Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2021
Карипразин при терапии непрерывной параноидной формы шизофрении №06 2021
Резюме
Статья посвящена результатам собственного исследования применения атипичного антипсихотика третьего поколения карипразина при терапии непрерывной параноидной шизофрении, его безопасности и эффективности (влияния на позитивные и негативные симптомы), а также обобщению имеющихся в научной литературе материалов, посвященных применению карипразина.
Ключевые слова: карипразин, непрерывная параноидная шизофрения, нежелательные явления терапии.
Для цитирования: Григорьева Е.А., Дьяконов А.Л., Лобанова И.В. Карипразин при терапии непрерывной параноидной формы шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2021; 23 (6): 10–15.
Статья посвящена результатам собственного исследования применения атипичного антипсихотика третьего поколения карипразина при терапии непрерывной параноидной шизофрении, его безопасности и эффективности (влияния на позитивные и негативные симптомы), а также обобщению имеющихся в научной литературе материалов, посвященных применению карипразина.
Ключевые слова: карипразин, непрерывная параноидная шизофрения, нежелательные явления терапии.
Для цитирования: Григорьева Е.А., Дьяконов А.Л., Лобанова И.В. Карипразин при терапии непрерывной параноидной формы шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2021; 23 (6): 10–15.
Cariprazine in the treatment of a continuous paranoid form of schizophrenia
E.A. Grigorieva, A.L. Dyakonov, I.V. Lobanova
Abstract
The article presents the results of our own study of the atypical third-generation antipsychotic cariprazine in the treatment of continuous paranoid schizophrenia, its safety and efficacy (effects on positive and negative symptoms), as well as a summary of the materials available in the scientific literature on the use of cariprazine.
Key words: cariprazine, continuous paranoid schizophrenia, adverse events of therapy.
For citation: Grigorieva E.A., Dyakonov A.L., Lobanova I.V. Cariprazine in the treatment of a continuous paranoid form of schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2021; 23 (6): 10–15.
Карипразин – атипичный нейролептик третьего поколения был одобрен FDA в 2015 г., позднее в 2017 г. – European Medicines Agency (EMA) для лечения шизофрении в дозе 1,5–6 мг/сут. Препарат рекомендован для купирования продуктивной симптоматики [26, 13, 17, 23], в том числе для долгосрочной поддерживающей терапии в дозе
9 мг/сут [18]. F. Corponi и соавт., M. Zhao и соавт. отмечали особое положительное влияние препарата на враждебность и агрессию, которая, по их мнению, не была полностью обусловлена позитивной симптоматикой [16, 37]. Карипразин купирует в структуре шизофрении и негативную симптоматику с наличием когнитивных нарушений, снижением критики [1, 2, 7, 29, 31], в то время как при использовании нейролептиков первого поколения негативные симптомы могут усиливаться [25].
Кроме того, карипразин продемонстрировал свою эффективность при терапии депрессивных [5, 21] и маниакальных [24, 28] синдромов в структуре БАР. Препарат обладает на настоящий момент самым длительным среди пероральных антипсихотиков периодом полувыведения (от 2 до 6 сут), стабильная концентрация в плазме крови при постоянном приеме достигается в сроки от 1 нед до 1 мес [36]. В клинических исследованиях острой шизофрении улучшение было статистически значимым уже после 1 недели лечения, за исключением самой низкой дозы 1,5 мг/сут. Однако в первые 2 нед лечения за эффективность отвечает только сам карипразин, в то время как при более длительном применении эффективность определяют его два активных метаболита (DCAR и DDCAR), особенно DDCAR, воздействие которого при стабильной концентрации в плазме на фоне длительного приема в 2,5–3 раза выше, чем у исходного карипразина [6, 27, 32].
Карипразин хорошо переносится и, по результатам исследований [11], количество больных, досрочно прекративших лечение, сопоставимо с плацебо. По мнению И.Н. Дьякова, С.К. Зырянова (2019), применение препарата у больных шизофренией в условиях системы здравоохранения России целесообразно фармакоэкономически [4].
Из нежелательных явлений наиболее часто отмечаются акатизия, головная боль, головокружение, бессонница, реже тревога, экстрапирамидные расстройства [12, 20],
а также часты желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, запоры) [8, 19].
Карипразин не обладает кардиотоксичностью, не вызывает клинически значимых изменений на ЭКГ [14]. Однако с увеличением дозы возможно повышение диастолического давления у пациентов на фоне первой стадии гипертонической болезни [22]. Препарат не гепатотоксичен, не вызывает повышения трансаминаз, других лабораторных печеночных показателей [32].
Не выявлено значительного ухудшения метаболических показателей и гиперпролактинемии [9, 10]. Ю.М. Шайдеггер, И.В. Доровских при оценке долгосрочной переносимости (48 нед) отмечали незначительное снижение уровня пролактина вне зависимости от применяемой дозы («пролактин-регулирующее действие») [9]. Снижение уровня пролактина выявлял и L. Citrome [14]. Увеличение веса тела не было значимым. В единичных случаях карипразин может вызвать снижение уровня лейкоцитов в крови без развития агранулоцитоза [3, 34].
Методы исследования
Обследовано 32 пациента с обострением непрерывной параноидной шизофрении, галлюцинаторно-бредовый этап с нарастанием негативной симптоматики. Продолжительность заболевания в среднем 13,1±2,3 года; возраст обследованных от 28 до 46 лет (средний 32,4±1,8).
Оценка клинического состояния осуществлялась до лечения, через 4 и 8 нед от начала лечения карипразином. Учитывался тот факт, что стабильная концентрация препарата может быть достигнута через месяц от начала терапии. Использовались показатели шкалы PANSS (позитивные и негативные симптомы). Анализ каждого из пунктов PANSS проводился также до лечения, через 4 и 8 нед после его начала. Препарат принимался в дозах от 1,5 до 6 мг/сут. Начальная доза – 1,5 мг/сут с постепенным в течение 3–4 дней повышением до 6 мг/сут. До настоящего обострения пациенты, находясь в состоянии терапевтической ремиссии, принимали небольшие дозы атипичных антипсихотиков (рисперидон, палиперидон, оланзапин). Нежелательных эффектов от принимаемых дозировок зарегистрировано не было. Учитывая, что с указанными антипсихотиками карипразин может взаимодействовать (блокаторы Са канальцев), произведена их отмена в зависимости от периода полувыведения. Учитывалась не только эффективность, но и безопасность карипразина. До лечения и в процессе лечения анализировались общепринятые показатели: ЭКГ, ЧСС, общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, содержание холестерина, глюкозы, пролактина. Контроль массы тела пациентов проводился до лечения и через 4 и 8 нед в процессе лечения.
