Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2013
Проблема гепатотоксичности в психиатрии №01 2013
Номера страниц в выпуске:29-32
Неблагоприятное воздействие на печень свойственно многим лекарственным препаратам, в том числе психотропным средствам. В психиатрической практике максимальное количество зарегистрированных случаев тяжелого лекарственного гепатита с возможностью смертельного исхода связано с применением вальпроевой кислоты, некоторых нейролептиков и антидепрессантов.
Резюме. Неблагоприятное воздействие на печень свойственно многим лекарственным препаратам, в том числе психотропным средствам. В психиатрической практике максимальное количество зарегистрированных случаев тяжелого лекарственного гепатита с возможностью смертельного исхода связано с применением вальпроевой кислоты, некоторых нейролептиков и антидепрессантов. Выделены категории пациентов с повышенным риском лекарственного поражения печени, в том числе дети, пожилые лица, пациенты, длительно принимающие лекарственные препараты, а также лица, страдающие алкогольной и наркотической зависимостью. Обсуждается роль антиоксидантов (включая витамины), карнитина и адеметионина в лечении лекарственного поражения печени.
Ключевые слова: лекарственное поражение печени, фульминантный гепатит, вальпроевая кислота, антиоксиданты, карнитин, адеметионин.
The problem of hepatotoxicity in psychiatry
Y.P.Sivolap
Sechenov’s First Moscow State Medical University
Summary. Adverse effects on the liver is common for many medications, including psychotropic drugs. In psychiatric practice, the most of reported cases of severe drug-induced hepatitis with the possibility of death associated with the use of valproic acid, some antipsychotics and antidepressants. The groups of patients with an increased risk of liver disease medication, including children, the elderly, patients taking pharmacological treatment for a long time, as well as substance addicts, were distinguished. The role of antioxidants (including vitamins), carnitine and ademethionine in the treatment of drug-induced liver disease is discussing.
Key words: drug-induced liver disease, fulminant hepatitis, valproic acid, antipsychotics, antidepressants, glutathione, carnitine, ademethionine.
Побочные действия лекарственных средств и осложнения фармакотерапии представляют одну из наиболее серьезных проблем клинической медицины. Не менее 9% побочных действий лекарственных средств связано с токсическим действием на печень [30]. Лекарственное поражение печени служит главной причиной фульминантного гепатита в США и составляет более половины его случаев [42, 65]. К лекарственным препаратам с наиболее высоким риском поражения печени традиционно относят парацетамол, статины, противотуберкулезные средства, средства для лечения ВИЧ-инфекции и тамоксифен; психотропные средства также не представляют здесь исключения [31].
G.Guo и соавт. (2005 г.) на основе анализа пяти используемых в США формуляров (American Hospital Formulary Service, US Pharmacopeia Drug Information, Facts and Comparisons, Physicians’ Desk Reference, Clinical Pharmacology) выделили 175 различных препаратов и 3 класса лекарственных средств с гепатотоксическим действием, включая 59 противоопухолевых средств, 28 противоинфекционных агентов, 17 нестероидных противовоспалительных средств, 17 антипсихотиков или производных фенотиазина, 9 ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, 6 противосудорожных средств, 4 H2-блокатора и другие лекарственные препараты [30].
По оценке G.Dumortier и соавт. (2002 г.), свыше 1 тыс. лекарственных средств, 16% из которых составляют нейропсихиатрические препараты, способны оказывать повреждающее действие на печень [27]. Все случаи фармакогенного поражения печени разделяются на 2 основные категории [8, 20, 22, 26, 27, 33]: 1) распространенные благоприятные, практически бессимптомные формы, почти исключительно проявляющиеся повышением сывороточной активности ферментов печени; 2) сравнительно редкие случаи острого лекарственного поражения печени (ОЛПП) с тяжелым течением, развитием гепатита и желтухи и высоким риском смертельного исхода.
К категории психотропных средств с очень высокой гепатотоксичностью относятся нефазодон, пемолин и такрин [34, 61, 63]. Нефазодон в связи с выраженными гепатотоксическими свойствами является единственным антидепрессантом из препаратов, в отношении которых применяется «предупреждение в черной рамке» (Black Box Warning) американского Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA).
Повреждающее действие на печень таких препаратов, как алпидем и медифоксамин, послужило причиной снятия их с регистрации и исключения из перечней лекарственных средств, разрешенных к применению в клинической практике [27]. В число психотропных средств, применение которых связано с риском развития лекарственного гепатита, в первую очередь входят вальпроевая кислота, нейролептики и антидепрессанты.
Вальпроевая кислота
Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) лидируют среди лекарственных средств с точки зрения гепатотоксических свойств [28] и занимают 3-е место среди всех ксенобиотиков по способности вызывать смертельное поражение печени [58].
M.Schmid и соавт. (2012 г.), проанализировав 132 случая серьезного поражения печени, связанных с приемом ПВК, зарегистрированные в Германии с 1993 по 2009 г., определили, что в 34,5% этих случаев вальпроаты использовались в качестве средства монотерапии, в остальных случаях – в сочетании с другими противосудорожными средствами или бензодиазепинами. В 34 случаях из 132 (25,8%) ОЛПП закончилось смертью пациентов. Авторы констатируют повышение частоты как нелетального, так и летального исходов при комбинации ПВК с другими лекарственными средствами, но при этом воздерживаются от вывода, что комбинация сама по себе повышает риск смерти пациентов [62].
