Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2013
Обзор эффективности прегабалина при генерализованном тревожном расстройстве с позиций его спектральной характеристики №01 2013
Номера страниц в выпуске:51-58
В условиях современных тенденций к оказанию в психиатрии персонифицированной медицинской помощи особую актуальность приобретает понимание спектра психотропной активности препаратов. В статье приводится обзор клинических исследований нового анксиолитического средства прегабалина с позиций его спектральных свойств. Действие препарата сочетает выраженное анксиолитическое действие, проявляющееся во влиянии на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги, гипнотический эффект и влияние на пониженное настроение.
Резюме. В условиях современных тенденций к оказанию в психиатрии персонифицированной медицинской помощи особую актуальность приобретает понимание спектра психотропной активности препаратов. В статье приводится обзор клинических исследований нового анксиолитического средства прегабалина с позиций его спектральных свойств. Действие препарата сочетает выраженное анксиолитическое действие, проявляющееся во влиянии на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги, гипнотический эффект и влияние на пониженное настроение.
Ключевые слова: прегабалин, генерализированная тревога, психотропная активность.
Review of pregabalin efficacy in generalized anxiety disorder from perspective of its psychotropic action spectrum
T.S.Syunyakov1, S.A.Syunyakov1, P.V.Morozov2
1FSBI Zakusov Institute of Pharmacology RAMS, Moscow
2Department of psychiatry, Faculty of Advanced Medical Studies Russian National Medical Research
Pirogov University, Moscow
Summary. In terms of contemporary trend towards personalized psychiatric management the knowledge of drug psychotropic activity spectrum becomes crucial. This paper is the review of new anxiolytic drug pregabalin clinical studies in order to determine its psychotropic spectral properties. Pregabalin possess robust anxiolytic effect on both psychic and somatic anxiety along with hypnotic actionand effect on decreased mood.
Key words: pregabalin, generalized anxiety, psychotropic activity.
Введение
В настоящее время общепризнанной является клиническая и патогенетическая гетерогенность тревожных расстройств. При этом, несмотря на использование в клинической практике при лечении тревожных нарушений большого числа различающихся по своим фармакологическим свойствам анксиолитиков, в том числе действующих на различные звенья патогенеза тревоги, терапевтическая эффективность каждого из них в целом не превышает 60–70% [1]. В связи с этим следует подчеркнуть, что психопатологическая картина даже таких «элементарных» клинических образований, как тревожные нарушения, в том числе относящихся к одному диагностическому кластеру, достаточно вариабельна и может характеризоваться разными соотношениями определяющих ее проявления симптомов и симптомокомплексов [2]. Исходя из этого и принимая во внимание современные тенденции персонализации терапии, особую актуальность приобретает сформулированный Г.Я.Авруцким принцип клинической обоснованности психофармакотерапии, т.е. соответствия реализующихся в клинических условиях терапевтических эффектов препарата индивидуальным особенностям состояния больных [3]. В соответствии с этим принципом особую роль в лечении тревожных расстройств при назначении того или иного анксиолитика приобретает точное знание его спектральных характеристик – совокупности психотропных, нейротропных и соматотропных свойств, присущих данному лекарственному препарату, с учетом данных о вариативности их реализации в зависимости от синдромальной структуры состояния-мишени и индивидуальной чувствительности [2]. В этой связи возрастает актуальность целенаправленного изучения спектральных характеристик анксиолитиков.
Такой подход разработан в ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН [2] и успешно применяется в пилотных исследованиях новых препаратов [4–9], а его оправданность подтверждена последующими регистрационными и постмаркетинговыми исследованиями [10–14].
Однако круг изученных с использованием данного подхода препаратов достаточно ограничен в основном инновационными отечественными препаратами. Вместе с тем в последние годы в клинической практике нашел широкое применение новый анксиолитик – прегабалин, обладающий принципиально отличным от других анксиолитиков механизмом действия и вошедший в разработанных World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) рекомендациях в ряды средств терапии 1-й линии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) [15]. В связи с этим существенный интерес с указанных позиций представляет оценка его спектральных характеристик. Однако поскольку проводившиеся до настоящего времени исследования были посвящены изучению терапевтической эффективности прегабалина при ГТР, а специального анализа его спектральных характеристик и особенностей реализации психотропных эффектов не проводилось, в данном обзоре предпринята попытка косвенно определить спектр психотропной активности препарата на основании анализа данных терапевтической динамики, применявшихся при его изучении в разных исследованиях показателей клинических шкал и методик.
Однако прежде чем представить результаты такого анализа и определить соответствие спектра психотропной активности прегабалина психопатологическим особенностям ГТР, представляется необходимым вначале кратко очертить особенности клинической картины ГТР для актуализации представлений об имеющихся клинических мишенях для фармакологических воздействий.
Характеристика ГТР
Основными проявлениями ГТР являются чувство постоянной тревоги (немотивированной либо имеющей конкретное содержание), напряжения, усиливающееся по любому поводу беспокойство, невозможность расслабиться, озабоченность предстоящими проблемами. Тревога может иметь конкретное содержание либо быть аутохтонной, немотивированной и определяться постоянным, ундулирующим по выраженности характером (свободно флоттирующая тревога), сопровождаться настороженностью, дурными предчувствиями, ощущением внутренней готовности к каким-либо предстоящим трудностям. Психический компонент тревоги определяется фиксацией на сложившихся обстоятельствах, своем состоянии, неспособности самостоятельно справиться с возникшими проблемами, с постоянным возвратом к психотравмирующей ситуации (ретроспективная тревога), неспособностью разобраться в клубке проблем, озабоченностью грозящими несчастьями (антиципационная тревога).
При этом, согласно данным ряда исследований, круг волнующих ситуаций не отличается от такового у здоровых людей [16–18]: в сознании доминируют тревожные опасения за свое здоровье, здоровье и жизни близких, вопросы отношений с другими людьми, потери работоспособности, профессиональной несостоятельности, неопределенности в отношении восприятия себя окружающими, необходимости принять решение. Нередко подобные мысли сопровождаются яркими образными представлениями, достигающими при генерализации тревоги уровня овладевающих. Ряд авторов обнаружили, что для ГТР характерны повышенная чувствительность к негативно окрашенным ситуациям, со склонностью к домысливанию и драматизации, неадекватно выраженное и значительно более частое реагирование на разные малозначимые житейские или рабочие ситуации с переключением с одной темы на другую [19, 20], неспособностью остановиться, расслабиться [16, 17]. У больных отмечается эмоциональная реактивная лабильность с легко возникающими реакциями раздражения, деморализации, гипотимическим оттенком настроения (при этом нарушения настроения могут быть выраженными – у 10% больных ГТР возникают суицидальные мысли) [21]. Наблюдается гиперестезия с повышенной чувствительностью к громким звукам, яркому свету, прикосновениям. Наряду с этим выявляются трудности концентрации внимания, рассеянность, повышенная отвлекаемость, снижающие продуктивность мышления. Часто состояние сопровождается физическими симптомами напряжения, проявляющимися в виде мышечного напряжения, спазмов, дрожи, мелкого тремора, комка в горле, затруднений при глотании, болей в области шеи, спины, плеч, головных болей, беспокойных движений и неусидчивости.
У большинства больных при ГТР отмечаются нарушения ночного сна в виде трудностей засыпания, его поверхностности, с частыми пробуждениями и отсутствием на утро чувства отдыха. Наряду с симптомами напряжения в клинической картине ГТР выявляются различные по степени выраженности астенические расстройства – повышенная истощаемость психической активности, вялость, чувство физической слабости, дневная сонливость. Существенным компонентом состояния являются симптомы со стороны вегетативной нервной системы (усиление или учащение сердцебиений, одышка, потливость, нестабильность давления, сухость во рту, выраженный дермографизм) и общие симптомы (покалывания в теле, онемения).