Результаты исследования
Обследование и лечение карипразином закончили все 32 пациента с непрерывной параноидной шизофренией, галлюцинаторно-бредовый этап. Оценка бредовых идей (позитивные синдромы шкалы PANSS) до лечения карипразином: синдром Кандинского-Клерамбо с автоматизмами, транзитивизмом, стабильно влияющий на мышление, социальные связи и поведение, наблюдался у 7 (21,88%) пациентов. Стойкие, хорошо оформленные идеи (галлюцинаторно-бредовый синдром с бредом отношения, преследования), которые периодически влияли на мышление, социальные связи, поведение, имели место у 13 (40,63%); нестойкие, но хорошо оформленные бредовые идеи, влияющие изредка на мышление, социальные связи или поведение, –
у 12 (37,5%). Оценка по шкале PANSS – 5,1 балла (табл. 1). Значительная, выраженная постоянная концептуальная дезорганизация мышления (соскальзывание по побочным ассоциациям, бессвязность и аморфность) констатировалась у 12 (37,5%) больных. Выраженная сложность в организации мышления с непоследовательностью, бессвязностью (без напряжения) – у 13 (40,63%) или при минимальном напряжении – у 7 (21,88%). Оценка по шкале PANSS – 5,4 балла. Слуховые псевдогаллюцинации или истинные галлюцинации с бредовой интерпретацией, неприятного, угрожающего, устрашающего, повелевающего характера, часто возникающие, влияющие на поведение и мышление, определены у 8 (25,0%) пациентов; у 14 (43,75%) – галлюцинации наблюдались, но на короткий срок с минимальным нарушением поведения под их влиянием или у 10 (31,25%) – редко возникали, нечетко предъявлялись и не всегда приводили к нарушению мышления и поведения. Оценка по шкале PANSS – 3,9 балла. Выраженное возбуждение с гиперактивностью, настороженностью, проявляющееся в кругу семьи, во время интервью, определено у 9 (28,13%) пациентов; менее выраженная гиперактивность – также у 9 (28,13%); спорадические вспышки возбуждения в основном в быту, при неудовлетворении их требований – у 12 (37,5%); повышенная настороженность и легкая степень возбудимости в быту и во время интервью – у 2 (6,25%). Оценка по шкале PANSS – 4,78 баллов. Идеи величия выражались временами в некоторой хвастливости и переоценке своих возможностей без четких высказываний своего превосходства – 6 (18,79%). Средний балл по шкале PANSS – 2,03 балла. Значительно выраженная недоверчивость к людям в целом и к отдельным конкретным личностям, стойкий отчетливый бред преследования с нарушением межличностных отношений наблюдались у 7 (21,88%) пациентов. Выраженная постоянная недоверчивость к людям (без конкретных лиц), которая выражалась в отношении каких-то действий против больного, опасения лишний раз покинуть стены квартиры, дома – у 13 (40,63%); уклончивые разговоры о возможном недоброжелательном отношении некоторых личностей, которые, по мнению пациентов, не влияли на их жизненную позицию, – у 10 (31,25%). Только некоторая сдержанность в поведении во время интервью с врачами выявлена у 2 (6,25%) больных. Средний балл по шкале PANSS – 4,78 балла. Значительно выраженная враждебность без применения физического насилия по отношению к родственникам и другим лицам регистрировалась у 6 (25,0%) пациентов; излишняя раздражительность, частые угрозы и оскорбления в адрес родных – у 13 (40,63%), частая плохо скрываемая раздражительность, гневливость – у 8 (25,0%) или периодические вспышки неуважения, раздражительности – у 3 (9,38%). Средний балл по шкале PANSS – 4,8.
Общий балл по шкале PANSS позитивные симптомы до проводимого лечения карипразином составил 30,79. В соответствии со шкалой негативных симптомов PANSS до лечения
карипразином уплощенный аффект значительной степени выраженности, с редкими, кратковременными вспышками ярости наблюдался у 10 (31,25%) обследованных, у 14 (43,75%) – выраженная степень уплощенного аффекта, но больные могли проявлять эмоциональную заинтересованность, когда события или разговоры касались их жизненных вопросов, например, вопросов госпитализации, проблем здоровья. У 6 (18,75%) пациентов была зафиксирована умеренная степень уплощенного аффекта с амимичностью, заторможенностью в действиях, у 2 (6,25%) – легкая степень. Средний балл по шкале PANSS – 5,0. Значительная степень эмоциональной отстраненности заключалась в безразличии ко всему окружающему, в выраженной дистанции при общении со всеми людьми, пренебрежении к личностным потребностям и имела место у 12 (37,5%) пациентов. В 13 (40,63%) случаях отмечалась выраженная степень эмоциональной отстраненности в виде потери интереса к жизненным ситуациям с отсутствием желания быть вовлеченным в беседу; при этом пациенты казались опустошенными, не имеющими цели в жизни, выхода из сложившейся ситуации. И только у 7 (21,88%) больных зарегистрирована умеренная степень эмоциональной отгороженности, когда, несмотря на межличностную дистанцию, возможен формальный контакт с окружающими по инициативе последних. Средний балл по шкале PANSS – 5,16. Значительно выраженная степень отсутствия желания вступать в беседу, закрытость с избеганием визуального контакта характеризовала 3 (9,38%) человек. В 7 (21,88%) случаях выявлена выраженная степень с четким отсутствием желания быть вовлеченными в беседу, ответы краткие, формальные, визуальный контакт также отсутствовал. У 16 (50,0%) наблюдалась умеренная степень общения. При отсутствии интереса к беседе пациенты вступали в разговор, отвечая в плане вопроса, но дистанцируясь. При легкой степени (3; 9,38%) больные во время беседы были напряжены, беседовали неохотно, обдумывали ответы, не раскрываясь в полной мере. Средний балл по шкале PANSS – 4,22.