Тяжелые формы ОЛПП, ассоциированные с приемом ПВК, развиваются и в педиатрической практике [69], что придает проблеме особую остроту. Высокая восприимчивость детского организма к токсическим действиям лекарств объясняется повышенной интенсивностью реакций, катализируемых цитохромом P-450, что приводит к повышенному образованию активных метаболитов препаратов, в частности ламотриджина [7].
Считается, что в связи с повышенным риском поражения печени ПВК противопоказаны больным алкоголизмом [63]. Вместе с тем необходимо отметить, что ПВК, как и некоторые другие антиконвульсанты, демонстрируют убедительную клиническую эффективность как в лечении синдрома отмены алкоголя, так и в противорецидивной (поддерживающей) терапии алкогольной зависимости
[6, 9, 52], и отказ от их осмотрительного применения при алкоголизме привел бы к существенному сужению спектра врачебных возможностей, особенно в отечественной клинической практике, в связи с весьма ограниченным выбором качественных бензодиазепинов, традиционно рассматриваемых в качестве препаратов выбора в лечении острых алкогольных расстройств и в предупреждении алкогольной эпилепсии и алкогольных психозов [19, 64].
Применение противосудорожных средств в лечении синдрома отмены алкоголя представляется тем более оправданным, что они отличаются более высокой переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с бензодиазепинами [6, 52].
Нейролептики
Наиболее выраженными гепатотоксическими свойствами обладают антипсихотики I поколения – фенотиазины, и в первую очередь хлорпромазин [49]. Поражение печени, вызванное хлорпромазином, в первую очередь представлено холангитом, холестазом и очагами гепатоцеллюлярного некроза [46]. Если частота изолированного (не сопровождающегося клиническими симптомами) повышения уровня ферментов печени при лечении фенотиазинами и нейролептиками других химических групп приблизительно одинакова и в среднем составляет 20%, то клинические признаки выраженного лекарственного гепатита обнаруживаются у 0,1–1% пациентов, принимающих фенотиазины, и лишь у 0,002% пациентов, которых лечат галоперидолом [27].
Относительно высокой частотой развития гепатотоксических эффектов сопровождается применение клозапина, оланзапина, рисперидона и кветиапина [5, 14, 20, 27, 47, 48, 53, 56], причем тяжелое течение ОЛПП и смерть пациентов может повлечь за собой прием даже небольших доз нейролептиков, что, по-видимому, следует объяснять патологическим процессом по типу идиосинкразии [53]. Особенно драматичными представляются случаи фатального течения ОЛПП у пожилых пациентов в связи с приемом кветиапина, назначавшегося не в качестве антипсихотиков, а для коррекции сна. B.Zarowitz (2011 г.) в статье со звучным названием, основанным на игре слов («Quetiapine not quiet-a-pine – not a sleeper»), и другие авторы предостерегают от использования кветиапина, даже в малых дозах, для лечения бессонницы, особенно в пожилом возрасте [15, 24, 72].
Поражение печени, вызванное нейролептиками, в ряде случаев развивается не сразу. По данным разных литературных источников, рассмотренных G.Dumortier и соавт. (2002 г.), период задержки ОЛПП при лечении клозапином, оланзапином и рисперидоном может находиться в пределах от 1 до 8 нед, от 12 дней до 5 мес и от 1-го дня до 17 мес соответственно [27].
Если не считать упоминавшегося выше нефазодона, проявляющего опасные для печени побочные эффекты, то можно сказать, что антидепрессанты в меньшей степени, чем психотропные средства других классов, способны вызывать серьезное поражение печени. Публикации о тяжелых ОЛПП в связи с приемом антидепрессантов сравнительно немногочисленны, и упоминания о смертельных исходах этих состояний практически отсутствуют, за исключением нескольких случаев летального исхода поражения печени у пациентов, принимавших дулоксетин [12, 45].
В литературе встречаются сообщения о случаях лекарственного гепатита при лечении практически всеми представителями этого класса, начиная с трициклических антидепрессантов, ассоциирующихся с более выраженными, чем у современных препаратов, побочными эффектами, и заканчивая препаратами новых поколений, характеризующихся более высокой переносимостью.
Сообщения об ОЛПП, вызванном приемом традиционных препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы, в последние
15 лет свелись практически к нулю, что, по-видимому, объясняется значительным сокращением частоты их применения [23]. Имеются единичные сообщения о поражении печени вследствие приема мапротилина [10], тразодона [59], венлафаксина [71], миртазапина [60]; исключения не составляют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – флуоксетин [11], пароксетин
[16, 29], сертралин [18, 44, 57, 67], циталопрам [51] и эсциталопрам [21]; считается, что наиболее выраженными гепатотоксическими свойствами среди СИОЗС обладает пароксетин [23].
Механизмы лекарственного поражения печени
Патогенез гепатотоксического действия лекарств до конца не изучен. Предполагается, что в основе патологического процесса лежат следующие основные механизмы:
Пациенты с повышенным риском лекарственного поражения печени
К лицам с повышенным риском развития ОЛПП относят следующие категории пациентов психиатрической клиники [48, 50, 53, 72]: пациенты, страдающие хроническими психозами и принимающие психотропные средства годами; пациенты, длительно принимающие психотропные средства в сочетании с другими лекарственными препаратами; лица, злоупотребляющие алкоголем; потребители инъекционных наркотиков; дети; лица старческого возраста; пациенты, страдающие ожирением. Повышенный риск ОЛПП предполагает особую осторожность фармакотерапии с максимально возможным избеганием назначения препаратов с заведомо известными гепатотоксическими свойствами.