В исследовании V.Starcevic и G.Bogojevic (1999 г.) [22] авторы разделили симптоматику ГТР на симптомы первого и второго ранга. К первым относятся симптомы психического и эмоционального напряжения, утомляемость, усиленная реакция (стартлинг-реакция) на внезапные стимулы, напряжение в мышцах, нарушения сна и трудности концентрации внимания, а к последним – вегетативные нарушения.
Таким образом, указанные особенности клинической картины ГТР определяют требования к основным клинико-фармакологическим характеристикам анксиолитиков, которые должны складываться из анксиолитического действия – влияния на эмоционально-гиперестетическую составляющую психопатологического синдрома (в том числе на психический и соматический компоненты тревоги), мягкого стимулирующего (антиастенического) эффекта, позитивного влияния на нарушения ночного сна и вегетотропного действия с терапевтическим влиянием на вегетативные дисфункции.
Обзор исследований прегабалина
Анксиолитический эффект, влияние на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги
По результатам поиска в базе данных Pubmed обнаружено 7 публикаций, изучавших краткосрочную (продолжительностью от 4 до 8 нед) эффективность прегабалина при ГТР [23–29] (среди них в одной работе изучалась его эффективность на популяции больных в возрасте старше 65 лет [25]), 1 исследование, посвященное противорецидивной эффективности прегабалина (длительностью 24 нед [30]), и 1 исследование перевода больных ГТР, длительное время принимавших бензодиазепины, на терапию прегабалином [31].
В результате применения препарата отмечалась достоверная в сравнении с плацебо редукция общего балла по шкале HAM-A (в диапазоне -9,24–-14,7 при применении прегабалина по сравнению с -6,82–-11,7 при применении плацебо). При применении прегабалина достоверные терапевтические изменения в сравнении с плацебо регистрировались на 7-й день, а в исследовании S.Kasper и соавт. (2009 г.) [24] – на 4-й день терапии. При этом в 2 исследованиях, в которых в качестве препарата сравнения использовался венлафаксин, было показано преимущество прегабалина по скорости наступления терапевтического действия.
Во всех 7 исследованиях краткосрочной терапии прегабалин и препараты сравнения превосходили плацебо по степени редукции выраженности психического компонента тревоги. При этом, за исключением исследования S.Kasper и соавт. (2009 г.) [24], было обнаружено достоверное в сравнении с плацебо влияние прегабалина на соматический компонент тревоги, хотя в некоторых рукавах исследований уровень статистической достоверности достигнут не был. Специальный анализ взаимоотношения «доза–терапевтический ответ», проведенный на основании исследований 2003–2005 гг., продемонстрировал, что наиболее эффективными оказались дозы 200–450 мг, а повышение суточной дозы до 600 мг на результативности терапии существенно не сказывалось [32]. Оценка доли больных, достигнувших терапевтического ответа при терапии прегабалином, во всех исследованиях была выше (47–61%), чем при применении плацебо (27–46%), при этом лишь в 1 исследовании [23] не было достигнуто достоверных различий с плацебо.
Аналогичные результаты продемонстрировало двойное слепое плацебо-контролируемое изучение прегабалина в дозах 150–600 мг на выборке больных ГТР в возрасте старше 65 лет, в котором основная группа статистически достоверно отличалась от контрольной по выраженности редукции показателей шкалы HAMA (включая общий балл и подшкалы психической и соматической тревоги).
Специальным предметом рассмотрения в исследовании R.Lydiard и соавт. (2010 г.) [33] стало сравнение анксиолитической активности прегабалина и бензодиазепинов на психические (1 – тревожное настроение, 2 – напряжение, 3 – страхи, 4 – бессонница, 5 – интеллектуальные расстройства, 6 – сниженное настроение, 7 – поведение при беседе) и соматические (8 – соматические мышечные симптомы, 9 – соматические сенсорные симптомы, 10 – сердечно-сосудистые симптомы, 11 – респираторные симптомы, 12 – желудочно-кишечные симптомы, 13 – мочеполовые симптомы и 14 – вегетативные симптомы) проявления тревоги. В указанном метаанализе были объединены данные 5 исследований краткосрочной эффективности [23, 26–29], а также данные неопубликованного негативного исследования.
По его результатам прегабалин в наиболее эффективном диапазоне доз (300–600 мг), с учетом использования в анализе метода LOCF (т.е. учета последних данных выбывших больных), вызывал 48% снижение общего балла по шкале HAM-A и 46–49% редукцию выраженности психического и соматического фактора шкалы, что во всех случаях достоверно выше, чем при применении плацебо. Достигаемый при этом размер эффекта (Cohen’s d) для психической и соматической тревоги (d=0,36 и d=0,31 соответственно) превышает соответствующие показатели для объединенной группы бензодиазепиновых средств (d=0,27 для психической и соматической тревоги). При этом уже через неделю критерия 30% редукции по обоим факторам при применении прегабалина достигали около 50% больных, а критерий терапевтического ответа (50% редукции) к этому времени отмечался у 28% больных. Проведенный анализ изменения показателей по отдельным пунктам шкалы HAM-A продемонстрировал, что в диапазоне доз от 300 до 450 мг действие прегабалина было адресовано к более широкому кругу симптомов: 6 из 7 пунктов, составляющих фактор психической тревоги (за исключением пункта интеллектуальных расстройств), и 7 из 7, составляющих фактор соматической тревоги по сравнению с бензодиазепинами (3 из 7 и 2 из 7 соответственно: тревожное настроение, бессонница, напряжение, соматические мышечные симптомы, сердечно-сосудистые симптомы) и венлафаксином (5 из 7 и 3 из 7 соответственно: тревожное настроение, напряжение, бессонница, соматические мышечные симптомы, сердечно-сосудистые симптомы), по данным P.Meoni и соавт. (2001 г.) [34].
Учитывая, что скорость наступления анксиолитического действия прегабалина регистрировалась уже на 1-й неделе его применения, были проведены 2 исследования, в которых на моделях предоперационной тревоги оценивалось анксиолитическое действие 1-кратных доз прегабалина [35, 36]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании D.Nutt и соавт. (2008 г.) [35] 1-кратная доза прегабалина (150 мг) назначалась за 4 ч до стоматологической операции 89 больным. В качестве активного препарата сравнения использовался алпразолам (0,5 мг). Оценка эффектов препарата производилась с использованием визуальных аналоговых шкал тревоги и седации (VAS-A и VAS-S), а также субъективной методики оценки времени до наступления эффекта (TOAS).
У обоих активных препаратов анксиолитический эффект был достоверно более выражен по сравнению с плацебо, а его пик, по данным VAS-A, был достигнут через 2,5 ч и держался на этом уровне в течение 1 ч. В соответствии с данными методики TOAS время наступления анксиолитического действия прегабалина регистрировалось на полчаса позже – через 3 ч после приема 1-кратной дозы. При применении прегабалина отмечалось достоверное увеличение показателей седации, однако корреляционный анализ показал высокую степень связи ее выраженности с нарастающим противотревожным эффектом, хотя и несколько превосходил его в абсолютных цифрах (39 и 30,4 мм соответственно) у больных, отмечавших наиболее выраженный эффект, по данным TOAS, через 2 ч. По мнению авторов, это указывает на то, что в большинстве случаев регистрируемые при помощи VAS-S изменения отражали скорее анксиолитическое действие. Аналогичные данные получены в рандомизированном исследовании С.Gonano и соавт. (2011 г.) [36]. В исследование включались амбулаторные больные (по 20 человек в группу прегабалина в дозе 300 мг и в группу плацебо), которым предстояла ортопедическая операция. У больных, принимавших прегабалин, через 2–3 ч отмечалось достоверное в сравнении с плацебо (p<0,003) 40% снижение выраженности тревоги. При этом авторы подчеркивали, что ни у одного больного не отмечалось седативного или любого другого нежелательного эффекта.
