эндогенных и экзогенных токсинов, многие из которых обладают нейротоксическим или нейропатогенным действием [Hilsabeck RC et al, 2002].
Среди тех эндогенных токсинов, которые предположительно могут оказывать неблагоприятное влияние на функционирование ЦНС у пациентов с различными ХБП, – называют, в частности, избыток в плазме крови свободных (то есть не входящих в состав белков) аминокислот (гипераминоацидемия), избыток в плазме крови аммиака (гипераммониемия), избыток в ней ряда других промежуточных продуктов аминокислотного и белкового обмена, которые в норме обезвреживаются печенью, а также продуктов их бактериального катаболизма в кишечнике (фенола, индола, скатола, триметиламина и прочих аминов и др.), избыток в плазме крови промежуточных продуктов обмена жирных кислот – так называемых кетоновых тел (ацетона, β-оксимасляной кислоты, ацетоуксусной кислоты), называемый гиперкетонемией, и др. [Hilsabeck RC et al, 2002].
Сюда же, к гипотезе о хронической интоксикации ЦНС при ХБП как о возможной причине частого развития при них вторичных аффективных и тревожных расстройств, относится и предположение о роли в их патогенезе избыточного содержания в плазме крови пациентов со многими вариантами ХБП неконъюгированных или моно-конъюгированных, и поэтому плохо растворимых в воде, зато высоко липофильных (следовательно, хорошо проникающих в ЦНС) форм билирубина (неконъюгированная гипербилирубинемия), а также предположение о роли в патогенезе вторичных нарушений функции ЦНС при ХБП избыточного содержания в плазме крови пациентов со многими формами ХБП свободных желчных кислот, особенно их неконъюгированных и не-гидроксилированных (то есть опять-таки плохо растворимых в воде, зато хорошо растворимых в жирах) форм – неконъюгированная гиперхолацидемия [Hilsabeck RC et al, 2002].
На роли избыточного содержания в крови неконъюгированных форм свободных желчных кислот (неконъюгированной гиперхолацидемии) в патогенезе вторичных нарушений функции ЦНС при первичных ХБП, а также на роли нарушений обмена желчных кислот, нарушений химического состава и литогенности желчи в патогенезе вторичных нарушений функции печени и желчного пузыря при первичных аффективных и тревожных расстройствах мы хотели бы здесь остановиться поподробнее [Hilsabeck RC et al, 2002].
Сравнительно недавно было обнаружено, что синтезируемые печенью из холестерина желчные кислоты являются не только компонентами желчи, важными для осуществления процессов пищеварения в тонком кишечнике (а точнее, для нормальной работы процесса омыления и эмульсификации жиров), как считалось ранее, но и полноценными стероидными гормонами, которые способны оказывать многообразные плейотропные эффекты на функционирование самых разных органов и тканей (в том числе и на функционирование ЦНС), через соответствующие тканевые рецепторы [Amerman E, 2018].
Напомним для начала общую схему биосинтеза желчных кислот в печени, их вторичного бактериального метаболизма в кишечнике и их энтерогепатической рециркуляции.
 Сегодня мы знаем, что Гиппократ был прав в упомянутом нами выше наблюдении относительно сгущения и потемнения пузырной желчи и частого образования желчных камней у пациентов с меланхолией, умерших от суицида. Дело в том, что нередко наблюдаемые при депрессивных и тревожных расстройствах гиперкортизолемия и гиперкатехоламинемия, а также повышение уровней воспалительных цитокинов, влияя на соответствующие рецепторы печеночных клеток, могут изменять химический состав желчи, способствовать ее сгущению, повышению вязкости, меняют соотношение разных желчных кислот в составе желчи. Все это действительно может способствовать повышению вероятности образования желчных камней при депрессивных и тревожных расстройствах [Reddy IA et al, 2018].
С другой же стороны, показано, что эти изменения в химическом составе желчи, свойственные депрессивным и тревожным расстройствам, могут, в свою очередь, приводить к повышенному всасыванию желчных кислот в кровь, и к изменению спектра и соотношений представленных в крови желчных кислот. Показано также, что неконъюгированные желчные кислоты, связываясь с соответствующими рецепторами в мозгу (в частности, с так называемыми фарнезоидными FXR-рецепторами), сами способны вызывать или усугублять депрессию, тревожность, нарушения сна, когнитивные нарушения [Reddy IA et al, 2018].