Пассивно-апатический социальный уход значительной степени выраженности отмечался у 3 (9,38%) пациентов, которые практически не включались в трудовую деятельность в пределах дома, семьи, плохо обслуживали себя. Выраженная степень социального ухода (14; 43,75%) заключалась в ограниченном круге обязанностей по дому по настойчивому требованию родных, с которыми мало контактировали. Умеренная степень социального ухода констатировалась у 9 (28,13%) больных, они в состоянии были себя обслуживать, выполнять несложную работу по дому, но в основном по просьбе и после подсказки родных, не проявляя при этом заинтересованности. Легкая степень пассивно-апатического социального ухода (6, 18,75%) заключалась в периодическом интересе пациентов в социальном плане, когда они могли принимать участие в совместной работе с родными по их инициативе. Средний балл по шкале PANSS – 4,44.
Значительные трудности в абстрактном мышлении (3; 9,38%) заключались в конкретном понимании пословиц и поговорок, в трудности классификации предметов по сложности отдельных признаков, при обобщении различных предметов, невозможности создавать целостное понятие. Выраженная степень нарушения абстрактного мышления имела место у 8 (25,0%) обследованных, которые не понимали смысла, конкретизировали наиболее сложные пословицы и поговорки, правильно оценивая общепринятые и простые; не всегда правильно классифицировали и группировали несложные предметы и картинки, создавали нужные обобщенные понятия. Умеренная степень (11; 34,38%) характеризовала пациентов, которые часто интерпретировали пословицы и поговорки с концентрацией смысла на себя (эгоцентризм) или, при более сложных понятиях, конкретизировали их. Из предъявляемых предметов было сложно отделить главное от второстепенного. При легкой степени нарушений абстрактного мышления (10; 31,25%) пациенты могли конкретно или персонализированно интерпретировать наиболее сложные пословицы и поговорки, но более-менее правильно исправляться при совете хорошо подумать. Главное из предложенных понятий и предметов в основном выделялось. Средний балл по шкале PANSS – 4,1. Значительная степень выраженности недостаточности спонтанности и плавности беседы выявлена у 2 (6,25%) обследованных. Они явно избегали отвечать на вопросы, хотя понимали их, всем своим видом показывая нежелание общаться. Ответы краткие. Выраженная степень (4; 12,53%) характеризовалась отсутствием открытости при общении, сложностью установления контакта. Ответы не только краткие, но и противоречивые. Умеренная степень выявлена у 14 (43,75%) больных. При этом часто прослеживалась непоследовательность, сбивчивость в высказываниях, требующая уточнения их адекватности. Легкая степень выраженности недостаточности и плавности беседы (12, 37,5%) при малой инициативности быть вовлеченным в разговор, также характеризовалась краткостью, что требовало уточнения сказанного, наводящих вопросов. Средний балл по шкале PANSS – 3,88. Значительная степень выраженности стереотипности мышления не зафиксирована. Выраженная степень имела место в 5 (15,63%) случаях, когда мышление достигало такой степени ригидности, что пациенты постоянно формально возвращались к симптомам своей болезни (не осознавая, что это и есть болезнь), характеристике нового лекарства, его побочных эффектов. Умеренная степень стереотипии мышления характеризовала 9 (28,13%) человек, легкая – 18 (56,25%). Объединяло эти группы стремление пациентов в разговоре к возвращению темы болезни, госпитализации. При легкой степени больного можно было отвлечь от ригидных установок. Средний балл по шкале PANSS – 3,59. Общий балл шкалы PANSS по негативным симптомам до начала лечения карипразином – 30,39. Средние показатели позитивных и негативных синдромов шкалы PANSS к концу 4-й недели терапии карипразином приведены в табл. 1, 2, из которых видно, что произошло некоторое снижение показателей практически по всем пунктам, но не достигающее степени достоверности. К концу 8-й недели лечения карипразином, согласно позитивным синдромам шкалы PANSS (табл. 1) ослабли бредовые идеи, концептуальная дезорганизация процесса мышления, галлюцинации, возбуждение (по всем пунктам – р<0,05). Общая сумма баллов позитивных симптомов снизилась с большей степенью достоверности (р<0,01). Согласно негативным синдромам шкалы (табл. 2) со степенью достоверности (p<0,05) ослабевали: уплощенный аффект, эмоциональная отстраненность, недостаточный раппорт с утратой межличностного сочувствия и сопереживания. Общая сумма баллов шкалы негативных синдромов снизилась также со степенью достоверности (p<0,05). Для полной оценки действия препарата необходимо учитывать не только его положительное влияние на клиническую картину заболевания, но и его безопасность и переносимость. В связи с этим к концу 4 и 8-й недели был проведен анализ полученных результатов обследования. К концу 4-й недели наблюдений не было зафиксировано ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требующих отмены карипразина. У 2 (6,25%) обследованных отмечались легкие проявления акатизии в виде небольшого двигательного беспокойства. В отличие от легкой степени психической ажитации у пациентов это сопровождалось субъективно неприятным чувством, ослабевало при волевом усилии и исчезало при приеме 2 мг тригексифенидила. Нарушение засыпания, сокращение времени ночного сна до 5–6 ч имело место у тех же больных и ликвидировалось по мере устранения акатизии. У одного из этих пациентов в юности была черепно-мозговая травма с кратковременной потерей сознания, не леченная, и, со слов больного, без последствий. У другого каких-либо органических или соматических факторов выявить не удалось. Желудочно-кишечные расстройства в виде неустойчивости стула с наклонностью к запорам констатировались у 4 (12,5%) пациентов. К концу 8-й недели терапии карипразином также не было зафиксировано случаев серьезных нежелательных явлений, требующих прекращения лечения. Акатизия была определена у 3 пациентов (на дозе 6 мг/сут). В структуре акатизии выявлены слабые или умеренные проявления синдрома «беспокойных ног». Нарушения сна по типу плохого засыпания, укорочения продолжительности сна, частых пробуждений с последующим засыпанием или без последующего засыпания выявлены у 11 (34,78%) человек. У 1 (3,13%) пациента на фоне нарушений сна на дозе 6 мг/сут возникла к концу 8-й недели по утрам тревога. Головные боли отмечали 13 (40,63%) обследованных. Она возникала в любое время дня, но чаще к вечеру, носила «тупой» с чувством тяжести в лобно-височных областях или диффузный характер. Головная боль не была связана с повышением или снижением артериального давления. В 2 случаях она сопровождалась головокружением. Желудочно-кишечные расстройства наблюдались в 11 случаях (34,38%). Из них запоры сохранялись у тех же 4 (12,5%) обследованных, что были отмечены к концу 4-й недели приема карипразина; у других 7 (21,88%) – тошнота, редко рвота, неустойчивость или послабление стула. У всех 32 больных не было значительных колебаний в уровне трансаминаз, других изменений функции печени, не было значительных изменений на ЭКГ, в том числе изменений в длительности интервала QT. Не выявлено отчетливого ухудшения метаболических нарушений и гиперпролактинемии. Возможный уровень прибавки в весе за истекший период составил у 4 (12,5%) больных 0,3–0,5 кг (средний вес до проводимого лечения у данных больных 56,2 кг). Незначительное повышение уровня пролактина наблюдалось у 3 (9,38%) пациентов, снижение – у 1 (3,13%). Таким образом, карипразин способен ослаблять в процессе терапии (к концу 8-й недели) как позитивные, так и негативные симптомы непрерывной параноидной шизофрении в период обострения. Риск нежелательных явлений небольшой: в основном акатизия, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, головные боли, наблюдаемые в небольшом проценте случаев легкой или умеренной степени выраженности.
