Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2013
Вальдоксан в терапии постшизофренических депрессий №02 2013
Номера страниц в выпуске:16-22
Наблюдаемый в последние 50 лет процесс патоморфоза шизофрении, отражающий благотворное влияние цивилизации на судьбу душевнобольных, характеризуется уменьшением грубопрогредиентных форм шизофрении, ростом «депрессивно-апатического сдвига» клинической картины и тенденцией к приступообразному протеканию процесса. Успехи современной психофармакологии обусловили принципиально новый фактор – лекарственный патоморфоз, заключающийся в расслоении симптоматики. Изменения, возникшие в течении шизофренического процесса, приводят к выделению и описанию новых и измененных синдромов и симптомокомплексов.
Резюме. Проведено открытое неконтролируемое исследование оценки эффективности и переносимости препарата
Вальдоксан (агомелатин) при терапии постшизофренических депрессивных состояний. В исследование включены 30 больных в возрасте 23–45 лет с депрессивными состояниями, развившимися после психотического приступа, соответствующими определению «постшизофренические депрессии» согласно рубрике F20.4 Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Исследование продолжалось 42 дня, состояние больных оценивалось в динамике с использованием психометрических шкал. Пациенты получали Вальдоксан в дозе 25–50 мг 1 раз в день перед сном в сочетании с антипсихотическими средствами. Продолжительность курса терапии составила 6 нед (42 дня). Из 30 больных, включенных в исследование, полный курс прошли 29 (96,6%) человек. Результаты исследования свидетельствуют о высокой антидепрессивной эффективности препарата Вальдоксан и его хорошей переносимости при постшизофренических депрессиях на фоне приема антипсихотических препаратов. Клинически значимое улучшение (респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 83,3% пациентов. У 13,3% больных отмечена полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры).
Ключевые слова: Вальдоксан (агомелатин), постшизофреническая депрессия, эффективность, переносимость.
Agomelatine in therapy post-schizophrenia depression
V.M.Poletskiy1, V.V.Kolmogorova1, S.D.Kurkin2, O.V.Darovskih2, E.M.Kushakovskaya2, N.V.Belousova2
1Chelyabinsk State Medical Academy, Ministry of Health
2The Chelyabinsk Regional Clinical special psychoneurological hospital №1
Summary. Accomplished open, non-controlled study evaluating the effectiveness and tolerability of agomelatine in the treatment of depressive states post-schizophrenia. The study included 30 patients aged 23–45 years c depressions that have developed after a psychotic episode, the definition of «post-schizophrenia depression», according to section F20.4. ICD-10. The duration of the study 42 days, the patient was assessed in the dynamics using psychometric scales. Patients received a dose of agomelatine 25 to 50 mg 1 time a day at bedtime in combination with antipsychotic drugs. The duration of the course therapy was 6 weeks (42 days). Of the 30 patients included in the study, the full course were 29 (96,6%) patients. The study showed high efficacy of antidepressant agomelatine and its good tolerability post-schizophreniа depression in patients receiving antipsychotics. Clinically significant improvement (responders on the criteria adopted in the study) recorded in 83,3% of patients. 13,3% of patients had complete reduction (remission) psychopathology (remittery).
Key words: Valdoxan (agomelatine), post-schizophreniа depression, efficacy, tolerability.
Наблюдаемый в последние 50 лет процесс патоморфоза шизофрении, отражающий благотворное влияние цивилизации на судьбу душевнобольных [1], характеризуется уменьшением грубопрогредиентных форм шизофрении, ростом «депрессивно-апатического сдвига» клинической картины [63] и тенденцией к приступообразному протеканию процесса [62]. Успехи современной психофармакологии обусловили принципиально новый фактор – лекарственный патоморфоз, заключающийся в расслоении симптоматики [2, 3]. Изменения, возникшие в течении шизофренического процесса, приводят к выделению и описанию новых и измененных синдромов и симптомокомплексов.
Одним из таких симптомокомплексов является «постшизофреническая депрессия» (ПШД). Это понятие вошло в психиатрический лексикон в середине 1970-х годов [40, 45, 69], но официальное признание получило лишь при 10-м пересмотре МКБ [9]. ПШД выделена в самостоятельную рубрику F20.4 кластера F2 – «шизофрения и бредовые расстройства» МКБ-10. ПШД представляет собой легкий или умеренный «депрессивный эпизод» длительностью от 2 нед до 2 лет, возникший после редукции параноидной симптоматики. Кроме того, должны присутствовать «некоторые» шизофренические симптомы – как позитивные, так и негативные. В диагностических указаниях оговаривается неясность генеза ПШД.