Устойчивость достигнутого анксиолитического эффекта изучалась в исследовании противорецидивной эффективности прегабалина [30], которое проводилось в два этапа. На первой, открытой, стадии больные принимали прегабалин в дозах 300–450 мг, и те больные, которые по ее результатам выполняли следующие условия: испытали выраженное (менее 11 баллов и более 50% редукция по шкале HAMA) и стойкое (на протяжении трех визитов подряд) улучшение по шкале HAMA. Указанные критерии терапевтического ответа были достигнуты у 54,3% больных (n=338), из которых на стадии двойного слепого исследования длительностью 24 нед 168 были рандомизированы в группу прегабалина (450 мг), а 170 – в группу плацебо. Прегабалин статистически достоверно отодвигал время наступления обострения: у 42% больных в основной группе и у 65% в группе плацебо зарегистрировано обострение (p<0,0001).
Таким образом, в клинических исследованиях было продемонстрировано, что прегабалин эффективен при ГТР, обладает выраженным анксиолитическим эффектом, реализующимся уже после применения 1-кратных доз, сохраняющимся при длительном применении и характеризующимся редукцией как психического, так и соматического (в том числе вегетативного) компонента тревоги.
Прямая оценка других эффектов препарата, по данным проведенных исследований, затруднена из-за особенности дизайна, предусматривавшего изучение в первую очередь его эффективности при ГТР противотревожной активности. В этой связи для оценки влияния прегабалина на нарушения сна, выраженность астении и степень активности и сниженное настроение будут рассмотрены результаты исследований применения препарата как в психиатрии, так и при других патологиях, в структуре которых имеется соответствующая мишень для реализации эффектов препарата.
Влияние на нарушения сна
Влиянию прегабалина на нарушения сна уделялось особое внимание во множестве исследований как при психической патологии, так и при терапии психосоматических и соматических расстройств. Объединенный анализ исследований прегабалина при ГТР показал, что серьезные и очень серьезные нарушения сна наблюдались у 39% из 1717 изученных больных [33]. Кроме того, было показано, что выраженная инсомния, сопутствующая болевому синдрому, является адекватной мишенью для оценки влияния прегабалина на сон. Достоверная редукция бессонницы при применении прегабалина в сравнении с плацебо регистрировалась во всех исследованиях ГТР, о чем свидетельствуют данные их объединенного анализа [33].
Кроме того, в исследовании S.Kasper и соавт. (2009 г.), в котором использовалась методика MOS-SS, позволяющая оценивать нарушения сна (трудности засыпания, продолжительность засыпания и сна, ночные пробуждения, качество сна), было показано, что при применении прегабалина через 4 нед отмечалось достоверное по сравнению с плацебо улучшение индексов нарушений сна, тогда как венлафаксин не приводил к улучшению данных показателей. Регрессионный анализ этих данных, проведенный V.Bollu и соавт. (2010 г.) [37], показал, что влияние прегабалина на сон в равных степенях определяется его собственно гипнотическим, а также анксиолитическим действием. Аналогичные данные о соотношениях гипнотического и анксиолитического эффекта в спектре психотропной активности прегабалина были получены при объединенном анализе 7 исследований препарата при ГТР [38].
Улучшение качества ночного сна регистрировалось через 1 нед от начала применения прегабалина в исследовании терапии постгерпетической боли [39] и в течение 8 нед при терапии хронической поясничной и шейной радикулопатии [40]. Наличие у прегабалина собственно гипнотического эффекта было показано и в исследовании действия 1-кратной дозы 150 мг у здоровых добровольцев [41], в котором прегабалин в противоположность алпразоламу достоверно увеличивал продолжительность физиологического медленноволнового сна. Эти данные полностью соотносятся с результатами других полисомнографических исследований препарата [42–44].
Влияние на пониженное настроение, уровень активности и когнитивное функционирование
Исследований, целенаправленно изучавших влияние прегабалина на уровень бодрствования и сниженное настроение, не проводилось. Однако в ряде работ осуществлялся ретроспективный анализ терапевтического воздействия препарата на эти компоненты состояния. В частности, в исследованиях R.Pohl и соавт. (2005 г.) и C.Montgomery и соавт. (2006 г.), в которых критерии включения позволяли отбирать больных с гипотимией, но не с коморбидной большой депрессией [26, 28], при применении препарата в дозировках свыше 150 мг в день отмечалась достоверная редукция (p<0,001) суммарного балла по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAMD). Чтобы исключить влияние анксиолитического эффекта препарата на пониженное настроение, C.Montgomery и соавт. (2006 г.) провели анализ терапевтической динамики основного депрессивного фактора шкалы HAMD. Была установлена его достоверная редукция при применении прегабалина в дозе 400 мг в сравнении с плацебо (-3±0,4 в сравнении с -1,8±0,4; р=0,02).
К аналогичным выводам пришли D.Stein и соавт., рассмотревшие обобщенные результаты 6 рандомизированных клинических исследований [45]. Более того, достоверное влияние препарата на показатели пониженного настроения регистрировалось при применении прегабалина у больных с болевым синдромом при диабетической нефропатии [46] и герпетической невралгии [39], а также при изучении взаимосвязи тревожных, гипотимических и болевых расстройств при фибромиалгии [47]. При этом в последнем исследовании авторы доказали, что влияние препарата на показатели тревоги/пониженного настроения и его анальгезирующее действие являются независимыми эффектами.
Во всех проведенных клинических исследованиях прегабалина при ГТР не изучалось его влияние на уровень бодрствования, характеризующего активирующее/седативное действие препарата. В связи с этим для косвенной оценки этого действия прегабалина проанализированы результаты его изучения при фибромиалгии – расстройстве, не только имеющем тесные коморбидные связи с тревогой и депрессией, но ядерной чертой которого наряду с болевым синдромом является повышенная утомляемость и усталость. В исследовании L.Crofford и соавт. (2005 г.) [48] оценка влияния препарата на выраженность астении у больных фибромиалгией по общему индексу астении Multidimensional Assessmen to Fatigue – MAF (диапазон значений методики 0–50, где большие цифры отражают выраженную астению) являлась дополнительным параметром эффективности. По результатам 8-недельного применения прегабалина в дозах 300 и 450 мг в день показатель выраженности расстройств по данной методике претерпел достоверные позитивные изменения по сравнению с плацебо (-3,5 и -3,4 для дозы 300 и 450 мг соответственно; р=0,019).
Вместе с тем в другом исследовании прегабалина при фибромиалгии не было выявлено достоверных изменений уровня астении [49]. По результатам 2 метаанализов применения препарата при этой патологии было выявлено статистически достоверное, но малозначимое улучшение астенической симптоматики в сравнении с плацебо [50, 51]. На основании полученных результатов не представляется возможным сделать определенное заключение о наличии в спектре психотропной активности прегабалина стимулирующего компонента. Наблюдаемые статистически достоверные изменения уровня астении, по мнению исследователей, могут быть связаны с регистрируемым у этих больных достоверным улучшением качества ночного сна и пробуждения, а также могут свидетельствовать об отсутствии у препарата негативного действия с влиянием на чувство бодрости и активность.
Косвенно об этом также свидетельствует зарегистрированное отсутствие отрицательной динамики скорости психомоторных реакций, краткосрочной памяти и скорости обработки зрительной информации в ходе 3-дневного психофизиологического исследования действия прегабалина у добровольцев [52]. Кроме того, следует отметить, что при изучении процесса перевода больных, длительное время принимавших бензодиазепины, на терапию прегабалином было обнаружено улучшение их когнитивного и психомоторного функционирования [31], что указывает на более благоприятный профиль активности препарата в сравнении с бензодиазепиновыми анксиолитиками.