Обсуждение
Общий балл по шкале PANSS составлял 61,2 в начале лечения карипразином, после 8 нед лечения значительно снизился до 47,7. Также отмечалось значительное улучшение, как по субшкале негативных синдромов, так и по субшкале позитивных синдромов PANSS. Снижение баллов по субшкале позитивных синдромов после 8 нед терапии было больше, чем по субшкале негативных синдромов, т.к. редукция негативных симптомов занимает больше времени, как это было представлено в исследовании
G. Nemeth и соавт. [31].
Заключение
Таким образом, карипразин способен ослаблять в процессе терапии (к концу 8-й недели) как позитивные, так и негативные симптомы непрерывной параноидной шизофрении в период обострения. Риск нежелательных явлений небольшой: в основном акатизия, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, головные боли, наблюдаемые в небольшом проценте случаев легкой или умеренной степени выраженности.
Сведения об авторАХ:
Е.А. Григорьева – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ, 150000, Россия, Ярославская обл., г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. prof.grigorieva@mail.ru;
А.Л. Дьяконов – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ. ald.68@mail.ru;
И.В. Лобанова – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ. lobanova-yar@mail.ru
E.A. Grigorieva, A.L. Dyakonov, I.V. Lobanova
Abstract
The article presents the results of our own study of the atypical third-generation antipsychotic cariprazine in the treatment of continuous paranoid schizophrenia, its safety and efficacy (effects on positive and negative symptoms), as well as a summary of the materials available in the scientific literature on the use of cariprazine.
Key words: cariprazine, continuous paranoid schizophrenia, adverse events of therapy.
For citation: Grigorieva E.A., Dyakonov A.L., Lobanova I.V. Cariprazine in the treatment of a continuous paranoid form of schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2021; 23 (6): 10–15.
Карипразин – атипичный нейролептик третьего поколения был одобрен FDA в 2015 г., позднее в 2017 г. – European Medicines Agency (EMA) для лечения шизофрении в дозе 1,5–6 мг/сут. Препарат рекомендован для купирования продуктивной симптоматики [26, 13, 17, 23], в том числе для долгосрочной поддерживающей терапии в дозе
9 мг/сут [18]. F. Corponi и соавт., M. Zhao и соавт. отмечали особое положительное влияние препарата на враждебность и агрессию, которая, по их мнению, не была полностью обусловлена позитивной симптоматикой [16, 37]. Карипразин купирует в структуре шизофрении и негативную симптоматику с наличием когнитивных нарушений, снижением критики [1, 2, 7, 29, 31], в то время как при использовании нейролептиков первого поколения негативные симптомы могут усиливаться [25].
Кроме того, карипразин продемонстрировал свою эффективность при терапии депрессивных [5, 21] и маниакальных [24, 28] синдромов в структуре БАР. Препарат обладает на настоящий момент самым длительным среди пероральных антипсихотиков периодом полувыведения (от 2 до 6 сут), стабильная концентрация в плазме крови при постоянном приеме достигается в сроки от 1 нед до 1 мес [36]. В клинических исследованиях острой шизофрении улучшение было статистически значимым уже после 1 недели лечения, за исключением самой низкой дозы 1,5 мг/сут. Однако в первые 2 нед лечения за эффективность отвечает только сам карипразин, в то время как при более длительном применении эффективность определяют его два активных метаболита (DCAR и DDCAR), особенно DDCAR, воздействие которого при стабильной концентрации в плазме на фоне длительного приема в 2,5–3 раза выше, чем у исходного карипразина [6, 27, 32].
Карипразин хорошо переносится и, по результатам исследований [11], количество больных, досрочно прекративших лечение, сопоставимо с плацебо. По мнению И.Н. Дьякова, С.К. Зырянова (2019), применение препарата у больных шизофренией в условиях системы здравоохранения России целесообразно фармакоэкономически [4].
Из нежелательных явлений наиболее часто отмечаются акатизия, головная боль, головокружение, бессонница, реже тревога, экстрапирамидные расстройства [12, 20],
а также часты желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, запоры) [8, 19].
Карипразин не обладает кардиотоксичностью, не вызывает клинически значимых изменений на ЭКГ [14]. Однако с увеличением дозы возможно повышение диастолического давления у пациентов на фоне первой стадии гипертонической болезни [22]. Препарат не гепатотоксичен, не вызывает повышения трансаминаз, других лабораторных печеночных показателей [32].