В американской классификации DSM-IV [18, 53] также впервые введена аналогичная рубрика 311.4 – «постпсихотическая депрессия» (ППД). В отличие от МКБ-10 эта рубрика относится к кластеру «расстройства настроения».
В диагностических указаниях отмечается, что ППД является «большим депрессивным расстройством», развивающимся в резидуальной фазе шизофрении с сохранением ряда позитивных и негативных симптомов, а также подчеркивается «исследовательский» характер данной рубрики.
Исторически проблема депрессивных состояний, развивающихся вслед за редукцией «основной» параноидной симптоматики при шизофрении, возникла в середине 1950-х годов, после внедрения в психиатрическую практику аминазина. В литературе стали описываться [2, 12] «аминазиновые» депрессии. Данные депрессивные состояния квалифицировались как «психический вариант» нейролептического синдрома. На протяжении 1960-х годов в литературе появлялись публикации, посвященные аминазиновым депрессиям, в которых возникновение депрессивной симптоматики объяснялось опосредованно, как результат общей психофармакотерапии. Эти депрессии являлись результатом психофармакологического расщепления ведущего параноидного синдрома при наличии ряда патопластических факторов: депрессивного личностного радикала и «измененной почвы» [4, 12]. Впервые ПШД как самостоятельный полиэтиологический синдром была описана в 1969 г. K.Heinrich [45] под названием «постремиссионный синдром истощения». А в 1970 г. S.Guse и E.Robins [42] выделили «вторичные депрессии при шизофрении». P.Kielholz в 1973 г. [49] в свете своей концепции континуальной классификации депрессий выделил «эндогенные шизофренические депрессии». И наконец, S.Fadda [40] в 1975 г. описывает ПШД, а T.McGlashan и W.Carpenter [61] в 1976 г. – ППД.
Таким образом, к началу 1980-х годов ПШД была выделена в качестве самостоятельного синдрома и были решены основные вопросы ее генеза, клинической симптоматики, входящей в ее структуру, начато изучение соотношения ПШД с эндогенным процессом. ПШД характеризуется тоскливым аффектом, идеаторной заторможенностью, идеями малоценности, чувством вины, суицидальными мыслями, тревогой, инсомническими расстройствами, чувством усталости, ангедонией [23, 56–58, 61, 66, 68, 76, 78]. Глубина депрессивного аффекта, по данным разных авторов [38, 72], составляет не менее 12–18 баллов по шкале Гамильтона. К этим симптомам некоторые авторы [5–7, 8, 13, 14, 19, 20, 74] добавляют мрачный фон настроения, а D.Kammen [64] указывает на апатию. Кроме того, ряд авторов [52, 54, 55, 57, 65] пишут о наличии соматизированных расстройств в структуре ПШД, а J.Lindenvager [54] указывает на присутствие других позитивных симптомов, в том числе персекуторных идей. И, хотя ПШД считается монотонным симптомокомплексом, некоторые авторы [10, 11, 15, 16, 21] указывают на положительный эффект сочетанной терапии в 50% случаев.
Большинством исследователей [14, 15, 17, 25–27, 35, 36] установлено, что ПШД развивается в среднем у 25–30% больных непосредственно после редукции параноидной симптоматики или в течение ближайших 6 мес после выписки из стационара. Такие демографические показатели, как возраст, пол, социальный статус [37, 43, 46, 47], на частоту возникновения ПШД не влияют.
До настоящего времени нет единого мнения по вопросам терапии ПШД [11, 22, 29, 30, 41, 44], что обусловлено нередкой клинической сложностью состояния больных, в котором, помимо собственно депрессивной симптоматики, присутствуют психопатологические расстройства более глубоких регистров (бредового, галлюцинаторного
и др.). В ходе изучения данной проблемы исследователями высказывались две основные точки зрения. Согласно одной из них терапия ПШД (ППД) может осуществляться лекарственными средствами антипсихотического ряда [24, 31–34, 67], в последние годы это предположение подкрепляется выявлением у антипсихотиков нового поколения, по мнению ряда исследователей, собственно антидепрессивной активности [51, 59, 60]. По другой версии, при терапии ППД необходимо использовать наряду с препаратами антипсихотической направленности, выполняющими стабилизирующую, поддерживающую роль, и антидепрессанты [11, 28, 64, 73, 75]. По данным многих источников, последнее сочетание применяется у 20–70% больных шизофренией [22, 70, 71, 77].