Лечение лекарственного поражения печени
Лечение ОЛПП включает следующие основные подходы: прекращение приема гепатотоксических лекарственных препаратов; назначение антиоксидантов; применение гепатопротекторов. Отмена лекарственного препарата, вызвавшего поражение печени, во многих случаях оказывается достаточной для обратного развития патологического процесса [8, 17, 46]. Поскольку окислительный стресс служит ключевым патогенетическим механизмом лекарственного поражения печени, в роли протекторов гепатоцитов могут выступать антиоксиданты, в том числе аскорбиновая кислота и токоферолы [36].
Важным компонентом лечения ОЛПП являются гепатопротекторы, особое место среди которых занимает адеметионин (гептрал). Показано, что адеметионин уменьшает явления холестаза и обладает антифибротической активностью [4]. Эффективность адеметионина как гепатопротектора продемонстрирована при поражении печени различного генеза, в том числе алкогольного [41] и лекарственного [3].
Дополнительная ценность адеметионина в лечении гепатита определяется тем, что он является предшественником глутатиона как основного природного антиоксиданта, выступающего в роли протектора гепатоцитов при окислительном стрессе [32, 35]. Более того, глутатион связывает метаболиты (в том числе токсические) лекарственных препаратов, включая нейролептики [25, 33]. Терапевтическое значение адеметионина как гепатопротектора определяется и его способностью повышать синтез карнитина, имеющего доказанную эффективность в лечении ОЛПП (особенно вызванного вальпроевой кислотой), в том числе у детей [40, 66, 69].
Карнитин синтезируется в организме из эссенциальных аминокислот метионина и лизина. Карнитин осуществляет перенос длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии с их последующим b-окислением при его участии в роли кофермента, что лежит в основе благотворного влияния вещества на липидный обмен. Предполагается, что карнитин, участвуя в b-окислении вальпроевой кислоты, ограничивает ее w-окисление, что снижает образование токсичных метаболитов, играющих важную роль в реализации гепатотоксического действия вальпроата (а также гипераммониемии, с которой связано развитие острой энцефалопатии как другого осложнения терапии с применением ПВК) [43].
Особая ценность адеметионина для психиатрической практики определяется тем, что он не только способен уменьшать симптомы поражения печени, в том числе лекарственного генеза, но и проявляет собственные психо-тропные и нейротропные эффекты. Адеметионин обладает доказанными мягкими антидепрессивными свойствами и может применяться в лечении неглубоких депрессивных состояний как в дополнение к антидепрессантам, так и в качестве средства монотерапии [2, 41].
Уменьшение симптомов большого депрессивного расстройства под влиянием адеметионина продемонстрировано в 4 из 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [54]. Подобно упоминавшемуся выше карнитину, адеметионин модулирует функции митохондрий различных клеток, в том числе нейронов, что, по-видимому, определяет благоприятные эффекты обеих субстанций при биполярных расстройствах [55].
Помимо воздействия на аффективные нарушения, отмечена способность адеметионина улучшать когнитивные функции у пациентов, страдающих умеренными когнитивными расстройствами и болезнью Альцгеймера [68].
Заключение
Многие психотропные средства, включая традиционные и наиболее современные препараты, способны вызывать поражение печени, которое в отдельных случаях может иметь тяжелое течение и летальный исход.
В практике лечения психических расстройств по возможности следует избегать назначения лекарственных препаратов с выраженными гепатотоксическими свойствами, особенно в отношении пациентов с повышенным риском развития осложнений терапии. Острое поражение печени, обусловленное психотропными средствами, требует отмены лекарственных препаратов, назначения антиоксидантов и гепатопротекторов.
Сведения об авторе
Сиволап Юрий Павлович – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.
Е-mail: yura-sivolap@yandex.ru
Ключевые слова: лекарственное поражение печени, фульминантный гепатит, вальпроевая кислота, антиоксиданты, карнитин, адеметионин.
The problem of hepatotoxicity in psychiatry
Y.P.Sivolap
Sechenov’s First Moscow State Medical University
Summary. Adverse effects on the liver is common for many medications, including psychotropic drugs. In psychiatric practice, the most of reported cases of severe drug-induced hepatitis with the possibility of death associated with the use of valproic acid, some antipsychotics and antidepressants. The groups of patients with an increased risk of liver disease medication, including children, the elderly, patients taking pharmacological treatment for a long time, as well as substance addicts, were distinguished. The role of antioxidants (including vitamins), carnitine and ademethionine in the treatment of drug-induced liver disease is discussing.
Key words: drug-induced liver disease, fulminant hepatitis, valproic acid, antipsychotics, antidepressants, glutathione, carnitine, ademethionine.
Побочные действия лекарственных средств и осложнения фармакотерапии представляют одну из наиболее серьезных проблем клинической медицины. Не менее 9% побочных действий лекарственных средств связано с токсическим действием на печень [30]. Лекарственное поражение печени служит главной причиной фульминантного гепатита в США и составляет более половины его случаев [42, 65]. К лекарственным препаратам с наиболее высоким риском поражения печени традиционно относят парацетамол, статины, противотуберкулезные средства, средства для лечения ВИЧ-инфекции и тамоксифен; психотропные средства также не представляют здесь исключения [31].