У экспериментальных животных перевязка желчных протоков или введение в кровь больших количеств некоторых желчных кислот может вызывать проявления депрессии и/или тревоги, нарушения сна и когнитивных функций. Отмечена также способность некоторых желчных кислот вызывать в эксперименте ангедонию, в частности, уменьшение гедонистического ответа на кокаин, амфетамин и другие стимуляторы, а также изменения в эндокринном и иммунном статусе [Reddy IA et al, 2018].
Таким образом, может сформироваться патологический замкнутый круг, в котором депрессия и функциональные нарушения в работе печени, в частности в паттернах секреции ею желчных кислот и в кинетике желчного пузыря, оказываются взаимосвязанными и взаимоусугубляющими [Reddy IA et al, 2018].
Не менее важно и то, что желчные кислоты играют важную роль в поддержании нормального бактериального баланса кишечника. Между тем, как мы уже знаем, депрессивные и тревожные расстройства тесно связаны с нарушением бактериального баланса кишечника, с дисбактериозом его. Этот дисбактериоз приводит к нарушениям в образовании «вторичных» желчных кислот (продуктов бактериального метаболизма первичных желчных кислот, предоставляемых желчью хозяина). С другой же стороны, нарушения в составе желчи, в соотношениях первичных желчных кислот, сами по себе способствуют развитию дисбактериоза кишечника, гибели некоторых видов полезных сапрофитных бактерий [Groen RN et al, 2018].
Согласно одной из современных гипотез об этиологии и патогенезе депрессий, большая представленность фарнезоидных FXR рецепторов, реагирующих на желчные кислоты, именно в таких ключевых для развития эмоциональных нарушений зонах мозга, как гиппокамп, лимбическая система, таламус и гипоталамус – вовсе не является случайной. А сильное угнетающее действие повышенных концентраций неконъюгированных желчных кислот на секрецию BDNF и на нейрогенез – может играть важную роль в механизмах патогенеза депрессий (хотя, безусловно, весь сложный их патогенез не может быть сведен только к одному лишь этому механизму) [Chen WG et al, 2018].
Из всего вышесказанного видно, что с современных позиций Гиппократ был вовсе не так уж неправ, постулируя тесную связь депрессивных расстройств с патологией печени и желчных путей, со «сгущением желчи», с изменением ее состава и цвета, и с интоксикацией организма этой «черной желчью», и что, когда данная теория Гиппократа позднее была отвергнута как мистическая и несостоятельная – с водой отчасти выплеснули и ребенка [Chen WG et al, 2018].
Могут играть роль в патогенезе вторичных аффективных и тревожных расстройств при первичных ХБП также наблюдаемые при тяжелых формах некоторых ХБП нарушения гликоген-запасающей функции печени, приводящие к развитию гипогликемии, нарушения водно-электролитного обмена (отеки, асцит, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнеземия и др.), а также нарушения различных аспектов биосинтетической функции печени – например, нарушение биосинтеза в печени холестерина и (фосфо-)-липидов (гипохолестеринемия, гиполипидемия), нарушение белково-синтетической функции печени (гипопротеинемия, гипоальбуминемия и др.), нарушение образования в печени проактивной формы витамина D3 (25-гидроксихолекальциферола), активных форм фолатов, эритропоэтина, ИФР-1, нейростероидов и др. [Hilsabeck RC et al, 2002].
В самом деле, давно уже было показано, что гипохолестеринемия, гиполипидемия, гипогликемия или гипопротеинемия, гипоальбуминемия, дефицит витамина D3 или фолатов, нарушения в обмене нейростероидов, водно-электролитные нарушения, вне зависимости от их генеза (то есть вовсе не только в контексте ХБП), тесно коррелируют с развитием депрессивных и тревожных расстройств [Huang SY et al, 2005; Mössner R et al, 2007; Katon WJ et al, 2013; Dogan-Sander E et al, 2021].
Иммунологические механизмы, в частности такие, как массивное выделение провоспалительных цитокинов из поврежденных клеток печени, или резкое снижение иммунитета у пациентов с терминальными стадиями ХБП, или повышение секреции клетками печени гепсидина, связывающего железо, и тромбопоэтина, в ответ на стимуляцию их воспалительными цитокинами и кортизолом (что приводит к развитию тканевого дефицита железа и «анемии хронических заболеваний», а также к угнетению тромбопоэтином нейрогенеза в гиппокампе и лимбике) также могут играть роль в патогенезе депрессивных и тревожных расстройств при ХБП [Connor TJ, Leonard BE, 1998].