Не выявлено значительного ухудшения метаболических показателей и гиперпролактинемии [9, 10]. Ю.М. Шайдеггер, И.В. Доровских при оценке долгосрочной переносимости (48 нед) отмечали незначительное снижение уровня пролактина вне зависимости от применяемой дозы («пролактин-регулирующее действие») [9]. Снижение уровня пролактина выявлял и L. Citrome [14]. Увеличение веса тела не было значимым. В единичных случаях карипразин может вызвать снижение уровня лейкоцитов в крови без развития агранулоцитоза [3, 34].
Методы исследования
Обследовано 32 пациента с обострением непрерывной параноидной шизофрении, галлюцинаторно-бредовый этап с нарастанием негативной симптоматики. Продолжительность заболевания в среднем 13,1±2,3 года; возраст обследованных от 28 до 46 лет (средний 32,4±1,8).
Оценка клинического состояния осуществлялась до лечения, через 4 и 8 нед от начала лечения карипразином. Учитывался тот факт, что стабильная концентрация препарата может быть достигнута через месяц от начала терапии. Использовались показатели шкалы PANSS (позитивные и негативные симптомы). Анализ каждого из пунктов PANSS проводился также до лечения, через 4 и 8 нед после его начала. Препарат принимался в дозах от 1,5 до 6 мг/сут. Начальная доза – 1,5 мг/сут с постепенным в течение 3–4 дней повышением до 6 мг/сут. До настоящего обострения пациенты, находясь в состоянии терапевтической ремиссии, принимали небольшие дозы атипичных антипсихотиков (рисперидон, палиперидон, оланзапин). Нежелательных эффектов от принимаемых дозировок зарегистрировано не было. Учитывая, что с указанными антипсихотиками карипразин может взаимодействовать (блокаторы Са канальцев), произведена их отмена в зависимости от периода полувыведения. Учитывалась не только эффективность, но и безопасность карипразина. До лечения и в процессе лечения анализировались общепринятые показатели: ЭКГ, ЧСС, общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, содержание холестерина, глюкозы, пролактина. Контроль массы тела пациентов проводился до лечения и через 4 и 8 нед в процессе лечения.
Результаты исследования
Обследование и лечение карипразином закончили все 32 пациента с непрерывной параноидной шизофренией, галлюцинаторно-бредовый этап. Оценка бредовых идей (позитивные синдромы шкалы PANSS) до лечения карипразином: синдром Кандинского-Клерамбо с автоматизмами, транзитивизмом, стабильно влияющий на мышление, социальные связи и поведение, наблюдался у 7 (21,88%) пациентов. Стойкие, хорошо оформленные идеи (галлюцинаторно-бредовый синдром с бредом отношения, преследования), которые периодически влияли на мышление, социальные связи, поведение, имели место у 13 (40,63%); нестойкие, но хорошо оформленные бредовые идеи, влияющие изредка на мышление, социальные связи или поведение, –
у 12 (37,5%). Оценка по шкале PANSS – 5,1 балла (табл. 1). Значительная, выраженная постоянная концептуальная дезорганизация мышления (соскальзывание по побочным ассоциациям, бессвязность и аморфность) констатировалась у 12 (37,5%) больных. Выраженная сложность в организации мышления с непоследовательностью, бессвязностью (без напряжения) – у 13 (40,63%) или при минимальном напряжении – у 7 (21,88%). Оценка по шкале PANSS – 5,4 балла. Слуховые псевдогаллюцинации или истинные галлюцинации с бредовой интерпретацией, неприятного, угрожающего, устрашающего, повелевающего характера, часто возникающие, влияющие на поведение и мышление, определены у 8 (25,0%) пациентов; у 14 (43,75%) – галлюцинации наблюдались, но на короткий срок с минимальным нарушением поведения под их влиянием или у 10 (31,25%) – редко возникали, нечетко предъявлялись и не всегда приводили к нарушению мышления и поведения. Оценка по шкале PANSS – 3,9 балла. Выраженное возбуждение с гиперактивностью, настороженностью, проявляющееся в кругу семьи, во время интервью, определено у 9 (28,13%) пациентов; менее выраженная гиперактивность – также у 9 (28,13%); спорадические вспышки возбуждения в основном в быту, при неудовлетворении их требований – у 12 (37,5%); повышенная настороженность и легкая степень возбудимости в быту и во время интервью – у 2 (6,25%). Оценка по шкале PANSS – 4,78 баллов. Идеи величия выражались временами в некоторой хвастливости и переоценке своих возможностей без четких высказываний своего превосходства – 6 (18,79%). Средний балл по шкале PANSS – 2,03 балла. Значительно выраженная недоверчивость к людям в целом и к отдельным конкретным личностям, стойкий отчетливый бред преследования с нарушением межличностных отношений наблюдались у 7 (21,88%) пациентов. Выраженная постоянная недоверчивость к людям (без конкретных лиц), которая выражалась в отношении каких-то действий против больного, опасения лишний раз покинуть стены квартиры, дома – у 13 (40,63%); уклончивые разговоры о возможном недоброжелательном отношении некоторых личностей, которые, по мнению пациентов, не влияли на их жизненную позицию, – у 10 (31,25%). Только некоторая сдержанность в поведении во время интервью с врачами выявлена у 2 (6,25%) больных. Средний балл по шкале PANSS – 4,78 балла. Значительно выраженная враждебность без применения физического насилия по отношению к родственникам и другим лицам регистрировалась у 6 (25,0%) пациентов; излишняя раздражительность, частые угрозы и оскорбления в адрес родных – у 13 (40,63%), частая плохо скрываемая раздражительность, гневливость – у 8 (25,0%) или периодические вспышки неуважения, раздражительности – у 3 (9,38%). Средний балл по шкале PANSS – 4,8.Общий балл по шкале PANSS позитивные симптомы до проводимого лечения карипразином составил 30,79. В соответствии со шкалой негативных симптомов PANSS до лечения