G.Guo и соавт. (2005 г.) на основе анализа пяти используемых в США формуляров (American Hospital Formulary Service, US Pharmacopeia Drug Information, Facts and Comparisons, Physicians’ Desk Reference, Clinical Pharmacology) выделили 175 различных препаратов и 3 класса лекарственных средств с гепатотоксическим действием, включая 59 противоопухолевых средств, 28 противоинфекционных агентов, 17 нестероидных противовоспалительных средств, 17 антипсихотиков или производных фенотиазина, 9 ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, 6 противосудорожных средств, 4 H2-блокатора и другие лекарственные препараты [30].
По оценке G.Dumortier и соавт. (2002 г.), свыше 1 тыс. лекарственных средств, 16% из которых составляют нейропсихиатрические препараты, способны оказывать повреждающее действие на печень [27]. Все случаи фармакогенного поражения печени разделяются на 2 основные категории [8, 20, 22, 26, 27, 33]: 1) распространенные благоприятные, практически бессимптомные формы, почти исключительно проявляющиеся повышением сывороточной активности ферментов печени; 2) сравнительно редкие случаи острого лекарственного поражения печени (ОЛПП) с тяжелым течением, развитием гепатита и желтухи и высоким риском смертельного исхода.
К категории психотропных средств с очень высокой гепатотоксичностью относятся нефазодон, пемолин и такрин [34, 61, 63]. Нефазодон в связи с выраженными гепатотоксическими свойствами является единственным антидепрессантом из препаратов, в отношении которых применяется «предупреждение в черной рамке» (Black Box Warning) американского Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA).
Повреждающее действие на печень таких препаратов, как алпидем и медифоксамин, послужило причиной снятия их с регистрации и исключения из перечней лекарственных средств, разрешенных к применению в клинической практике [27]. В число психотропных средств, применение которых связано с риском развития лекарственного гепатита, в первую очередь входят вальпроевая кислота, нейролептики и антидепрессанты.
Вальпроевая кислота
Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) лидируют среди лекарственных средств с точки зрения гепатотоксических свойств [28] и занимают 3-е место среди всех ксенобиотиков по способности вызывать смертельное поражение печени [58].
M.Schmid и соавт. (2012 г.), проанализировав 132 случая серьезного поражения печени, связанных с приемом ПВК, зарегистрированные в Германии с 1993 по 2009 г., определили, что в 34,5% этих случаев вальпроаты использовались в качестве средства монотерапии, в остальных случаях – в сочетании с другими противосудорожными средствами или бензодиазепинами. В 34 случаях из 132 (25,8%) ОЛПП закончилось смертью пациентов. Авторы констатируют повышение частоты как нелетального, так и летального исходов при комбинации ПВК с другими лекарственными средствами, но при этом воздерживаются от вывода, что комбинация сама по себе повышает риск смерти пациентов [62].
Тяжелые формы ОЛПП, ассоциированные с приемом ПВК, развиваются и в педиатрической практике [69], что придает проблеме особую остроту. Высокая восприимчивость детского организма к токсическим действиям лекарств объясняется повышенной интенсивностью реакций, катализируемых цитохромом P-450, что приводит к повышенному образованию активных метаболитов препаратов, в частности ламотриджина [7].
Считается, что в связи с повышенным риском поражения печени ПВК противопоказаны больным алкоголизмом [63]. Вместе с тем необходимо отметить, что ПВК, как и некоторые другие антиконвульсанты, демонстрируют убедительную клиническую эффективность как в лечении синдрома отмены алкоголя, так и в противорецидивной (поддерживающей) терапии алкогольной зависимости
[6, 9, 52], и отказ от их осмотрительного применения при алкоголизме привел бы к существенному сужению спектра врачебных возможностей, особенно в отечественной клинической практике, в связи с весьма ограниченным выбором качественных бензодиазепинов, традиционно рассматриваемых в качестве препаратов выбора в лечении острых алкогольных расстройств и в предупреждении алкогольной эпилепсии и алкогольных психозов [19, 64].
Применение противосудорожных средств в лечении синдрома отмены алкоголя представляется тем более оправданным, что они отличаются более высокой переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с бензодиазепинами [6, 52].
Нейролептики
Наиболее выраженными гепатотоксическими свойствами обладают антипсихотики I поколения – фенотиазины, и в первую очередь хлорпромазин [49]. Поражение печени, вызванное хлорпромазином, в первую очередь представлено холангитом, холестазом и очагами гепатоцеллюлярного некроза [46]. Если частота изолированного (не сопровождающегося клиническими симптомами) повышения уровня ферментов печени при лечении фенотиазинами и нейролептиками других химических групп приблизительно одинакова и в среднем составляет 20%, то клинические признаки выраженного лекарственного гепатита обнаруживаются у 0,1–1% пациентов, принимающих фенотиазины, и лишь у 0,002% пациентов, которых лечат галоперидолом [27].