Таким образом, одним из препаратов выбора при терапии ПШД является антидепрессант. Использование на ранних этапах терапевтического подхода к ПШД трициклических, четырехциклических антидепрессантов не дало ожидаемых клинических результатов [47, 48]. Появление антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина позволило в определенной степени оптимизировать подход к лечению ПШД (ППД) [11, 29, 33]. В то же время поиск новых антидепрессантов, эффективных для лечения таких состояний, остается актуальной научной задачей. Появление Вальдоксана (агомелатина) с уникальным механизмом действия и аффинитетом к мелатонинергическим рецепторам предопределило интерес к проведению настоящего исследования.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в 2011 г. на базе клинических отделений Челябинской ОКСПБ №1 (главный врач – А.М.Косов) кафедры психиатрии факультета послевузовского и дополнительного образования ЧелГМА. Исследование проводилось как открытое неконтролируемое.
Критерии включения: больные параноидной шизофренией, протекающей в виде приступов, в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10 (F20), в возрасте от 23 до 45 лет, находившиеся на стационарном лечении:
30 пациентов в возрасте 23–45 лет с депрессивными состояниями, развившимися после психотического приступа и соответствующими определению ПШД по МКБ-10 (F20.4). Средняя длительность заболевания у обследованных больных – 5,7 года, среднее количество приступов шизофрении в анамнезе – 4,6. Из 30 исследуемых 19 не имели в анамнезе перенесенных эпизодов постприступных депрессивных состояний, 11 пациентов перенесли минимум один эпизод.
Все исследованные в работе ПШД соответствовали диагностическим критериям МКБ-10 для рубрики F20.4. Исследование продолжалось 42 дня, состояние больных оценивалось в динамике с использованием клинического, клинико-психопатологического и психометрических методов: шкала Гамильтона (HAMD-17), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), вопросник LEEDS по оценке качества сна, шкала общего клинического впечатления (CGI-S и CGI-I), шкала оценки побочных эффектов. Пациенты в начале исследования получали Вальдоксан в дозе 25 мг 1 раз в день перед сном в сочетании с антипсихотическими средствами, используемыми в ходе терапии практически в неизменной дозировке. При необходимости (недостаточной эффективности) доза повышалась до
50 мг на ночь однократно, начиная с 14-го дня терапии. Продолжительность курса терапии составила 6 нед (42 дня).
Критерии исключения: обострение течения шизофрении, острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, период беременности и лактации у женщин, высокий суицидальный риск, клинически значимые декомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной системы, нарушения метаболизма, онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания центральной нервной системы, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга, лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе.
До начала терапии состояние всех больных оценивалось по шкале Гамильтона (HAMD-17). Следует отметить, что у 80% пациентов уровень депрессии был клинически выраженным, составлял более 19 баллов, что соответствовало депрессивному расстройству тяжелой степени.
Эффективность препарата оценивали еженедельно на основании общего клинического впечатления и по шкале HADS. В качестве респондеров рассматривали больных с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов. Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, произошедшее с больным, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Все НЯ в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока они не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того, как прием исследуемого препарата данным больным был завершен. Во время первого и заключительного визитов проводилось физикальное обследование, включая лабораторные анализы крови и мочи, на каждом визите измерялась масса тела, регистрировались артериальное давление и частота сердечных сокращений. Переносимость Вальдоксана оценивали как по жалобам, так и регистрируемым побочным эффектам. Из 30 больных, включенных в исследование, полный курс прошли
29 (96,6%). Из исследуемой группы выбыл 1 человек в связи с обострением позитивной симптоматики шизофрении на 3-й неделе терапии.
Социально-демографические характеристики изученных пациентов представлены в таблице.
Результаты
Проявление ПШД было синдромально неоднородным. Наиболее часто наблюдались пациенты с тревожно-ипохондрическими депрессиями – 18 (60%). Пациенты данной группы жаловались на наличие тревоги, степень выраженности которой варьировала в течение дня, могла сопровождаться беспокойной моторикой. При этом у одних больных превалировало чувство неопределенной, немотивированной тревоги, у других содержание тревожных переживаний имело более конкретный характер. Пациенты испытывали беспокойство по поводу собственного будущего, здоровья детей, родителей, близких родственников, ожидали катастрофического развития каких-либо событий. В 8 наблюдениях имела место бредовая симптоматика. У 6 больных речь шла о бредовом компоненте персекуторного содержания (идеи преследования, ущерба), у 4 пациентов тревога сочеталась с отчетливым ипохондрическим компонентом, выражающимся в сосредоточенности на функционировании внутренних органов, наличии сенестопатий, убежденности в нарушении деятельности организма («сердце бьется часто», «организм отравлен», «засорились артерии», «сосуды не пропускают кровь», «много крови в голове» и т.д.); в 2 наблюдениях имела место резидуальная псевдогаллюцинаторная симптоматика; 12 пациентов данной группы также испытывали чувство несостоятельности, идеи малоценности, самообвинения, осуждения сверхценного характера, бесперспективности в будущем.