Тем не менее в 10,16 и 9,24% при любой нозологии регистрировались нежелательные явления в виде сонливости и астении, отражающих седативное действие препарата [53]. При проведении коррекции на частоту возникновения этих эффектов в группе плацебо показатели отношения рисков свидетельствуют, что сонливость регистрировалась в группе больных, получавших прегабалин, достоверно чаще (ОР: 0,25 в диапазоне от 0,14 до 0,37), а встречаемость астении после проведения коррекции не отличалась от плацебо-уровня (ОР: 0,02 в диапазоне от -0,01 до 0,05). При этом во всех краткосрочных исследованиях прегабалина при ГТР сообщалось, что в большинстве случаев сонливость возникала при применении максимальных доз препарата (450–600 мг), характеризовалась легкой или умеренной выраженностью и редуцировалась в процессе терапии на протяжении 4 нед.
Заключение
Таким образом, обозрение клинических исследований прегабалина, несмотря на то что большая часть из них была нацелена скорее на изучение эффективности препарата при ГТР, позволяет представить в общих чертах палитру его психотропных эффектов. Наибольшая доказательная база имеется в отношении анксиолитического эффекта (в том числе в отношении влияния на психические, соматические и вегетативные компоненты тревоги), показана быстрота реализации и долговременная устойчивость противотревожного действия. Изучение влияния препарата на нарушения сна продемонстрировало наличие в спектре его активности собственно гипнотического действия. На наличие в спектре психотропной активности прегабалина «антидепрессивного» (антигипотимического) эффекта указывает то, что он вызывает достоверно отличимую от действия плацебо редукцию сопутствующего ГТР пониженного настроения. Влияние препарата на гипотимию регистрировалось также при психосоматических расстройствах, сопровождающихся пониженным фоном настроения.
Тем не менее в проведенных исследованиях не имеется свидетельств наличия в структуре действия препарата собственно антидепрессивного действия. В отношении влияния препарата на астеническую составляющую тревожного синдрома имеются противоречивые данные.
С одной стороны, в исследованиях прегабалина при фибромиалгии, имеющей тесные коморбидные связи с тревожными расстройствами, отмечалось уменьшение выраженности гиперестетических расстройств, а исследования действия 1-кратных доз и влияния препарата на психофизиологические функции не выявили депремирующего влияния на уровень бодрствования и психомоторную активность, с другой стороны, у 10–15% больных отмечается нежелательное седативное действие в виде дневной сонливости и астении, что свидетельствует об индивидуальной вариабельности реализации эффектов препарата.
Знание спектральных характеристик лекарственных средств позволяет персонифицировать терапию в соответствии с особенностями клинической картины психопатологического синдрома. В этой связи уточнение спектра психотропной активности прегабалина требует дальнейшего изучения с применением специализированных методик, позволяющих целенаправленно определять набор имеющихся у препарата психотропных эффектов.
Сведения об авторе
Сюняков Тимур Сергеевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории фармакологической генетики ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: sjunja@bk.ru
Ключевые слова: прегабалин, генерализированная тревога, психотропная активность.
Review of pregabalin efficacy in generalized anxiety disorder from perspective of its psychotropic action spectrum
T.S.Syunyakov1, S.A.Syunyakov1, P.V.Morozov2
1FSBI Zakusov Institute of Pharmacology RAMS, Moscow
2Department of psychiatry, Faculty of Advanced Medical Studies Russian National Medical Research
Pirogov University, Moscow
Summary. In terms of contemporary trend towards personalized psychiatric management the knowledge of drug psychotropic activity spectrum becomes crucial. This paper is the review of new anxiolytic drug pregabalin clinical studies in order to determine its psychotropic spectral properties. Pregabalin possess robust anxiolytic effect on both psychic and somatic anxiety along with hypnotic actionand effect on decreased mood.
Key words: pregabalin, generalized anxiety, psychotropic activity.
Введение
В настоящее время общепризнанной является клиническая и патогенетическая гетерогенность тревожных расстройств. При этом, несмотря на использование в клинической практике при лечении тревожных нарушений большого числа различающихся по своим фармакологическим свойствам анксиолитиков, в том числе действующих на различные звенья патогенеза тревоги, терапевтическая эффективность каждого из них в целом не превышает 60–70% [1]. В связи с этим следует подчеркнуть, что психопатологическая картина даже таких «элементарных» клинических образований, как тревожные нарушения, в том числе относящихся к одному диагностическому кластеру, достаточно вариабельна и может характеризоваться разными соотношениями определяющих ее проявления симптомов и симптомокомплексов [2]. Исходя из этого и принимая во внимание современные тенденции персонализации терапии, особую актуальность приобретает сформулированный Г.Я.Авруцким принцип клинической обоснованности психофармакотерапии, т.е. соответствия реализующихся в клинических условиях терапевтических эффектов препарата индивидуальным особенностям состояния больных [3]. В соответствии с этим принципом особую роль в лечении тревожных расстройств при назначении того или иного анксиолитика приобретает точное знание его спектральных характеристик – совокупности психотропных, нейротропных и соматотропных свойств, присущих данному лекарственному препарату, с учетом данных о вариативности их реализации в зависимости от синдромальной структуры состояния-мишени и индивидуальной чувствительности [2]. В этой связи возрастает актуальность целенаправленного изучения спектральных характеристик анксиолитиков.
Такой подход разработан в ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН [2] и успешно применяется в пилотных исследованиях новых препаратов [4–9], а его оправданность подтверждена последующими регистрационными и постмаркетинговыми исследованиями [10–14].
Однако круг изученных с использованием данного подхода препаратов достаточно ограничен в основном инновационными отечественными препаратами. Вместе с тем в последние годы в клинической практике нашел широкое применение новый анксиолитик – прегабалин, обладающий принципиально отличным от других анксиолитиков механизмом действия и вошедший в разработанных World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) рекомендациях в ряды средств терапии 1-й линии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) [15]. В связи с этим существенный интерес с указанных позиций представляет оценка его спектральных характеристик. Однако поскольку проводившиеся до настоящего времени исследования были посвящены изучению терапевтической эффективности прегабалина при ГТР, а специального анализа его спектральных характеристик и особенностей реализации психотропных эффектов не проводилось, в данном обзоре предпринята попытка косвенно определить спектр психотропной активности препарата на основании анализа данных терапевтической динамики, применявшихся при его изучении в разных исследованиях показателей клинических шкал и методик.
Однако прежде чем представить результаты такого анализа и определить соответствие спектра психотропной активности прегабалина психопатологическим особенностям ГТР, представляется необходимым вначале кратко очертить особенности клинической картины ГТР для актуализации представлений об имеющихся клинических мишенях для фармакологических воздействий.
Характеристика ГТР
Основными проявлениями ГТР являются чувство постоянной тревоги (немотивированной либо имеющей конкретное содержание), напряжения, усиливающееся по любому поводу беспокойство, невозможность расслабиться, озабоченность предстоящими проблемами. Тревога может иметь конкретное содержание либо быть аутохтонной, немотивированной и определяться постоянным, ундулирующим по выраженности характером (свободно флоттирующая тревога), сопровождаться настороженностью, дурными предчувствиями, ощущением внутренней готовности к каким-либо предстоящим трудностям. Психический компонент тревоги определяется фиксацией на сложившихся обстоятельствах, своем состоянии, неспособности самостоятельно справиться с возникшими проблемами, с постоянным возвратом к психотравмирующей ситуации (ретроспективная тревога), неспособностью разобраться в клубке проблем, озабоченностью грозящими несчастьями (антиципационная тревога).