Относительно высокой частотой развития гепатотоксических эффектов сопровождается применение клозапина, оланзапина, рисперидона и кветиапина [5, 14, 20, 27, 47, 48, 53, 56], причем тяжелое течение ОЛПП и смерть пациентов может повлечь за собой прием даже небольших доз нейролептиков, что, по-видимому, следует объяснять патологическим процессом по типу идиосинкразии [53]. Особенно драматичными представляются случаи фатального течения ОЛПП у пожилых пациентов в связи с приемом кветиапина, назначавшегося не в качестве антипсихотиков, а для коррекции сна. B.Zarowitz (2011 г.) в статье со звучным названием, основанным на игре слов («Quetiapine not quiet-a-pine – not a sleeper»), и другие авторы предостерегают от использования кветиапина, даже в малых дозах, для лечения бессонницы, особенно в пожилом возрасте [15, 24, 72].
Поражение печени, вызванное нейролептиками, в ряде случаев развивается не сразу. По данным разных литературных источников, рассмотренных G.Dumortier и соавт. (2002 г.), период задержки ОЛПП при лечении клозапином, оланзапином и рисперидоном может находиться в пределах от 1 до 8 нед, от 12 дней до 5 мес и от 1-го дня до 17 мес соответственно [27].
Если не считать упоминавшегося выше нефазодона, проявляющего опасные для печени побочные эффекты, то можно сказать, что антидепрессанты в меньшей степени, чем психотропные средства других классов, способны вызывать серьезное поражение печени. Публикации о тяжелых ОЛПП в связи с приемом антидепрессантов сравнительно немногочисленны, и упоминания о смертельных исходах этих состояний практически отсутствуют, за исключением нескольких случаев летального исхода поражения печени у пациентов, принимавших дулоксетин [12, 45].
В литературе встречаются сообщения о случаях лекарственного гепатита при лечении практически всеми представителями этого класса, начиная с трициклических антидепрессантов, ассоциирующихся с более выраженными, чем у современных препаратов, побочными эффектами, и заканчивая препаратами новых поколений, характеризующихся более высокой переносимостью.
Сообщения об ОЛПП, вызванном приемом традиционных препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы, в последние
15 лет свелись практически к нулю, что, по-видимому, объясняется значительным сокращением частоты их применения [23]. Имеются единичные сообщения о поражении печени вследствие приема мапротилина [10], тразодона [59], венлафаксина [71], миртазапина [60]; исключения не составляют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – флуоксетин [11], пароксетин
[16, 29], сертралин [18, 44, 57, 67], циталопрам [51] и эсциталопрам [21]; считается, что наиболее выраженными гепатотоксическими свойствами среди СИОЗС обладает пароксетин [23].
Механизмы лекарственного поражения печени
Патогенез гепатотоксического действия лекарств до конца не изучен. Предполагается, что в основе патологического процесса лежат следующие основные механизмы:
1. Окислительный стресс и связанное с ним перекисное окисление липидов, активация нейтрофилов и других видов лейкоцитов как клеточная основа воспалительного процесса [1, 13, 38, 46].Необходимо отметить, что перечисленные патогенетические механизмы (особенно окислительный стресс) носят неспецифический характер и оказывают влияние на поражение печени любой этиологии.
2. Истощение запаса метионина и глутатиона, приводящее к усиленному синтезу цитокинов, в том числе a-фактора некроза опухоли и активации комплемента, что усиливает процессы воспаления [37, 46, 61, 70].
3. Зависимое от концентрации вещества повреждение митохондрий с подавлением их мембранного потенциала, угнетением тканевого дыхания и разобщением процессов окисления и фосфорилирования [3, 43, 46, 66].
4. Сочетание подавления и усиления активности ферментов семейства цитохрома Р-450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A4/5) с образованием большого количества активных цитотоксических метаболитов [12, 25, 33, 39].
Пациенты с повышенным риском лекарственного поражения печени
К лицам с повышенным риском развития ОЛПП относят следующие категории пациентов психиатрической клиники [48, 50, 53, 72]: пациенты, страдающие хроническими психозами и принимающие психотропные средства годами; пациенты, длительно принимающие психотропные средства в сочетании с другими лекарственными препаратами; лица, злоупотребляющие алкоголем; потребители инъекционных наркотиков; дети; лица старческого возраста; пациенты, страдающие ожирением. Повышенный риск ОЛПП предполагает особую осторожность фармакотерапии с максимально возможным избеганием назначения препаратов с заведомо известными гепатотоксическими свойствами.
Лечение лекарственного поражения печени
Лечение ОЛПП включает следующие основные подходы: прекращение приема гепатотоксических лекарственных препаратов; назначение антиоксидантов; применение гепатопротекторов. Отмена лекарственного препарата, вызвавшего поражение печени, во многих случаях оказывается достаточной для обратного развития патологического процесса [8, 17, 46]. Поскольку окислительный стресс служит ключевым патогенетическим механизмом лекарственного поражения печени, в роли протекторов гепатоцитов могут выступать антиоксиданты, в том числе аскорбиновая кислота и токоферолы [36].
Важным компонентом лечения ОЛПП являются гепатопротекторы, особое место среди которых занимает адеметионин (гептрал). Показано, что адеметионин уменьшает явления холестаза и обладает антифибротической активностью [4]. Эффективность адеметионина как гепатопротектора продемонстрирована при поражении печени различного генеза, в том числе алкогольного [41] и лекарственного [3].