У 2 больных доминировали жалобы на чувство физического бессилия, утомляемость, трудности концентрации внимания, забывчивость, головные боли, головокружение, несостоятельность. Только в 2 (6,7%) случаях обнаруживалась выраженная циркадность, свойственная большинству классических витальных депрессий: подверженность суточному ритму (наиболее тягостное самочувствие в утренние часы). Депрессивное состояние больных оценивалось как тоскливое с наличием аффекта тоски за грудиной, чувством несостоятельности, идей самообвинения. У этих больных было более отчетливо выражено суточное колебание аффекта, по своим клиническим проявлениям они были наиболее близки к «классическим» депрессивным состояниям. У всех пациентов наблюдался синдром ангедонии независимо от другой сопутствующей симптоматики.
Различия синдромальной характеристики депрессивных состояний представлены на рис. 1.
При всех видах депрессивного состояния у большинства пациентов выявлялись нарушения сна от легких расстройств в виде незначительных трудностей засыпания до нарушения всех стадий сна с ощущением его полного отсутствия – потерей чувства сна. Наблюдались снижение аппетита и связанная с этим потеря массы тела. В проявлении аффекта отмечалась легкая циркадность с незначительным улучшением настроения в вечерние часы. Значительное место в структуре аффективного синдрома занимали соматовегетативные нарушения.
К началу 2-й недели приема Вальдоксана пациенты начали отмечать положительные результаты. В процессе всего исследования показатели ночного сна у больных, получавших Вальдоксан, улучшались, и на 6-й неделе данные нарушения практически дезактуализировались. Динамика уменьшения тревожно-депрессивной симптоматики была гармоничной и синхронной. Основной показатель депрессии – гипотимия – достаточно быстро подвергался редукции в процессе терапии. Статистическая значимость изменений наступила уже на 14-й день лечения. К моменту завершения исследования клинически значимое улучшение (респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 25 (83,3%) из 30 пациентов. У 4 (13,3%) больных отмечена практически полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры).
Начало действия Вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось уже на 2-й неделе лечения. Статистически значимое (p<0,05) снижение суммы баллов по HAMD-17 (рис. 2) отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 42-го дня
(6-й недели) терапии (p<0,005). При этом 5 из 24 больных являлись респондерами уже после 2-й недели лечения.
В группе респондеров преобладали пациенты с впервые возникшими (19 наблюдений) депрессивными эпизодами, ранее не получавшие психофармакотерапии антидепрессантами. Средняя длительность депрессии в этой группе пациентов составляла 1,9±0,3 мес. К окончанию курса терапии наибольшая редукция психопатологической симптоматики наблюдалась у пациентов с тревожно-ипохондрической (19 из 23) и апато-адинамической (4 из 5) депрессией. Клинически действие Вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, ангедонии, редукцией большого депрессивного синдрома. У больных улучшалось настроение с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Ипохондрические идеи постепенно утрачивали актуальность. Пациенты отмечали появление желаний, восстановление душевного равновесия, чувства эмоциональной оживленности, переставали пессимистично оценивать ситуацию, старались восстановить социальные связи. В течение 6-недельного курса терапии Вальдоксаном 70% пациентов были переведены на прием 50 мг препарата на ночь, что благоприятно сказалось на поступательной динамике позитивных изменений. Стартовый балл тревоги уменьшился до «5» более чем у 85% больных, а стартовый балл депрессии уменьшился до «5,5» и менее у 90% пациентов (рис. 3).
Следует отметить хорошую переносимость препарата.
В процессе исследования НЯ наблюдались у 4 пациентов;
у 1 Вальдоксан был отменен, и он выбыл из исследования в связи с обострением шизофренического процесса. Наблюдавшиеся у 3 пациентов НЯ в виде головокружений, головной боли, дневной сонливости, сухости во рту не потребовали отмены препарата или изменения дозы. НЯ наблюдались на фоне приема нейролептиков и только в течение первых недель терапии. По конечному результату терапевтический эффект отмечен у всех 29 больных, завершивших исследование. Была проведена оценка тяжести депрессивного состояния на период завершения исследования и в динамике по группе в целом с использованием психометрических шкал CGI-S, CGI-I (рис. 4).