карипразином уплощенный аффект значительной степени выраженности, с редкими, кратковременными вспышками ярости наблюдался у 10 (31,25%) обследованных, у 14 (43,75%) – выраженная степень уплощенного аффекта, но больные могли проявлять эмоциональную заинтересованность, когда события или разговоры касались их жизненных вопросов, например, вопросов госпитализации, проблем здоровья. У 6 (18,75%) пациентов была зафиксирована умеренная степень уплощенного аффекта с амимичностью, заторможенностью в действиях, у 2 (6,25%) – легкая степень. Средний балл по шкале PANSS – 5,0. Значительная степень эмоциональной отстраненности заключалась в безразличии ко всему окружающему, в выраженной дистанции при общении со всеми людьми, пренебрежении к личностным потребностям и имела место у 12 (37,5%) пациентов. В 13 (40,63%) случаях отмечалась выраженная степень эмоциональной отстраненности в виде потери интереса к жизненным ситуациям с отсутствием желания быть вовлеченным в беседу; при этом пациенты казались опустошенными, не имеющими цели в жизни, выхода из сложившейся ситуации. И только у 7 (21,88%) больных зарегистрирована умеренная степень эмоциональной отгороженности, когда, несмотря на межличностную дистанцию, возможен формальный контакт с окружающими по инициативе последних. Средний балл по шкале PANSS – 5,16. Значительно выраженная степень отсутствия желания вступать в беседу, закрытость с избеганием визуального контакта характеризовала 3 (9,38%) человек. В 7 (21,88%) случаях выявлена выраженная степень с четким отсутствием желания быть вовлеченными в беседу, ответы краткие, формальные, визуальный контакт также отсутствовал. У 16 (50,0%) наблюдалась умеренная степень общения. При отсутствии интереса к беседе пациенты вступали в разговор, отвечая в плане вопроса, но дистанцируясь. При легкой степени (3; 9,38%) больные во время беседы были напряжены, беседовали неохотно, обдумывали ответы, не раскрываясь в полной мере. Средний балл по шкале PANSS – 4,22.Пассивно-апатический социальный уход значительной степени выраженности отмечался у 3 (9,38%) пациентов, которые практически не включались в трудовую деятельность в пределах дома, семьи, плохо обслуживали себя. Выраженная степень социального ухода (14; 43,75%) заключалась в ограниченном круге обязанностей по дому по настойчивому требованию родных, с которыми мало контактировали. Умеренная степень социального ухода констатировалась у 9 (28,13%) больных, они в состоянии были себя обслуживать, выполнять несложную работу по дому, но в основном по просьбе и после подсказки родных, не проявляя при этом заинтересованности. Легкая степень пассивно-апатического социального ухода (6, 18,75%) заключалась в периодическом интересе пациентов в социальном плане, когда они могли принимать участие в совместной работе с родными по их инициативе. Средний балл по шкале PANSS – 4,44.
Значительные трудности в абстрактном мышлении (3; 9,38%) заключались в конкретном понимании пословиц и поговорок, в трудности классификации предметов по сложности отдельных признаков, при обобщении различных предметов, невозможности создавать целостное понятие. Выраженная степень нарушения абстрактного мышления имела место у 8 (25,0%) обследованных, которые не понимали смысла, конкретизировали наиболее сложные пословицы и поговорки, правильно оценивая общепринятые и простые; не всегда правильно классифицировали и группировали несложные предметы и картинки, создавали нужные обобщенные понятия. Умеренная степень (11; 34,38%) характеризовала пациентов, которые часто интерпретировали пословицы и поговорки с концентрацией смысла на себя (эгоцентризм) или, при более сложных понятиях, конкретизировали их. Из предъявляемых предметов было сложно отделить главное от второстепенного. При легкой степени нарушений абстрактного мышления (10; 31,25%) пациенты могли конкретно или персонализированно интерпретировать наиболее сложные пословицы и поговорки, но более-менее правильно исправляться при совете хорошо подумать. Главное из предложенных понятий и предметов в основном выделялось. Средний балл по шкале PANSS – 4,1. Значительная степень выраженности недостаточности спонтанности и плавности беседы выявлена у 2 (6,25%) обследованных. Они явно избегали отвечать на вопросы, хотя понимали их, всем своим видом показывая нежелание общаться. Ответы краткие. Выраженная степень (4; 12,53%) характеризовалась отсутствием открытости при общении, сложностью установления контакта. Ответы не только краткие, но и противоречивые. Умеренная степень выявлена у 14 (43,75%) больных. При этом часто прослеживалась непоследовательность, сбивчивость в высказываниях, требующая уточнения их адекватности. Легкая степень выраженности недостаточности и плавности беседы (12, 37,5%) при малой инициативности быть вовлеченным в разговор, также характеризовалась краткостью, что требовало уточнения сказанного, наводящих вопросов. Средний балл по шкале PANSS – 3,88. Значительная степень выраженности стереотипности мышления не зафиксирована. Выраженная степень имела место в 5 (15,63%) случаях, когда мышление достигало такой степени ригидности, что пациенты постоянно формально возвращались к симптомам своей болезни (не осознавая, что это и есть болезнь), характеристике нового лекарства, его побочных эффектов. Умеренная степень стереотипии мышления характеризовала 9 (28,13%) человек, легкая – 18 (56,25%). Объединяло эти группы стремление пациентов в разговоре к возвращению темы болезни, госпитализации. При легкой степени больного можно было отвлечь от ригидных установок. Средний балл по шкале PANSS – 3,59. Общий балл шкалы PANSS по негативным симптомам до начала лечения карипразином – 30,39. Средние показатели позитивных и негативных синдромов шкалы PANSS к концу 4-й недели терапии карипразином приведены в табл. 1, 2, из которых видно, что произошло некоторое снижение показателей практически по всем пунктам, но не достигающее степени достоверности. К концу 8-й недели лечения карипразином, согласно позитивным синдромам шкалы PANSS (табл. 1) ослабли бредовые идеи, концептуальная дезорганизация процесса мышления, галлюцинации, возбуждение (по всем пунктам – р<0,05). Общая сумма баллов позитивных симптомов снизилась с большей степенью достоверности (р<0,01). Согласно негативным синдромам шкалы (табл. 2) со степенью достоверности (p<0,05) ослабевали: уплощенный аффект, эмоциональная отстраненность, недостаточный раппорт с утратой межличностного сочувствия и сопереживания. Общая сумма баллов шкалы негативных синдромов снизилась также со степенью достоверности (p<0,05). Для полной оценки действия препарата необходимо учитывать не только его положительное влияние на клиническую картину заболевания, но и его безопасность и переносимость. В связи с этим к концу 4 и 