Дополнительная ценность адеметионина в лечении гепатита определяется тем, что он является предшественником глутатиона как основного природного антиоксиданта, выступающего в роли протектора гепатоцитов при окислительном стрессе [32, 35]. Более того, глутатион связывает метаболиты (в том числе токсические) лекарственных препаратов, включая нейролептики [25, 33]. Терапевтическое значение адеметионина как гепатопротектора определяется и его способностью повышать синтез карнитина, имеющего доказанную эффективность в лечении ОЛПП (особенно вызванного вальпроевой кислотой), в том числе у детей [40, 66, 69].
Карнитин синтезируется в организме из эссенциальных аминокислот метионина и лизина. Карнитин осуществляет перенос длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии с их последующим b-окислением при его участии в роли кофермента, что лежит в основе благотворного влияния вещества на липидный обмен. Предполагается, что карнитин, участвуя в b-окислении вальпроевой кислоты, ограничивает ее w-окисление, что снижает образование токсичных метаболитов, играющих важную роль в реализации гепатотоксического действия вальпроата (а также гипераммониемии, с которой связано развитие острой энцефалопатии как другого осложнения терапии с применением ПВК) [43].
Особая ценность адеметионина для психиатрической практики определяется тем, что он не только способен уменьшать симптомы поражения печени, в том числе лекарственного генеза, но и проявляет собственные психо-тропные и нейротропные эффекты. Адеметионин обладает доказанными мягкими антидепрессивными свойствами и может применяться в лечении неглубоких депрессивных состояний как в дополнение к антидепрессантам, так и в качестве средства монотерапии [2, 41].
Уменьшение симптомов большого депрессивного расстройства под влиянием адеметионина продемонстрировано в 4 из 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [54]. Подобно упоминавшемуся выше карнитину, адеметионин модулирует функции митохондрий различных клеток, в том числе нейронов, что, по-видимому, определяет благоприятные эффекты обеих субстанций при биполярных расстройствах [55].
Помимо воздействия на аффективные нарушения, отмечена способность адеметионина улучшать когнитивные функции у пациентов, страдающих умеренными когнитивными расстройствами и болезнью Альцгеймера [68].
Заключение
Многие психотропные средства, включая традиционные и наиболее современные препараты, способны вызывать поражение печени, которое в отдельных случаях может иметь тяжелое течение и летальный исход.
В практике лечения психических расстройств по возможности следует избегать назначения лекарственных препаратов с выраженными гепатотоксическими свойствами, особенно в отношении пациентов с повышенным риском развития осложнений терапии. Острое поражение печени, обусловленное психотропными средствами, требует отмены лекарственных препаратов, назначения антиоксидантов и гепатопротекторов.
Сведения об авторе
Сиволап Юрий Павлович – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.
Е-mail: yura-sivolap@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Сиволап Ю.П. Алкогольное поражение печени. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2011; 111 (11): 49–54.
2. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Иванов С.В. Опыт и перспективы применения Гептрала при терапии депрессий. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 3: 1–8.
3. Суханов Д.С., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В. и др. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулезными препаратами (экспериментальное исследование). Антибиотики и химиотерапия. 2011; 56 (1–2): 12–6.
4. Almasio P, Pagliaro L. Ademetionine: the state of the art and future prospects. Ann Ital Med Int 1993; (Suppl. 8): s52–5.
5. Al Mutairi F, Dwivedi G, Al Ameel T. Fulminant hepatic failure in association with quetiapine: a case report. J Med Case Rep 2012; 6 (1): 418.
6. Amato L, Minozzi S, Davoli M. Efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of the alcohol withdrawal syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011; (6): CD008537.
7. Anderson GD. Children versus adults: pharmacokinetic and adverse-effect differences. Epilepsia 2002; 43 (Suppl. 3): 53–9.
8. Atasoy N, Erdogan A, Yalug I et al. A review of liver function tests during treatment with atypical antipsychotic drugs: a chart review study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2007; 31 (6): 1255–60.
9. Book SW, Myrick H. Novel anticonvulsants in the treatment of alcoholism. Exp Opin Investig Drugs 2005; 14 (4): 371–6.
10. Braun JS, Geiger R, Wehner H et al. Hepatitis caused by antidepressive therapy with maprotiline and opipramol. Pharmacopsychiat 1998; 31 (4): 152–5.
11. Cai Q, Benson MA, Talbot TJ et al. Acute hepatitis due to fluoxetine therapy. Mayo Clin Proc 1999; 74 (7): 692–4.
12. Chan CY, New LS, Ho HK et al. Reversible time-dependent inhibition of cytochrome P-450 enzymes by duloxetine and inertness of its thiophene ring towards bioactivation. Toxicol Lett 2011; 206 (3): 314–24.
13. Chang TK, Abbott FS. Oxidative stress as a mechanism of valproic acid-associated hepatotoxicity. Drug Metab Rev 2006; 38 (4): 627–39.
14. Chang A, Krygier DS, Chatur N, Yoshida EM. Clozapine-induced fatal fulminant hepatic failure: a case report. Can J Gastroenterol 2009; 23 (5): 376–8.
15. Coe HV, Hong IS. Safety of low doses of quetiapine when used for insomnia. Ann Pharmacother 2012; 46 (5): 718–22.
16. Colakoglu O, Tankurt E, Unsal B et al. Toxic hepatitis associated with paroxetine. Int J Clin Pract 2005; 59 (7): 861–2.