При этом, согласно данным ряда исследований, круг волнующих ситуаций не отличается от такового у здоровых людей [16–18]: в сознании доминируют тревожные опасения за свое здоровье, здоровье и жизни близких, вопросы отношений с другими людьми, потери работоспособности, профессиональной несостоятельности, неопределенности в отношении восприятия себя окружающими, необходимости принять решение. Нередко подобные мысли сопровождаются яркими образными представлениями, достигающими при генерализации тревоги уровня овладевающих. Ряд авторов обнаружили, что для ГТР характерны повышенная чувствительность к негативно окрашенным ситуациям, со склонностью к домысливанию и драматизации, неадекватно выраженное и значительно более частое реагирование на разные малозначимые житейские или рабочие ситуации с переключением с одной темы на другую [19, 20], неспособностью остановиться, расслабиться [16, 17]. У больных отмечается эмоциональная реактивная лабильность с легко возникающими реакциями раздражения, деморализации, гипотимическим оттенком настроения (при этом нарушения настроения могут быть выраженными – у 10% больных ГТР возникают суицидальные мысли) [21]. Наблюдается гиперестезия с повышенной чувствительностью к громким звукам, яркому свету, прикосновениям. Наряду с этим выявляются трудности концентрации внимания, рассеянность, повышенная отвлекаемость, снижающие продуктивность мышления. Часто состояние сопровождается физическими симптомами напряжения, проявляющимися в виде мышечного напряжения, спазмов, дрожи, мелкого тремора, комка в горле, затруднений при глотании, болей в области шеи, спины, плеч, головных болей, беспокойных движений и неусидчивости.
У большинства больных при ГТР отмечаются нарушения ночного сна в виде трудностей засыпания, его поверхностности, с частыми пробуждениями и отсутствием на утро чувства отдыха. Наряду с симптомами напряжения в клинической картине ГТР выявляются различные по степени выраженности астенические расстройства – повышенная истощаемость психической активности, вялость, чувство физической слабости, дневная сонливость. Существенным компонентом состояния являются симптомы со стороны вегетативной нервной системы (усиление или учащение сердцебиений, одышка, потливость, нестабильность давления, сухость во рту, выраженный дермографизм) и общие симптомы (покалывания в теле, онемения).
В исследовании V.Starcevic и G.Bogojevic (1999 г.) [22] авторы разделили симптоматику ГТР на симптомы первого и второго ранга. К первым относятся симптомы психического и эмоционального напряжения, утомляемость, усиленная реакция (стартлинг-реакция) на внезапные стимулы, напряжение в мышцах, нарушения сна и трудности концентрации внимания, а к последним – вегетативные нарушения.
Таким образом, указанные особенности клинической картины ГТР определяют требования к основным клинико-фармакологическим характеристикам анксиолитиков, которые должны складываться из анксиолитического действия – влияния на эмоционально-гиперестетическую составляющую психопатологического синдрома (в том числе на психический и соматический компоненты тревоги), мягкого стимулирующего (антиастенического) эффекта, позитивного влияния на нарушения ночного сна и вегетотропного действия с терапевтическим влиянием на вегетативные дисфункции.
Обзор исследований прегабалина
Анксиолитический эффект, влияние на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги
По результатам поиска в базе данных Pubmed обнаружено 7 публикаций, изучавших краткосрочную (продолжительностью от 4 до 8 нед) эффективность прегабалина при ГТР [23–29] (среди них в одной работе изучалась его эффективность на популяции больных в возрасте старше 65 лет [25]), 1 исследование, посвященное противорецидивной эффективности прегабалина (длительностью 24 нед [30]), и 1 исследование перевода больных ГТР, длительное время принимавших бензодиазепины, на терапию прегабалином [31].
Все краткосрочные исследования (см. таблицу) имели двойной слепой плацебо-контролируемый дизайн, а в 5 из них предусматривался активный контроль – лоразепам [23, 27], алпразолам [29] и венлафаксин [24, 26]. Во все 6 исследований купирующей терапии у больных зрелого возраста (18–65 лет) включались пациенты с диагнозом ГТР, не имевшие других психиатрических диагнозов, за исключением дистимии, социальной фобии, простой фобии и большого депрессивного расстройства в анамнезе в исследовании Pohl и соавт. (2003 г.) и Montgomery и соавт. (2006 г.) [26, 28]. В качестве основного оцениваемого параметра во всех этих публикациях использовался показатель редукции общего балла по шкале оценки тревоги Гамильтона (HAM-A-14) по сравнению с плацебо. Среди второстепенных показателей эффективности определялись изменение общего балла по шкале HAM-A в сравнении с препаратом сравнения, изменение уровня психической и соматической тревоги в сравнении с плацебо, изменение показателей шкалы HAM-A на каждый из визитов исследования и доля респондеров (терапевтический ответ определялся как более 50% редукция балла по шкале HAM-A). Больные в этих исследованиях не отличались по уровню изначальной тревоги, оцененной по шкале HAM-A (средние показатели 24–27 баллов в диапазоне от 18 до 38 баллов). Прегабалин применялся в фиксированных дозах 150–600 мг/сут, за исключением исследования S.Kasper и соавт. (2009 г.) [24], в котором допускались изменения дозировок в диапазоне от 300 до 600 мг.
В результате применения препарата отмечалась достоверная в сравнении с плацебо редукция общего балла по шкале HAM-A (в диапазоне -9,24–-14,7 при применении прегабалина по сравнению с -6,82–-11,7 при применении плацебо). При применении прегабалина достоверные терапевтические изменения в сравнении с плацебо регистрировались на 7-й день, а в исследовании S.Kasper и соавт. (2009 г.) [24] – на 4-й день терапии. При этом в 2 исследованиях, в которых в качестве препарата сравнения использовался венлафаксин, было показано преимущество прегабалина по скорости наступления терапевтического действия.
Во всех 7 исследованиях краткосрочной терапии прегабалин и препараты сравнения превосходили плацебо по степени редукции выраженности психического компонента тревоги. При этом, за исключением исследования S.Kasper и соавт. (2009 г.) [24], было обнаружено достоверное в сравнении с плацебо влияние прегабалина на соматический компонент тревоги, хотя в некоторых рукавах исследований уровень статистической достоверности достигнут не был. Специальный анализ взаимоотношения «доза–терапевтический ответ», проведенный на основании исследований 2003–2005 гг., продемонстрировал, что наиболее эффективными оказались дозы 200–450 мг, а повышение суточной дозы до 600 мг на результативности терапии существенно не сказывалось [32]. Оценка доли больных, достигнувших терапевтического ответа при терапии прегабалином, во всех исследованиях была выше (47–61%), чем при применении плацебо (27–46%), при этом лишь в 1 исследовании [23] не было достигнуто достоверных различий с плацебо.
Аналогичные результаты продемонстрировало двойное слепое плацебо-контролируемое изучение прегабалина в дозах 150–600 мг на выборке больных ГТР в возрасте старше 65 лет, в котором основная группа статистически достоверно отличалась от контрольной по выраженности редукции показателей шкалы HAMA (включая общий балл и подшкалы психической и соматической тревоги).
Специальным предметом рассмотрения в исследовании R.Lydiard и соавт. (2010 г.) [33] стало сравнение анксиолитической активности прегабалина и бензодиазепинов на психические (1 – тревожное настроение, 2 – напряжение, 3 – страхи, 4 – бессонница, 5 – интеллектуальные расстройства, 6 – сниженное настроение, 7 – поведение при беседе) и соматические (8 – соматические мышечные симптомы, 9 – соматические сенсорные симптомы, 10 – сердечно-сосудистые симптомы, 11 – респираторные симптомы, 12 – желудочно-кишечные симптомы, 13 – мочеполовые симптомы и 14 – вегетативные симптомы) проявления тревоги. В указанном метаанализе были объединены данные 5 исследований краткосрочной эффективности [23, 26–29], а также данные неопубликованного негативного исследования.