Интересно отметить, что до 50% пациентов с потенциально цирротическими формами ХБП проявляют признаки депрессии и/или тревоги, когнитивных нарушений и нарушений сна задолго до развития цирроза печени. Это заставляет предполагать, что для развития при ХБП вторичных депрессивных или тревожных нарушений, нарушений сна и когнитивных функций вовсе не обязательна большая тяжесть поражения печени. Для этого может оказаться достаточно и сравнительно легких ее повреждений [Hilsabeck RC et al, 2002].
Кроме вышеупомянутых биохимических, нейрофизиологических и иммунологических объяснений для высокой частоты развития аффективных и тревожных расстройств при первичных ХБП, существуют и другие возможные объяснения для этого факта. В частности, предлагается психологическое объяснение (нозогенная депрессивная или тревожная реакция, обусловленная психологической реакцией пациента на сообщение о диагнозе ХБП, особенно в случаях тяжелого и необратимого заболевания с потенциально плохим или неблагоприятным прогнозом) [Orrù GM, Pariante CM, 2005; Lee K et al, 2013].
Предложено также объяснение через социально-демографические факторы – через тот факт, что значительный процент, если не большинство, пациентов с ХБП уже исходно относятся к группам высокого риска развития аффективных и тревожных расстройств (например, по причине того, что ХБП у них развилась на фоне злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами – ПАВ, или на фоне лечения какого-то другого заболевания, не обязательно психического, потенциально гепатотоксическими лекарственными препаратами, или на фоне таких предрасполагающих к развитию психических нарушений заболеваний, как ожирение, сахарный диабет (что особенно часто наблюдается в случаях неалкогольной жировой печени), или на фоне вирусной или бактериальной инфекции или паразитарной инвазии, потенциально имеющей широкий спектр неблагоприятных последствий не только для печени, но и для ЦНС и всего остального организма – например, такой, как гепатиты B или С, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), лямблиоз, эхинококкоз, туберкулез, сифилис и др.) [Di Martini A et al, 2011; Orrù GM, Pariante CM, 2005; Lee K et al, 2013].
Еще одной возможной причиной высокой частоты коморбидности депрессивных и тревожных расстройств с ХБП является то, что ряд лекарственных препаратов, широко применяемых в гепатологии для лечения некоторых форм ХБП, например, интерферон-α, глюкокортикоиды, некоторые цитостатические препараты, некоторые иммуносупрессоры, некоторые антибиотики, некоторые противопаразитарные препараты – способны оказывать неблагоприятное воздействие на функционирование ЦНС. В частности, они могут вызывать фармакогенные депрессивные и тревожные расстройства, когнитивные нарушения и даже психозы. И наоборот, целый ряд психотропных препаратов, таких как вальпроаты, карбамазепин, хлорпромазин и другие, – обладают достаточно серьезным потенциалом для вызывания гепатотоксических реакций [Di Martini A et al, 2011; Orrù GM, Pariante CM, 2005; Lee K et al, 2013].
Одним из важных звеньев, связывающих патофизиологию депрессивных и тревожных расстройств с патофизиологией ХБП, по-видимому, является возникающее и при ХБП, и при депрессивных и тревожных расстройствах низкоинтенсивное, вялотекущее хроническое воспаление слизистой кишечника. Оно, как полагают, может быть обусловлено изменениями в составе кишечной микробиоты (сдвигом баланса в пользу условно патогенных грамотрицательных анаэробов, таких как клостридии), изменениями в pH кишечного содержимого и в химизме выделяемых бактериями метаболитов (например, снижением биосинтеза в кишечнике серотонина, некоторых витаминов), общей системной активацией воспаления (которое проявляется, в частности, гиперкортизолемией, а также воспалительными сдвигами в цитокиновом и эйкозаноидном профилях периферической крови), изменениями в химическом составе желчи (в соотношении разных типов желчных кислот, а также конъюгированных и неконъюгированных форм билирубина в ней), изменениями во вторичном бактериальном метаболизме желчных кислот и билирубина, а также нейрогенными провоспалительными влияниями, поступающими от гиперактивной ЦНС к кишечнику и печени (например, высвобождением субстанции P из периферических нервных окончаний в толще кишки и в паренхиме печени) [Kahl KG et al, 2018].
Это хроническое низкоинтенсивное воспаление слизистой кишечника, в свою очередь, приводит к нарушению его барьерной функции, и к патологическому повышению его проницаемости. Патологическое повышение проницаемости кишечника и нарушение его барьерной функции наблюдаются как при депрессивных и тревожных расстройствах, так и при острых и хронических стрессовых состояниях, и при воздействии алкоголя, и при физиологическом старении организма, и при ХБП [Kahl KG et al, 2018].