17. Colić-Cvrlje V, Naumovski-Mihalić S, Colić A. Clinical aspects and therapy of toxic hepatitis. Act Med Croatica 2003; 57 (3): 183–8.
18. Collados V, Hallal H, Andrade RJ. Sertraline hepatotoxicity: report of a case and review of the literature. Dig Dis Sci 2010; 55 (6): 1806–7.
19. Cooper E, Vernon J. The effectiveness of pharmacological approaches in the treatment of alcohol withdrawal syndrome (AWS): a literature review. J Psychiat Ment Health Nurs 2012.
20. Copur M, Erdogan A. Risperidone rechallenge for marked liver function test abnormalities in an autistic child. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Dis 2011; 5 (3): 237–9.
21. Del Val Antoñana A, Ortiz Polo I, Roselló Sastre E, Moreno-Osset E. Hepatotoxicity related to escitalopram. Med Clin (Barc) 2008; 131 (20): 798.
22. Denk H. Drug-induced liver injury. Verh Dtsch Ges Pathol 2002; 86: 120–5.
23. De Santy KP, Amabile CM. Antidepressant-induced liver injury. Ann Pharmacother 2007; 41 (7): 1201–11.
24. Dolder CR, McKinsey J. Quetiapine for sleep in patients with dementia. Consult Pharm 2010; 25 (10): 676–9.
25. Dragovic S, Boerma JS, van Bergen L et al. Role of human glutathione S-transferases in the inactivation of reactive metabolites of clozapine. Chem Res Toxicol 2010; 23 (9): 1467–76.
26. Dragovic S, Gunness P, Ingelman-Sundberg M et al. Characterisation of human cytochrome P-450s involved in the bioactivation of clozapine. Drug Metab Dispos 2013.
27. Dumortier G, Cabaret W, Stamatiadis L et al. Hepatic tolerance of atypical antipsychotic drugs. Encephale 2002; 28 (6): 542–51.
28. Gopaul S, Farrell K, Abbott F. Effects of age and polytherapy, risk factors of valproic acid (VPA) hepatotoxicity, on the excretion of thiol conjugates of (E)-2,4-diene VPA in people with epilepsy taking VPA. Epilepsia 2003; 44 (3): 322–8.
29. Guzmán Ruiz O, Ramírez Martín del Campo M, Fernandez López I, Romero Gómez M. Hepatotoxicity induced by paroxetine. Med Clin (Barc) 2005; 124 (10): 399.
30. Guo JJ, Wigle PR, Lammers K, Vu O. Comparison of potentially hepatotoxic drugs among major US drug compendia. Res Social Adm Pharm 2005; 1 (3): 460–79.
31. Gupta NK, Lewis JH. Review article: the use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28 (9): 1021–41.
32. Halsted CH, Medici V. Vitamin-dependent methionine metabolism and alcoholic liver disease. Adv Nutr 2011; 2 (5): 421–7.
33. Hosomi H, Fukami T, Iwamura A et al. Development of a highly sensitive cytotoxicity assay system for CYP3A4-mediated metabolic activation. Drug Metab Dispos 2011; 39 (8): 1388–95.
34. Ibach B, Haen E. Acetylcholinesterase inhibition in Alzheimer’s disease. Curr Pharm Des 2004; 10 (3): 231–51.
35. Inoue-Choi M, Nelson HH, Robien K et al. One-carbon metabolism nutrient status and plasma S-adenosylmethionine concentrations in middle-aged and older Chinese in Singapore. Int J Mol Epid Gen 2012; 3 (2): 160–73.
36. Jurima-Romet M, Abbott FS, Tang W et al. Cytotoxicity of unsaturated metabolites of valproic acid and protection by vitamins C and E in glutathione-depleted rat hepatocytes. Toxicol 1996; 112 (1): 69–85.
37. Kamei H, Masuda S, Nakamura T et al. Impact of glutathione S-transferase T1 gene polymorphisms on acute cellular rejection in living donor liver transplantation. Transplant Immunol 2013; 28 (1): 14–7.
38. Kiang TK, Teng XW, Karagiozov S et al. Role of oxidative metabolism in the effect of valproic acid on markers of cell viability, necrosis, and oxidative stress in sandwich-cultured rat hepatocytes. Toxicol Sci 2010; 118 (2): 501–9.
39. Kiang TK, Teng XW, Surendradoss J et al. Glutathione depletion by valproic acid in sandwich-cultured rat hepatocytes: role of biotransformation and temporal relationship with onset of toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2011; 252 (3): 318–24.
40. König SA, Siemes H, Bläker F et al. Severe hepatotoxicity during valproate therapy: an update and report of eight new fatalities. Epilepsia 1994; 35 (5): 1005–15.
41. Krzystanek M, Pałasz A, Krzystanek E et al. S-adenosyl L-methionine in CNS diseases. Psychiat Pol 2011; 45 (6): 923–31.
42. Lewis JH. The rational use of potentially hepatotoxic medications in patients with underlying liver disease. Expert Opin Drug Saf 2002; 1 (2): 159–72.
43. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila) 2009; 47 (2): 101–11.
44. Li Y, Couch L, Higuchi M et al. Mitochondrial dysfunction induced by sertraline, an antidepressant agent. Toxicol Sci 2012; 127 (2): 582–91.
45. Lucena MI, Carvajal A, Andrade RJ, Velasco A. Antidepressant-induced hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf 2003; 2 (3): 249–62.