В начале исследования по субшкале CGI-S тяжесть депрессивного состояния у 13 больных оценивалась на уровне «5» (тяжелая), у 17 больных – «4» (умеренная). По группе в целом среднее состояние больных соответствовало уровню «4,33», т.е. ближе к градации «умеренная тяжесть заболевания». Уже к 14-му дню терапии отмечался отчетливый клинический эффект. В исследуемой группе в целом уровень тяжести заболевания составил «3» (снизился относительно уровня исходного состояния в 1,5 раза) – «легкий», при коэффициенте редукции 30%. В этот период лишь у 2 пациентов тяжесть состояния оценивалась на уровне «5», у 5 – «4», у 12 – «3», у 8 – «2» и у 2 – «1». К 28-му дню тяжесть заболевания приблизилась к уровню «2,35» – «пограничное психическое расстройство» (при этом только у 5 пациентов уровень тяжести заболевания составил «4») при коэффициенте редукции 44,3%. К 42-му дню тяжесть заболевания составила «1,88», что соответствует оценке «пограничное психическое расстройство» (уровень «3» тяжести депрессии наблюдался только у 7 больных, у других 22 он был ниже). По субшкале CGI-I, служащей для анализа клинического впечатления об изменении состояния пациента в сопоставлении с исходным уровнем, по группе в целом динамика психического состояния больных к 14-му дню оценивалась между «небольшим» и «выраженным» улучшением («4,5»), уже к 28-му дню как «выраженное улучшение» («4,7»), к завершению терапевтического периода – ближе к «сильно выраженному улучшению». При этом у 21 (80,8%) пациента из прошедших исследование речь шла об «очень выраженном улучшении» («6»), у остальных 5 (19,2%) – о «выраженном улучшении».
Основная оценка изменений субъективных показателей сна на фоне терапии осуществлялась с помощью вопросника для оценки сна LEEDS (LSEQ), стандартного инструмента, разработанного для измерения оценки эффектов препаратов на сон и раннее утреннее поведение. Вопросник состоит из 10 пунктов, каждый из которых количественно оценивается по 100 мм визуальной аналоговой шкале (VAS) с последующей группировкой оценок по 4 показателям, оцениваемым в баллах: «легкость засыпания» (3 пункта VAS), «субъективное качество сна» (2 пункта VAS), «легкость пробуждения» (2 пункта VAS) и «целостность поведения после пробуждения» (3 пункта VAS, оценивающие, насколько пациент чувствует себя в большей степени внимательным и менее неуклюжим).
Баллы по 4 указанным категориям анализировались отдельно. Вопросы LSEQ предназначены для оценки изменений во время терапии относительно состояния пациента перед началом терапии; соответственно, стартовых оценок не предусматривается. Для большей ясности баллы по каждому пункту определялись путем вычитания из 100 мм, т.е. чем выше балл, тем больше улучшается сон на фоне терапии. Балл по пункту LSEQ «засыпание» был принят за главный критерий эффективности в данном исследовании. В результате отдельного анализа 3-компонентных пунктов балла LSEQ «засыпание» установлено, что Вальдоксан обеспечивал достоверно более выраженное улучшение по пунктам засыпания «легче/труднее» и «быстрее/медленнее», начиная с 1-й недели и вплоть до 6-й недели периода терапии (рис. 5). По всем другим баллам LSEQ (качество сна, легкость пробуждения и целостность поведения) у исследуемых также выявлено достоверно выраженное улучшение по завершении терапии (рис. 6–8).
Переносимость и безопасность терапии
Наряду с выраженным сбалансированным тимоаналептическим эффектом в суточных дозах 25–50 мг Вальдоксан обнаружил способность сочетаться с традиционными и атипичными антипсихотиками. Вальдоксан хорошо переносился пациентами, не вызывая сонливости, седации, явлений поведенческой токсичности. Клинически значимых изменений лабораторных и физикальных показателей не зарегистрировано. В ходе исследования выявлены НЯ (преимущественно на 2–3-й неделе), наиболее вероятно связанные с действием Вальдоксана: тошнота (3 наблюдения), головная боль (2), головокружения (1). Среди лиц, закончивших полный курс терапии, в 3 случаях указанные побочные эффекты редуцировались самостоятельно при уменьшении дозы антипсихотика, в остальных наблюдениях не требовали изменения терапии. Отмечались также НЯ в виде легких экстрапирамидных нарушений (3 наблюдения) на фоне приема галоперидола
10 мг/сут, оланзапина 15 мг/сут, рисперидона 6 мг/сут, наиболее вероятно связанные с действием антипсихотиков (что подтверждается данными анамнеза), купировавшиеся путем назначения антипаркинсонических средств.