8-й недели был проведен анализ полученных результатов обследования. К концу 4-й недели наблюдений не было зафиксировано ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требующих отмены карипразина. У 2 (6,25%) обследованных отмечались легкие проявления акатизии в виде небольшого двигательного беспокойства. В отличие от легкой степени психической ажитации у пациентов это сопровождалось субъективно неприятным чувством, ослабевало при волевом усилии и исчезало при приеме 2 мг тригексифенидила. Нарушение засыпания, сокращение времени ночного сна до 5–6 ч имело место у тех же больных и ликвидировалось по мере устранения акатизии. У одного из этих пациентов в юности была черепно-мозговая травма с кратковременной потерей сознания, не леченная, и, со слов больного, без последствий. У другого каких-либо органических или соматических факторов выявить не удалось. Желудочно-кишечные расстройства в виде неустойчивости стула с наклонностью к запорам констатировались у 4 (12,5%) пациентов. К концу 8-й недели терапии карипразином также не было зафиксировано случаев серьезных нежелательных явлений, требующих прекращения лечения. Акатизия была определена у 3 пациентов (на дозе 6 мг/сут). В структуре акатизии выявлены слабые или умеренные проявления синдрома «беспокойных ног». Нарушения сна по типу плохого засыпания, укорочения продолжительности сна, частых пробуждений с последующим засыпанием или без последующего засыпания выявлены у 11 (34,78%) человек. У 1 (3,13%) пациента на фоне нарушений сна на дозе 6 мг/сут возникла к концу 8-й недели по утрам тревога. Головные боли отмечали 13 (40,63%) обследованных. Она возникала в любое время дня, но чаще к вечеру, носила «тупой» с чувством тяжести в лобно-височных областях или диффузный характер. Головная боль не была связана с повышением или снижением артериального давления. В 2 случаях она сопровождалась головокружением. Желудочно-кишечные расстройства наблюдались в 11 случаях (34,38%). Из них запоры сохранялись у тех же 4 (12,5%) обследованных, что были отмечены к концу 4-й недели приема карипразина; у других 7 (21,88%) – тошнота, редко рвота, неустойчивость или послабление стула. У всех 32 больных не было значительных колебаний в уровне трансаминаз, других изменений функции печени, не было значительных изменений на ЭКГ, в том числе изменений в длительности интервала QT. Не выявлено отчетливого ухудшения метаболических нарушений и гиперпролактинемии. Возможный уровень прибавки в весе за истекший период составил у 4 (12,5%) больных 0,3–0,5 кг (средний вес до проводимого лечения у данных больных 56,2 кг). Незначительное повышение уровня пролактина наблюдалось у 3 (9,38%) пациентов, снижение – у 1 (3,13%). Таким образом, карипразин способен ослаблять в процессе терапии (к концу 8-й недели) как позитивные, так и негативные симптомы непрерывной параноидной шизофрении в период обострения. Риск нежелательных явлений небольшой: в основном акатизия, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, головные боли, наблюдаемые в небольшом проценте случаев легкой или умеренной степени выраженности.
Обсуждение
Общий балл по шкале PANSS составлял 61,2 в начале лечения карипразином, после 8 нед лечения значительно снизился до 47,7. Также отмечалось значительное улучшение, как по субшкале негативных синдромов, так и по субшкале позитивных синдромов PANSS. Снижение баллов по субшкале позитивных синдромов после 8 нед терапии было больше, чем по субшкале негативных синдромов, т.к. редукция негативных симптомов занимает больше времени, как это было представлено в исследовании
G. Nemeth и соавт. [31].
Заключение
Таким образом, карипразин способен ослаблять в процессе терапии (к концу 8-й недели) как позитивные, так и негативные симптомы непрерывной параноидной шизофрении в период обострения. Риск нежелательных явлений небольшой: в основном акатизия, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, головные боли, наблюдаемые в небольшом проценте случаев легкой или умеренной степени выраженности.
Сведения об авторАХ:
Е.А. Григорьева – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ, 150000, Россия, Ярославская обл., г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. prof.grigorieva@mail.ru;
А.Л. Дьяконов – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ. ald.68@mail.ru;
И.В. Лобанова – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ. lobanova-yar@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Алфимов П.В., Мосолов С.Н. Роль дофаминовых Д3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков. Современная терапия психических расстройств. 2014; 1: 2–9.
2. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Морозов П.В. Эффективность карипразина в лечении шизофрении, особенно с преобладанием негативной симптоматики. Психиатр. и психофармакотер. 2018; 5: 27–37.
3. Горобец Л.Н., Литвинов A.В. Карипразин: нейроэндокринные и метаболические аспекты переносимости. Ж. современная терапия психических расстройств. 2020; 3: 19–27.
4. Дьяков И.Н., Зырянов С.К. Клинико-экономическая эффективность применения карипразина при шизофрении. Ж. невр. психиатр им С.С. Корсакова. 2019; 119 (7): 69–77.
5. Иванов С.В., Смулевич А.Б., Воронова Е.И. Антипсихотик нового поколения карипразин (Реагила) в лечении шизофрении: спектр клинической эффективности и безопасности. Психиатрия. 2020; 18 (4): 139–48.
6. Медведев В.Э. Карипразин – новый антипсихотик для лечения шизофрении.. Современная терапия психических расстройствю. 2019; 2: 22–9.
7. Мосолов С.Н., Ялтонская П.А. Алгоритм терапии первичной негативной симптоматики при шизофрении. Совр. тер. психич. расстр. 2020; 2: 2–10.
8. Сэдок Б.Д., Сассмэн Н., Сэдок В.Э. Руководство Коплана и Сэдока по медикаментозному лечению в психиатрии. Перевод с англ. под общ. редакц. проф. А.С. Аведисовой. -М.МЕДпресс.-информ. 2021; 476 c.
9. Шайдеггер Ю.М., Доровских И.В. Возможности применения при аддитивной патологии парциальных агонистов D3-рецепторов. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16 (4): 30–4.
10. Шмуклер А.Б. Карипразин – антипсихотик с новыми универсальными потенциальными возможностями для лечения шизофрении и аффективных расстройств. Cоц. клин. психиатр. 2014; 24 (2): 72–4.