46. MacAllister SL, Young C, Guzdek A et al. Molecular cytotoxic mechanisms of chlorpromazine in isolated rat hepatocytes. Can J Physiol Pharmacol 2013; 91 (1): 56–63.
47. Macfarlane B, Davies S, Mannan K et al. Fatal acute fulminant liver failure due to clozapine: a case report and review of clozapine-induced hepatotoxicity. Gastroenterol 1997; 112 (5): 1707–9.
48. Manceaux P, Constant E, Zdanowicz N et al. Management of marked liver enzyme increase during olanzapine treatment: a case report and review of the literature. Psychiat Danub 2011; (Suppl. 1): s15–7.
49. Marwick KF, Taylor M, Walker SW. Antipsychotics and abnormal liver function tests: systematic review. Clin Neuropharmacol 2012; 35 (5): 244–53.
50. Masi G, Liboni F. Management of schizophrenia in children and adolescents: focus on pharmacotherapy. Drugs 2011; 71 (2): 179–208.
51. Merino MI, Carrero AA, García JF et al. Citalopram hepatotoxicity. Med Clin (Barc) 2011; 136 (6): 270–1.
52. Minozzi S, Amato L, Vecchi S, Davoli M. Anticonvulsants for alcohol withdrawal. Cochrane Database Syst Rev 2010; (3): CD005064.
53. Naharci MI, Karadurmus N, Demir O et al. Fatal hepatotoxicity in an elderly patient receiving low-dose quetiapine. Am J Psychiat 2011; 168 (2): 212–3.
54. Nahas R, Sheikh O. Complementary and alternative medicine for the treatment of major depressive disorder. Can Fam Physician 2011; 57 (6): 659–63.
55. Nierenberg AA, Kansky C, Brennan BP. Mitochondrial modulators for bipolar disorder: a pathophysiologically informed paradigm for new drug development. Aust NZ J Psychiat 2013; 47 (1): 26–42.
56. Ozcanli T, Erdogan A, Ozdemir S et al. Severe liver enzyme elevations after 3 years of olanzapine treatment: a case report and review of olanzapine associated hepatotoxicity. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2006; 30 (6): 1163–6.
57. Persky S, Reinus JF. Sertraline hepatotoxicity: a case report and review of the literature on selective serotonin reuptake inhibitor hepatotoxicity. Dig Dis Sci 2003; 48 (5): 939–44.
58. Pourahmad J, Eskandari MR, Kaghazi A et al. A new approach on valproic acid induced hepatotoxicity: involvement of lysosomal membrane leakiness and cellular proteolysis. Toxicol In Vitro 2012; 26 (4): 545–51.
59. Rettman KS, McClintock C. Hepatotoxicity after short-term trazodone therapy. Ann Pharmacother 2001; 35 (12): 1559–61.
60. Rodriguez-Pecci MS, Fuente-Aguado JL, Montero-Tinnirello J, Fernandez-Fernandez FJ. Mirtazapine-associated hepatotoxicity. Med Clin (Barc) 2010; 135 (13): 625–6.
61. Safer DJ, Zito JM, Gardner JE. Pemoline hepatotoxicity and postmarketing surveillance. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2001; 40 (6): 622–9.
62. Schmid MM, Freudenmann RW, Keller F et al. Non-fatal and fatal liver failure associated with valproic acid. Pharmacopsychiat 2012.
63. Sedky K, Nazir R, Joshi A et al. Which psychotropic medications induce hepatotoxicity? Gen Hosp Psychiat 2012; 34 (1): 53–61.
64. Semple D, Smyth R, Burns J et al. Oxford handbook of psychiat. NY: Oxford University Press 2005.
65. Shpaner A, Li W, Ankoma-Sey V, Botero RC. Drug-induced liver injury: hepatotoxicity of quetiapine revisited. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20 (11): 1106–9.
66. Surendradoss J, Chang TK, Abbott FS. Assessment of the role of in situ generated (E)-2,4-diene-valproic acid in the toxicity of valproic acid and (E)-2-ene-valproic acid in sandwich-cultured rat hepatocytes. Toxicol Appl Pharmacol 2012; 264 (3): 413–22.
67. Tabak F, Gunduz F, Tahan V et al. Sertraline hepatotoxicity: report of a case and review of the literature. Dig Dis Sci 2009; 54 (7): 1589–91.
68. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D et al. S-adenosyl methionine: a connection between nutritional and genetic risk factors for neurodegeneration in Alzheimer’s disease. J Nutr Health Aging 2006; 10 (6): 541–4.
69. Xiong H, Liu CT, Zhang YH et al. Valproic acid-induced idiosyncratic liver injury in 4 cases. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012; 50 (12): 890–4.
70. Xu HM, Chen Y, Xu J, Zhou Q. Drug-induced liver injury in hospitalized patients with notably elevated alanine aminotransferase. World J Gastroenterol 2012; 18 (41): 5972–8.
71. Yildirim B, Tuncer C, Ergun M, Unal S. Venlafaxine-induced hepatotoxicity in a patient with ulcerative colitis. Ann Hepatol 2009; 8 (3): 271–2.
72. Zarowitz BJ. Quetiapine not quiet-a-pine – not a sleeper. Geriat Nurs 2011; 32 (1): 46–8.
27 марта 2013
Количество просмотров: 5372