Заключение
Проведенное исследование убедительно показало, что Вальдоксан обладает высокой терапевтической активностью при лечении больных с ПШД разной степени выраженности. Несомненным достоинством препарата является сбалансированный характер его действия, включающий собственно тимолептический, противотревожный, стимулирующий эффекты, что позволяет использовать его при ППД, имеющих типологические отличия в клинических проявлениях. Особенность препарата – раннее наступление терапевтического эффекта, который отчетливо проявлялся уже в первые 2 нед лечения, достигая значительной степени выраженности уже к 4-й неделе лечения, и не ослабевает на дальнейших этапах его применения. Учитывая сложность и разнообразие клинической структуры ПШД, а также существующие к настоящему времени тактики ведения больных шизофренией в постпсихотическом периоде с необходимостью использования в подходе к их терапии антипсихотических средств, немаловажным является успешное сочетание Вальдоксана с антипсихотическими препаратами. Такое сочетание позволяет избежать обострения и рецидивирования психотической симптоматики эндогенного заболевания. НЯ на фоне комбинированной терапии Вальдоксаном и антипсихотиками имели невысокую частоту развития, были минимальны по степени выраженности и в большинстве случаев преходящи, не требовали изменения схемы терапии. Возможно, это связано с особенностями действия Вальдоксана, отсутствием аффинитета с большинством известных рецепторов.
Таким образом, особенности спектра действия Вальдоксана позволяют эффективно использовать его при лечении постшизофренических (постпсихотических) типологически разных депрессивных состояний. Быстрота наступления терапевтического эффекта, сохранение его на высоком уровне в ходе дальнейшей терапии, благоприятный профиль НЯ и их незначительная выраженность – несомненные преимущества препарата.
Сведения об авторе
В.М.Полецкий – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии Южно-Уральского государственного медицинского университета.
E-mail: vpoletskiy@rambler.ru
Вальдоксан (агомелатин) при терапии постшизофренических депрессивных состояний. В исследование включены 30 больных в возрасте 23–45 лет с депрессивными состояниями, развившимися после психотического приступа, соответствующими определению «постшизофренические депрессии» согласно рубрике F20.4 Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Исследование продолжалось 42 дня, состояние больных оценивалось в динамике с использованием психометрических шкал. Пациенты получали Вальдоксан в дозе 25–50 мг 1 раз в день перед сном в сочетании с антипсихотическими средствами. Продолжительность курса терапии составила 6 нед (42 дня). Из 30 больных, включенных в исследование, полный курс прошли 29 (96,6%) человек. Результаты исследования свидетельствуют о высокой антидепрессивной эффективности препарата Вальдоксан и его хорошей переносимости при постшизофренических депрессиях на фоне приема антипсихотических препаратов. Клинически значимое улучшение (респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 83,3% пациентов. У 13,3% больных отмечена полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры).
Ключевые слова: Вальдоксан (агомелатин), постшизофреническая депрессия, эффективность, переносимость.
Agomelatine in therapy post-schizophrenia depression
V.M.Poletskiy1, V.V.Kolmogorova1, S.D.Kurkin2, O.V.Darovskih2, E.M.Kushakovskaya2, N.V.Belousova2
1Chelyabinsk State Medical Academy, Ministry of Health
2The Chelyabinsk Regional Clinical special psychoneurological hospital №1
Summary. Accomplished open, non-controlled study evaluating the effectiveness and tolerability of agomelatine in the treatment of depressive states post-schizophrenia. The study included 30 patients aged 23–45 years c depressions that have developed after a psychotic episode, the definition of «post-schizophrenia depression», according to section F20.4. ICD-10. The duration of the study 42 days, the patient was assessed in the dynamics using psychometric scales. Patients received a dose of agomelatine 25 to 50 mg 1 time a day at bedtime in combination with antipsychotic drugs. The duration of the course therapy was 6 weeks (42 days). Of the 30 patients included in the study, the full course were 29 (96,6%) patients. The study showed high efficacy of antidepressant agomelatine and its good tolerability post-schizophreniа depression in patients receiving antipsychotics. Clinically significant improvement (responders on the criteria adopted in the study) recorded in 83,3% of patients. 13,3% of patients had complete reduction (remission) psychopathology (remittery).