11. Altinbas K., Guloksuz S., Oral E.T. Clinical potential of cariprazine in the treatment of acute mania. Psychitr. Danub. 2013; 5(3): 207–13.
12. Caccia S., Invernizzi R.W., Nobili A., Pasina L. A new generation of antipsychotics; pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Therapeutics and clinical ristmanagement. 2013; 9: 319–28.
13. Citrome L. Cariprazine for the treatment of schizophrenia: A Review of this Dopamine D3-Preferring D1/D2 Receptor Partial Agonist.. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2016; 10 (2): 109–19.
14. Barabássy Á, Sebe B, Acsai K, Laszlovszky I, Szatmári B, Earley WR, Németh G; Safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: a pooled analysis of eight phase II/III studies. Neuropsych Dis Treat. 2021; 17: 957–70.
15. Citrome L., Durgam S., Lu K., Ferguson P., Laszlovszky I. The effect of cariprazine on hostility associated with schizophrenia: post hoc analyses from 3 randomized controlled trials. J. Clin. Psychiatry. 2016; 77 (1): 109–15.
16. Corponi F., Seretti A., Montgomery S., Fabbri C. Cariprazine specificity profile in the treatment of acute schizophrenia: a meta-analysis and meta- regression of randomized-controlled trials. Jnt. Clin. Psychopharmocol.- 2017; 32 (6): 309–18.
17. Correll C.U., Jain R., Meyer J.M., Perjclou A., Carrothers T., Barabassy A., Patel M., Earley W. Relationship between the timing of relapse and plasma drug levels following discontinuation of cariprazine treatment in patients with schizophrenia: indirect comparison with other second-generation antipsychotics after treatment discontinuation. Neuropsychiatr. Dis Treat.-2019; 15: 2537–50.
18. Cutler A.J., Durgam S., Wang Y. et al. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazinein patients with schizophrenia results from a 1-year open-label study. CNS Spectr. 2018; 23 (1): 39–50.
19. Durgam S., Cunter A.J., Li K. et al. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo and active-controlled trial. Clin. Psychiatry; 2015; 76: 1574–82.
20. Durgam S., Earley W., Li K. еt al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr. Res.2016; 176 (2-3): 264–71.
21. Earley W., Burges M.V., Rekeda L. et al. Cariprazine Treatment of bipolar depression a randomized double-blind placebo- controlled phase 3 study. Am.J. Psychhatiy.- 2019; 178 (6): 439–48.
22. Earley W., Durgam S., Li K., Laszlovsky I., Debelle M., Kane J.M. Safety and tolerability of cariprazinein patients with acute exacerbation of schizophrenia a pooled analysis of four phase II-III randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Jnt. Clin. Psychopharmacol. 2017; 32 (6): 319–28.
23. Fleischhacker W., Galderisi S., Laszlovszki I., Szatmari B., Barabassy A., Acsai K., Szalai E., Harsany J., EarleyW., Patel M., Nemeth G. The efficacy of cariprazinein negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur. Psychiatry. 2019; 58: 1–9.
24. Grunder G. Cariprazine, an orally active D2/D3-receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression. Current Opinion in Inestigational Drugs. 2010; 10 (7): 823–32.
25. Jucker G., de Bartolomers A., Gorwood Ph., Mosolov S., Pani L., Rossy A., Sanjuan J. Towards a framework for Treatment effectiveness in schizophrenia. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2014; 10: 1867–78. https:. doi.org/10.2147/ndt.s61672
26. Kane J.M., Zukin S., Wang Y. et al. Efficacy and safety of cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia results from an International, phase III clinical trial. J. Clin. Psychopharmacol. 2015; 35 (4): 367–73.
27. Kapas M., Meszaros G.P., Yu B. et al. (P3.c051) Comparison of the pharmacokinetic behavior of RGH-188 in schizophrenic patients and bealthyvohunteirs.Eur.Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (suppl. 4): S.433.
28. Keck P.E. Jr., Zukun S., Lu K. Cariprazine effects on YMRS items: results of a pooled analysis of 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trials in bipolar manis. 26th ECNP Congress, 5–9 Oct. 2013, Barselona, Spain. Eur. Neuropsychopharm. 2013; 23 (2): 375–76.
29. Kraus M., Zhu Y., Huhn M., Schneider- Thoma J., Bighelti I, Nico- lakopoulou A., Leucht S. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent nrgative symptoms; a systematic review and meta-analysis . Eur. Arch psychiatry Clin. Neurosci. 2018; 268 (7): 625–39.
30. Mosolov S.N., Potapov A.V., Ushakov U.V., Shafarenko A.A., Kostykova E.B. Designand validation of standardized clinical and functional remission criteria in schizophrenia . Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2014; 10: 167–81.
31. Nemeth G., Laszlovszki I., Czobor P.,Szalai E., Szatmary B., Harsanyi J., Barabassy A., Debelle M., Durgam S., Bitter I., Marder S., Fleischhacker W.W.Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, controlled trial. Lancet.-2017; 389 (10074): 1103–13. https:. doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30060-0
32. Roberts R.S., Findlay L.J., El-Mallakb R.S. Update on schizophrenia and bipolar disorder: focus on cariprazine. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2016; 12: 1837–42.
33. Scarff J.R. Cariprazine for schizophrenia and bipolar disorder. Innov. Clin. Neurosci. 2016; 13 (9–10): 49–52.
34. Stahl S. Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical. Application. 4rd. ed Cambridge: Cambridge University Press. 2013.
35. Stahl S.M. Case Studies: Stahls Essential Psychopharmacology: Volume 2, Cambridge University Press. I-st Ed. 2017.
36. Werner F.M., Covenas R. New developments in the management of schizophrenia and bipolar disorder: potential use of cariprazine . Ther. Chin. Risk. Manag. 2015; 11: 1657–61.
37. Zhao M.J., Oin B., Wang J.B., Zhang Y.P., Zhao J.T., Mao Y.G., Zhang X.Y., Zhang R.L. Efficacy and Acceptability of Cariprazine in Acute Exacerbation of schizophrenia: Meta-analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J. Clin. Psychoparmacol. 2018; 38 (1): 55–59.
28 октября 2021
Количество просмотров: 737