Вследствие этого патологического повышения проницаемости кишечника вредные продукты жизнедеятельности условно патогенных грамотрицательных бактерий, такие как липополисахаридный эндотоксин, а также не полностью переваренные олигопептиды пищи, при всех вышеупомянутых патологических состояниях попадают в системный кровоток в повышенных по сравнению с нормой количествах [Kahl KG et al, 2018].
А это, в свою очередь, приводит к дальнейшему усилению проявлений системного воспаления, оксидативного и нитрозативного стресса (в частности, к усилению гиперкортизолемии, воспалительных сдвигов в цитокиновом и эйкозаноидном профилях крови), к дальнейшему усилению местного воспаления слизистой кишечника и дальнейшему снижению его барьерной функции, к дальнейшему повышению его проницаемости, к усилению ранее описанных неблагоприятных сдвигов в составе кишечной микробиоты, в химическом составе и литогенности желчи, к дальнейшему ухудшению функционирования печени при уже имеющейся ХБП, а также к дальнейшему усугублению нейровоспаления и, как следствие, к усилению депрессивных и тревожных проявлений, когнитивных нарушений, и даже к ускорению развития нейродегенеративных заболеваний. Так формируется патологический замкнутый порочный круг [Kahl KG et al, 2018].

Заключение
Как видно из приведенных нами данных литературы, аффективные и тревожные расстройства могут предрасполагать к развитию некоторых патологий печени и желчных путей, и наоборот – печеночная патология нередко вызывает развитие вторичных аффективных и тревожных нарушений.
Патофизиологические механизмы такой связи многообразны и включают в себя, с одной стороны, интоксикацию ЦНС, развивающуюся при нарушениях обезвреживающей функции печени, в частности неблагоприятное влияние на ЦНС повышенного уровня аммиака и аминов, билирубина, желчных кислот, воспалительных цитокинов, изменения в обмене аминокислот, белков, фосфолипидов и др., а с другой – неблагоприятное влияние на функцию печени таких свойственных депрессии и тревоге нарушений, как гиперкортизолемия, гиперкатехоламинемия, повышение уровней воспалительных цитокинов в крови.
Эти нарушения при аффективных и тревожных расстройствах приводят, среди прочего, к изменениям в обмене желчных кислот, к сгущению желчи и повышению ее вязкости, повышению склонности к образованию камней в желчном пузыре или желчных протоках. С другой же стороны, происходящее при этом повышение содержания желчных кислот в крови и изменение их соотношения оказывает неблагоприятное влияние на ЦНС и нейроэндокринную систему, в частности через FXR рецепторы. Этому порочному замкнутому кругу сегодня уделяется значительное внимание в общем механизме патогенеза аффективных и тревожных расстройств.
Немаловажно для понимания причин столь частой коморбидности аффективных и тревожных расстройств с патологией печени и желчных путей также и то, что многие больные с этими расстройствами злоупотребляют алкоголем или ПАВ, или вынуждены принимать потенциально гепатотоксичные психотропные лекарства (такие, например, как вальпроаты, карбамазепин), или совершают суицидальные попытки с использованием таких гепатотоксичных веществ, как парацетамол.
Играет роль также частая коморбидность аффективных и тревожных расстройств с ожирением, СД 2-го типа, гиперхолестеринемией и гиперлипидемией, артериальной гипертензией. Как сами эти соматические заболевания, так и некоторые препараты для их лечения (например, статины) могут ухудшать функцию печени. И наоборот – некоторые лекарства, используемые в гепатологии, например, интерфероны, широко используемые в лечении гепатита С, или цитостатики и глюкокортикоиды, применяемые в лечении аутоиммунного гепатита, обладают выраженными депрессогенными и анксиогенными свойствами.
Тесная двусторонняя патофизиологическая связь между аффективными и тревожными расстройствами, с одной стороны, и патологией печени и желчевыводящих путей, с другой стороны, которая была впервые проницательно подмечена еще Гиппократом в период пребывания его в Александрии и выражена им в замечании о том, что «избыток черной желчи» как первопричина «меланхолии» имеет не только переносный (метафизический, как один из четырех основных хуморов), но и буквальный смысл потемнения и сгущения пузырной желчи у «меланхоликов», – создает предпосылки для тесного союза и сотрудничества между психиатрами и гепатологами.

Сведения об авторах:
Р.А. Беккер – исследователь, Университет им. Давида Бен-Гуриона, Израиль, Беэр-Шева; rbekker1@gmail.com
А.Ю. Быкова, Ю.В. Быков – кмн., ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Россия, Ставрополь; yubykov@gmail.com