Key words: Valdoxan (agomelatine), post-schizophreniа depression, efficacy, tolerability.
Наблюдаемый в последние 50 лет процесс патоморфоза шизофрении, отражающий благотворное влияние цивилизации на судьбу душевнобольных [1], характеризуется уменьшением грубопрогредиентных форм шизофрении, ростом «депрессивно-апатического сдвига» клинической картины [63] и тенденцией к приступообразному протеканию процесса [62]. Успехи современной психофармакологии обусловили принципиально новый фактор – лекарственный патоморфоз, заключающийся в расслоении симптоматики [2, 3]. Изменения, возникшие в течении шизофренического процесса, приводят к выделению и описанию новых и измененных синдромов и симптомокомплексов.
Одним из таких симптомокомплексов является «постшизофреническая депрессия» (ПШД). Это понятие вошло в психиатрический лексикон в середине 1970-х годов [40, 45, 69], но официальное признание получило лишь при 10-м пересмотре МКБ [9]. ПШД выделена в самостоятельную рубрику F20.4 кластера F2 – «шизофрения и бредовые расстройства» МКБ-10. ПШД представляет собой легкий или умеренный «депрессивный эпизод» длительностью от 2 нед до 2 лет, возникший после редукции параноидной симптоматики. Кроме того, должны присутствовать «некоторые» шизофренические симптомы – как позитивные, так и негативные. В диагностических указаниях оговаривается неясность генеза ПШД.
В американской классификации DSM-IV [18, 53] также впервые введена аналогичная рубрика 311.4 – «постпсихотическая депрессия» (ППД). В отличие от МКБ-10 эта рубрика относится к кластеру «расстройства настроения».
В диагностических указаниях отмечается, что ППД является «большим депрессивным расстройством», развивающимся в резидуальной фазе шизофрении с сохранением ряда позитивных и негативных симптомов, а также подчеркивается «исследовательский» характер данной рубрики.
Исторически проблема депрессивных состояний, развивающихся вслед за редукцией «основной» параноидной симптоматики при шизофрении, возникла в середине 1950-х годов, после внедрения в психиатрическую практику аминазина. В литературе стали описываться [2, 12] «аминазиновые» депрессии. Данные депрессивные состояния квалифицировались как «психический вариант» нейролептического синдрома. На протяжении 1960-х годов в литературе появлялись публикации, посвященные аминазиновым депрессиям, в которых возникновение депрессивной симптоматики объяснялось опосредованно, как результат общей психофармакотерапии. Эти депрессии являлись результатом психофармакологического расщепления ведущего параноидного синдрома при наличии ряда патопластических факторов: депрессивного личностного радикала и «измененной почвы» [4, 12]. Впервые ПШД как самостоятельный полиэтиологический синдром была описана в 1969 г. K.Heinrich [45] под названием «постремиссионный синдром истощения». А в 1970 г. S.Guse и E.Robins [42] выделили «вторичные депрессии при шизофрении». P.Kielholz в 1973 г. [49] в свете своей концепции континуальной классификации депрессий выделил «эндогенные шизофренические депрессии». И наконец, S.Fadda [40] в 1975 г. описывает ПШД, а T.McGlashan и W.Carpenter [61] в 1976 г. – ППД.
Таким образом, к началу 1980-х годов ПШД была выделена в качестве самостоятельного синдрома и были решены основные вопросы ее генеза, клинической симптоматики, входящей в ее структуру, начато изучение соотношения ПШД с эндогенным процессом. ПШД характеризуется тоскливым аффектом, идеаторной заторможенностью, идеями малоценности, чувством вины, суицидальными мыслями, тревогой, инсомническими расстройствами, чувством усталости, ангедонией [23, 56–58, 61, 66, 68, 76, 78]. Глубина депрессивного аффекта, по данным разных авторов [38, 72], составляет не менее 12–18 баллов по шкале Гамильтона. К этим симптомам некоторые авторы [5–7, 8, 13, 14, 19, 20, 74] добавляют мрачный фон настроения, а D.Kammen [64] указывает на апатию. Кроме того, ряд авторов [52, 54, 55, 57, 65] пишут о наличии соматизированных расстройств в структуре ПШД, а J.Lindenvager [54] указывает на присутствие других позитивных симптомов, в том числе персекуторных идей. И, хотя ПШД считается монотонным симптомокомплексом, некоторые авторы [10, 11, 15, 16, 21] указывают на положительный эффект сочетанной терапии в 50% случаев.