По его результатам прегабалин в наиболее эффективном диапазоне доз (300–600 мг), с учетом использования в анализе метода LOCF (т.е. учета последних данных выбывших больных), вызывал 48% снижение общего балла по шкале HAM-A и 46–49% редукцию выраженности психического и соматического фактора шкалы, что во всех случаях достоверно выше, чем при применении плацебо. Достигаемый при этом размер эффекта (Cohen’s d) для психической и соматической тревоги (d=0,36 и d=0,31 соответственно) превышает соответствующие показатели для объединенной группы бензодиазепиновых средств (d=0,27 для психической и соматической тревоги). При этом уже через неделю критерия 30% редукции по обоим факторам при применении прегабалина достигали около 50% больных, а критерий терапевтического ответа (50% редукции) к этому времени отмечался у 28% больных. Проведенный анализ изменения показателей по отдельным пунктам шкалы HAM-A продемонстрировал, что в диапазоне доз от 300 до 450 мг действие прегабалина было адресовано к более широкому кругу симптомов: 6 из 7 пунктов, составляющих фактор психической тревоги (за исключением пункта интеллектуальных расстройств), и 7 из 7, составляющих фактор соматической тревоги по сравнению с бензодиазепинами (3 из 7 и 2 из 7 соответственно: тревожное настроение, бессонница, напряжение, соматические мышечные симптомы, сердечно-сосудистые симптомы) и венлафаксином (5 из 7 и 3 из 7 соответственно: тревожное настроение, напряжение, бессонница, соматические мышечные симптомы, сердечно-сосудистые симптомы), по данным P.Meoni и соавт. (2001 г.) [34].
Учитывая, что скорость наступления анксиолитического действия прегабалина регистрировалась уже на 1-й неделе его применения, были проведены 2 исследования, в которых на моделях предоперационной тревоги оценивалось анксиолитическое действие 1-кратных доз прегабалина [35, 36]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании D.Nutt и соавт. (2008 г.) [35] 1-кратная доза прегабалина (150 мг) назначалась за 4 ч до стоматологической операции 89 больным. В качестве активного препарата сравнения использовался алпразолам (0,5 мг). Оценка эффектов препарата производилась с использованием визуальных аналоговых шкал тревоги и седации (VAS-A и VAS-S), а также субъективной методики оценки времени до наступления эффекта (TOAS).
У обоих активных препаратов анксиолитический эффект был достоверно более выражен по сравнению с плацебо, а его пик, по данным VAS-A, был достигнут через 2,5 ч и держался на этом уровне в течение 1 ч. В соответствии с данными методики TOAS время наступления анксиолитического действия прегабалина регистрировалось на полчаса позже – через 3 ч после приема 1-кратной дозы. При применении прегабалина отмечалось достоверное увеличение показателей седации, однако корреляционный анализ показал высокую степень связи ее выраженности с нарастающим противотревожным эффектом, хотя и несколько превосходил его в абсолютных цифрах (39 и 30,4 мм соответственно) у больных, отмечавших наиболее выраженный эффект, по данным TOAS, через 2 ч. По мнению авторов, это указывает на то, что в большинстве случаев регистрируемые при помощи VAS-S изменения отражали скорее анксиолитическое действие. Аналогичные данные получены в рандомизированном исследовании С.Gonano и соавт. (2011 г.) [36]. В исследование включались амбулаторные больные (по 20 человек в группу прегабалина в дозе 300 мг и в группу плацебо), которым предстояла ортопедическая операция. У больных, принимавших прегабалин, через 2–3 ч отмечалось достоверное в сравнении с плацебо (p<0,003) 40% снижение выраженности тревоги. При этом авторы подчеркивали, что ни у одного больного не отмечалось седативного или любого другого нежелательного эффекта.
Устойчивость достигнутого анксиолитического эффекта изучалась в исследовании противорецидивной эффективности прегабалина [30], которое проводилось в два этапа. На первой, открытой, стадии больные принимали прегабалин в дозах 300–450 мг, и те больные, которые по ее результатам выполняли следующие условия: испытали выраженное (менее 11 баллов и более 50% редукция по шкале HAMA) и стойкое (на протяжении трех визитов подряд) улучшение по шкале HAMA. Указанные критерии терапевтического ответа были достигнуты у 54,3% больных (n=338), из которых на стадии двойного слепого исследования длительностью 24 нед 168 были рандомизированы в группу прегабалина (450 мг), а 170 – в группу плацебо. Прегабалин статистически достоверно отодвигал время наступления обострения: у 42% больных в основной группе и у 65% в группе плацебо зарегистрировано обострение (p<0,0001).
Таким образом, в клинических исследованиях было продемонстрировано, что прегабалин эффективен при ГТР, обладает выраженным анксиолитическим эффектом, реализующимся уже после применения 1-кратных доз, сохраняющимся при длительном применении и характеризующимся редукцией как психического, так и соматического (в том числе вегетативного) компонента тревоги.
Прямая оценка других эффектов препарата, по данным проведенных исследований, затруднена из-за особенности дизайна, предусматривавшего изучение в первую очередь его эффективности при ГТР противотревожной активности. В этой связи для оценки влияния прегабалина на нарушения сна, выраженность астении и степень активности и сниженное настроение будут рассмотрены результаты исследований применения препарата как в психиатрии, так и при других патологиях, в структуре которых имеется соответствующая мишень для реализации эффектов препарата.
Влияние на нарушения сна
Влиянию прегабалина на нарушения сна уделялось особое внимание во множестве исследований как при психической патологии, так и при терапии психосоматических и соматических расстройств. Объединенный анализ исследований прегабалина при ГТР показал, что серьезные и очень серьезные нарушения сна наблюдались у 39% из 1717 изученных больных [33]. Кроме того, было показано, что выраженная инсомния, сопутствующая болевому синдрому, является адекватной мишенью для оценки влияния прегабалина на сон. Достоверная редукция бессонницы при применении прегабалина в сравнении с плацебо регистрировалась во всех исследованиях ГТР, о чем свидетельствуют данные их объединенного анализа [33].
Кроме того, в исследовании S.Kasper и соавт. (2009 г.), в котором использовалась методика MOS-SS, позволяющая оценивать нарушения сна (трудности засыпания, продолжительность засыпания и сна, ночные пробуждения, качество сна), было показано, что при применении прегабалина через 4 нед отмечалось достоверное по сравнению с плацебо улучшение индексов нарушений сна, тогда как венлафаксин не приводил к улучшению данных показателей. Регрессионный анализ этих данных, проведенный V.Bollu и соавт. (2010 г.) [37], показал, что влияние прегабалина на сон в равных степенях определяется его собственно гипнотическим, а также анксиолитическим действием. Аналогичные данные о соотношениях гипнотического и анксиолитического эффекта в спектре психотропной активности прегабалина были получены при объединенном анализе 7 исследований препарата при ГТР [38].
Улучшение качества ночного сна регистрировалось через 1 нед от начала применения прегабалина в исследовании терапии постгерпетической боли [39] и в течение 8 нед при терапии хронической поясничной и шейной радикулопатии [40]. Наличие у прегабалина собственно гипнотического эффекта было показано и в исследовании действия 1-кратной дозы 150 мг у здоровых добровольцев [41], в котором прегабалин в противоположность алпразоламу достоверно увеличивал продолжительность физиологического медленноволнового сна. Эти данные полностью соотносятся с результатами других полисомнографических исследований препарата [42–44].
Влияние на пониженное настроение, уровень активности и когнитивное функционирование
Исследований, целенаправленно изучавших влияние прегабалина на уровень бодрствования и сниженное настроение, не проводилось. Однако в ряде работ осуществлялся ретроспективный анализ терапевтического воздействия препарата на эти компоненты состояния. В частности, в исследованиях R.Pohl и соавт. (2005 г.) и C.Montgomery и соавт. (2006 г.), в которых критерии включения позволяли отбирать больных с гипотимией, но не с коморбидной большой депрессией [26, 28], при применении препарата в дозировках свыше 150 мг в день отмечалась достоверная редукция (p<0,001) суммарного балла по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAMD). Чтобы исключить влияние анксиолитического эффекта препарата на пониженное настроение, C.Montgomery и соавт. (2006 г.) провели анализ терапевтической динамики основного депрессивного фактора шкалы HAMD. Была установлена его достоверная редукция при применении прегабалина в дозе 400 мг в сравнении с плацебо (-3±0,4 в сравнении с -1,8±0,4; р=0,02).
К аналогичным выводам пришли D.Stein и соавт., рассмотревшие обобщенные результаты 6 рандомизированных клинических исследований [45]. Более того, достоверное влияние препарата на показатели пониженного настроения регистрировалось при применении прегабалина у больных с болевым синдромом при диабетической нефропатии [46] и герпетической невралгии [39], а также при изучении взаимосвязи тревожных, гипотимических и болевых расстройств при фибромиалгии [47]. При этом в последнем исследовании авторы доказали, что влияние препарата на показатели тревоги/пониженного настроения и его анальгезирующее действие являются независимыми эффектами.
Во всех проведенных клинических исследованиях прегабалина при ГТР не изучалось его влияние на уровень бодрствования, характеризующего активирующее/седативное действие препарата. В связи с этим для косвенной оценки этого действия прегабалина проанализированы результаты его изучения при фибромиалгии – расстройстве, не только имеющем тесные коморбидные связи с тревогой и депрессией, но ядерной чертой которого наряду с болевым синдромом является повышенная утомляемость и усталость. В исследовании L.Crofford и соавт. (2005 г.) [48] оценка влияния препарата на выраженность астении у больных фибромиалгией по общему индексу астении Multidimensional Assessmen to Fatigue – MAF (диапазон значений методики 0–50, где большие цифры отражают выраженную астению) являлась дополнительным параметром эффективности. По результатам 8-недельного применения прегабалина в дозах 300 и 450 мг в день показатель выраженности расстройств по данной методике претерпел достоверные позитивные изменения по сравнению с плацебо (-3,5 и -3,4 для дозы 300 и 450 мг соответственно; р=0,019).
Вместе с тем в другом исследовании прегабалина при фибромиалгии не было выявлено достоверных изменений уровня астении [49]. По результатам 2 метаанализов применения препарата при этой патологии было выявлено статистически достоверное, но малозначимое улучшение астенической симптоматики в сравнении с плацебо [50, 51]. На основании полученных результатов не представляется возможным сделать определенное заключение о наличии в спектре психотропной активности прегабалина стимулирующего компонента. Наблюдаемые статистически достоверные изменения уровня астении, по мнению исследователей, могут быть связаны с регистрируемым у этих больных достоверным улучшением качества ночного сна и пробуждения, а также могут свидетельствовать об отсутствии у препарата негативного действия с влиянием на чувство бодрости и активность.
Косвенно об этом также свидетельствует зарегистрированное отсутствие отрицательной динамики скорости психомоторных реакций, краткосрочной памяти и скорости обработки зрительной информации в ходе 3-дневного психофизиологического исследования действия прегабалина у добровольцев [52]. Кроме того, следует отметить, что при изучении процесса перевода больных, длительное время принимавших бензодиазепины, на терапию прегабалином было обнаружено улучшение их когнитивного и психомоторного функционирования [31], что указывает на более благоприятный профиль активности препарата в сравнении с бензодиазепиновыми анксиолитиками.
Тем не менее в 10,16 и 9,24% при любой нозологии регистрировались нежелательные явления в виде сонливости и астении, отражающих седативное действие препарата [53]. При проведении коррекции на частоту возникновения этих эффектов в группе плацебо показатели отношения рисков свидетельствуют, что сонливость регистрировалась в группе больных, получавших прегабалин, достоверно чаще (ОР: 0,25 в диапазоне от 0,14 до 0,37), а встречаемость астении после проведения коррекции не отличалась от плацебо-уровня (ОР: 0,02 в диапазоне от -0,01 до 0,05). При этом во всех краткосрочных исследованиях прегабалина при ГТР сообщалось, что в большинстве случаев сонливость возникала при применении максимальных доз препарата (450–600 мг), характеризовалась легкой или умеренной выраженностью и редуцировалась в процессе терапии на протяжении 4 нед.
Заключение
Таким образом, обозрение клинических исследований прегабалина, несмотря на то что большая часть из них была нацелена скорее на изучение эффективности препарата при ГТР, позволяет представить в общих чертах палитру его психотропных эффектов. Наибольшая доказательная база имеется в отношении анксиолитического эффекта (в том числе в отношении влияния на психические, соматические и вегетативные компоненты тревоги), показана быстрота реализации и долговременная устойчивость противотревожного действия. Изучение влияния препарата на нарушения сна продемонстрировало наличие в спектре его активности собственно гипнотического действия. На наличие в спектре психотропной активности прегабалина «антидепрессивного» (антигипотимического) эффекта указывает то, что он вызывает достоверно отличимую от действия плацебо редукцию сопутствующего ГТР пониженного настроения. Влияние препарата на гипотимию регистрировалось также при психосоматических расстройствах, сопровождающихся пониженным фоном настроения.
Тем не менее в проведенных исследованиях не имеется свидетельств наличия в структуре действия препарата собственно антидепрессивного действия. В отношении влияния препарата на астеническую составляющую тревожного синдрома имеются противоречивые данные.
С одной стороны, в исследованиях прегабалина при фибромиалгии, имеющей тесные коморбидные связи с тревожными расстройствами, отмечалось уменьшение выраженности гиперестетических расстройств, а исследования действия 1-кратных доз и влияния препарата на психофизиологические функции не выявили депремирующего влияния на уровень бодрствования и психомоторную активность, с другой стороны, у 10–15% больных отмечается нежелательное седативное действие в виде дневной сонливости и астении, что свидетельствует об индивидуальной вариабельности реализации эффектов препарата.
Знание спектральных характеристик лекарственных средств позволяет персонифицировать терапию в соответствии с особенностями клинической картины психопатологического синдрома. В этой связи уточнение спектра психотропной активности прегабалина требует дальнейшего изучения с применением специализированных методик, позволяющих целенаправленно определять набор имеющихся у препарата психотропных эффектов.
Сведения об авторе
Сюняков Тимур Сергеевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории фармакологической генетики ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: sjunja@bk.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Pollack MH, Otto MW, Roy-Byrne PP et al. Novel treatment approaches for refractory anxiety disorders. Depress Anxiety 2008; 25 (6): 467–76.
2. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007.
3. Авруцкий Г.Я., Недува А. Лечение психически больных. Руководство для врачей. А.: Медицина, 1988.
4. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика Афобазола. Эксперим. и клин. фармакология. 2001; 64 (2): 15–9.
5. Сюняков С.А., Гришин С.А., Телешова Е.С. и др. Результаты пилотного клинического исследования Ладастена. Эксперим. и клин. фармакология. 2006; 69 (4): 10–5.
6. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Бочкарев В.К. Результаты клинико-фармакологических исследований пептидного препарата Селанка в качестве анксиолитического средства. Терапия психич. заболеваний. 2002; с. 28–36.
7. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешева Е.С. Терапевтическое действие и эффективность феварина (флувоксамина) у больных с непсихотическими тревожными и апатоадинамическими депрессиями. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2001; 8 (19): 24.
8. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А., Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое исследование анксиолитических свойств антиоксиданта мексидола. Материалы симпозиума «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и аптека». Тюмень, 1997; с. 85–7.
9. Сюняков С.А., Незнамов Г.Г., Телешова Е.С. Терапевтическое действие и эффективность рисполепта (рисперидона) у больных малопрогредиентной шизофренией. Соц. и клин. психиатрия. 2003; 13 (2): 125–32.
10. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик Афобазол. Журн. неврол. и психиатр. 2005; 105 (4): 35–40.
11. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый анксиолитик Афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 4: 8–15.
12. Зозуля А.А., Незнамов Г.Г., Сюняков Т.С. и др. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении. Журн. неврол. и психиатр. им. C.C.Корсакова. 2008; 108 (4): 38–48.
13. Дорофеева О.А., Сюняков С.А., Жердев В.П. и др. Особенности терапевтического действия и фармакокинетики феназепама в трансдермальной лекарственной форме у больных с тревожными расстройствами. Эксперим. и клин. фармакология. 2009; 72 (2): 6–10.
14. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др. Новый препарат со стимулирующими и анксиолитическими свойствами ладастен при лечении неврастении (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо). Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2009; 109 (5): 20.
15. Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders – first revision. World J Biol Psychiat 2008; 9 (4): 248–312.
16. Borkovec TD, Shadick R, Hopkins M. The nature of normal and pathological worry. Chronic anxiety, generalized anxiety disorder, and mixed anxiety depression. Ed.: R.Rapee, D.Barlow. NY: Guilford 1991; p. 29–51.
17. Craske MG, Rapee RM, Jackel L et al. Qualitative dimensions of worry in DSM-IIIR generalized anxiety disorder subjects and nonanxious controls. Behav Research Therapy 1989; 27: 397–402.
18. Roemer L, Molina S, Borkovec TD. An investigation of worry content among generally anxious individuals. J Nerv Ment Dis 1997; 185 (5): 314–9.
19. Brown TA, Barlow DH, Liebowitz MR. The empirical basis of generalized anxiety disorder. Am J Psychiat 1994; 151 (9): 1272–80.
20. Davey GC, Levy S. Catastrophic worrying: personal inadequacy and a perseverative iterative style as features of the catastrophizing process. J Abnorm Psychol 1998; 107 (4): 576–86.
21. Boden JM, Fergusson DM, John Horwood L. Anxiety disorders and suicidal behaviours in adolescence and young adulthood: findings from a longitudinal study. Psycholog Med 2007; 37 (3): 431–40.
22. Starcevic V, Bogojevic G. The concept of generalized anxiety disorder: between the too narrow and too wide diagnostic criteria. Psychopathol 1999; 32: 5–11.
23. Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ et al. A randomized double-blind placebo-controlled fixed-dose multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (3): 240–9.
24. Kasper S, Herman B, Nivoli G et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24 (2): 87–96.
25. Montgomery S, Chatamra K, Pauer L et al. Efficacy and safety of pregabalin in elderly people with generalised anxiety disorder. Br J Psychiat 2008; 193 (5): 389–94.
26. Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week multicenter randomized double-blind placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiat 2006; 67 (5): 771–82.
27. Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiat 2003; 160 (3): 533–40.
28. Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR, Pande AC. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind placebo-controlled comparison of BID vs TID dosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25 (2): 151–8.
29. Rickels K, Pollack MH, Feltner DE et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week multicenter double-blind placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiat 2005; 62 (9): 1022–30.
30. Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R et al. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23 (1): 18–28.
31. Hadley SJ, Mandel FS, Schweizer E. Switching from long-term benzodiazepine therapy to pregabalin in patients with generalized anxiety disorder: a double-blind placebo-controlled trial. J Psychopharmacol 2012; 26 (4): 461–70.
32. Bech P. Dose-response relationship of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. A pooled analysis of four placebo-controlled trials. Pharmacopsychiat 2007; 40 (4): 163–8.
33. Lydiard RB, Rickels K, Herman B, Feltner DE. Comparative efficacy of pregabalin and benzodiazepines in treating the psychic and somatic symptoms of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13 (2): 229–41.
34. Meoni P, Salinas E, Brault Y, Hackett D. Pattern of symptom improvement following treatment with venlafaxine XR in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiat 2001; 62 (11): 888–93.
35. Nutt D, Mandel F, Baldinetti F. Early onset anxiolytic efficacy after a single dose of pregabalin: double-blind placebo- and active-comparator controlled evaluation using a dental anxiety model. J Psychopharmacol 2009; 23 (8): 867–73.
36. Gonano C, Latzke D, Sabeti-Aschraf M et al. The anxiolytic effect of pregabalin in outpatients undergoing minor orthopaedic surgery. J Psychopharmacol 2011; 25 (2): 249–53.
37. Bollu V, Bushmakin AG, Cappelleri JC et al. Pregabalin reduces sleep disturbance in patients with generalized anxiety disorder via both direct and indirect mechanisms. Europ J Psychiat 2010; 24: 18–27.
38. Holsboer-Trachsler E, Prieto R. Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2012; 1–12.
39. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomized placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109 (1–2): 26–35.
40. Saldana MT, Navarro A, Perez C et al. Patient-reported-outcomes in subjects with painful lumbar or cervical radiculopathy treated with pregabalin: evidence from medical practice in primary care settings. Rheumatol Int 2010; 30 (8): 1005–15.
41. Hindmarch I, Dawson J, Stanley N. A double-blind study in healthy volunteers to assess the effects on sleep of pregabalin compared with alprazolam and placebo. Sleep 2005; 28 (2): 187–93.
42. Kubota T, Fang J, Meltzer LT et al. Pregabalin enhances nonrapid eye movement sleep. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299 (3): 1095–105.
43. Roth T, Lankford DA, Bhadra P et al. Effect of pregabalin on sleep in patients with fibromyalgia and sleep maintenance disturbance: a randomized placebo-controlled 2-way crossover polysomnography study. Arthritis Care Res Hoboken 2012; 64 (4): 597–606.
44. Bazil CW, Dave J, Cole J et al. Pregabalin increases slow-wave sleep and may improve attention in patients with partial epilepsy and insomnia. Epilepsy Behav 2012; 23 (4): 422–5.
45. Stein DJ, Baldwin DS, Baldinetti F, Mandel F. Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: a pooled analysis of 6 studies. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 (6): 422–30.
46. Zelman DC, Gore M, Dukes E et al. Validation of a modified version of the brief pain inventory for painful diabetic peripheral neuropathy. J Pain Symptom Manage 2005; 29 (4): 401–10.
47. Arnold LM, Crofford LJ, Martin SA et al. The effect of anxiety and depression on improvements in pain in a randomized, controlled trial of pregabalin for treatment of fibromyalgia. Pain Med 2007; 8 (8): 633–8.
48. Crofford LJ, Rowbotham MC, Mease PJ et al. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a randomized double-blind placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52 (4): 1264–73.
49. Mease PJ, Russell IJ, Arnold LM et al. A randomized double-blind placebo-controlled phase III trial of pregabalin in the treatment of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2008; 35 (3): 502–14.
50. Hauser W, Bernardy K, Uceyler N, Sommer C. Treatment of fibromyalgia syndrome with gabapentin and pregabalin – a meta-analysis of randomized controlled trials. Pain 2009; 145 (1–2): 69–81.
51. Straube S, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Pregabalin in fibromyalgia: meta-analysis of efficacy and safety from company clinical trial reports. Rheumatol Oxford 2010; 49 (4): 706–15.
52. Hindmarch I, Trick L, Ridout F. A double-blind placebo- and positive-internal-controlled (alprazolam) investigation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin in healthy volunteers. Psychopharmacol Berl 2005; 183 (2): 133–43.
53. Zaccara G, Perucca P, Gangemi PF. The adverse event profile of pregabalin across different disorders: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68 (6): 903–12.