Большинством исследователей [14, 15, 17, 25–27, 35, 36] установлено, что ПШД развивается в среднем у 25–30% больных непосредственно после редукции параноидной симптоматики или в течение ближайших 6 мес после выписки из стационара. Такие демографические показатели, как возраст, пол, социальный статус [37, 43, 46, 47], на частоту возникновения ПШД не влияют.
До настоящего времени нет единого мнения по вопросам терапии ПШД [11, 22, 29, 30, 41, 44], что обусловлено нередкой клинической сложностью состояния больных, в котором, помимо собственно депрессивной симптоматики, присутствуют психопатологические расстройства более глубоких регистров (бредового, галлюцинаторного
и др.). В ходе изучения данной проблемы исследователями высказывались две основные точки зрения. Согласно одной из них терапия ПШД (ППД) может осуществляться лекарственными средствами антипсихотического ряда [24, 31–34, 67], в последние годы это предположение подкрепляется выявлением у антипсихотиков нового поколения, по мнению ряда исследователей, собственно антидепрессивной активности [51, 59, 60]. По другой версии, при терапии ППД необходимо использовать наряду с препаратами антипсихотической направленности, выполняющими стабилизирующую, поддерживающую роль, и антидепрессанты [11, 28, 64, 73, 75]. По данным многих источников, последнее сочетание применяется у 20–70% больных шизофренией [22, 70, 71, 77].
Таким образом, одним из препаратов выбора при терапии ПШД является антидепрессант. Использование на ранних этапах терапевтического подхода к ПШД трициклических, четырехциклических антидепрессантов не дало ожидаемых клинических результатов [47, 48]. Появление антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина позволило в определенной степени оптимизировать подход к лечению ПШД (ППД) [11, 29, 33]. В то же время поиск новых антидепрессантов, эффективных для лечения таких состояний, остается актуальной научной задачей. Появление Вальдоксана (агомелатина) с уникальным механизмом действия и аффинитетом к мелатонинергическим рецепторам предопределило интерес к проведению настоящего исследования.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в 2011 г. на базе клинических отделений Челябинской ОКСПБ №1 (главный врач – А.М.Косов) кафедры психиатрии факультета послевузовского и дополнительного образования ЧелГМА. Исследование проводилось как открытое неконтролируемое.
Критерии включения: больные параноидной шизофренией, протекающей в виде приступов, в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10 (F20), в возрасте от 23 до 45 лет, находившиеся на стационарном лечении:
30 пациентов в возрасте 23–45 лет с депрессивными состояниями, развившимися после психотического приступа и соответствующими определению ПШД по МКБ-10 (F20.4). Средняя длительность заболевания у обследованных больных – 5,7 года, среднее количество приступов шизофрении в анамнезе – 4,6. Из 30 исследуемых 19 не имели в анамнезе перенесенных эпизодов постприступных депрессивных состояний, 11 пациентов перенесли минимум один эпизод.
Все исследованные в работе ПШД соответствовали диагностическим критериям МКБ-10 для рубрики F20.4. Исследование продолжалось 42 дня, состояние больных оценивалось в динамике с использованием клинического, клинико-психопатологического и психометрических методов: шкала Гамильтона (HAMD-17), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), вопросник LEEDS по оценке качества сна, шкала общего клинического впечатления (CGI-S и CGI-I), шкала оценки побочных эффектов. Пациенты в начале исследования получали Вальдоксан в дозе 25 мг 1 раз в день перед сном в сочетании с антипсихотическими средствами, используемыми в ходе терапии практически в неизменной дозировке. При необходимости (недостаточной эффективности) доза повышалась до
50 мг на ночь однократно, начиная с 14-го дня терапии. Продолжительность курса терапии составила 6 нед (42 дня).
Критерии исключения: обострение течения шизофрении, острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, период беременности и лактации у женщин, высокий суицидальный риск, клинически значимые декомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной системы, нарушения метаболизма, онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания центральной нервной системы, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, установленные в период скрининга, лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе.
До начала терапии состояние всех больных оценивалось по шкале Гамильтона (HAMD-17). Следует отметить, что у 80% пациентов уровень депрессии был клинически выраженным, составлял более 19 баллов, что соответствовало депрессивному расстройству тяжелой степени.
Эффективность препарата оценивали еженедельно на основании общего клинического впечатления и по шкале HADS. В качестве респондеров рассматривали больных с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов. Проводилась также регистрация всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. К НЯ относилось любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, произошедшее с больным, получавшим исследуемый препарат, вне зависимости от его причинной связи с ним. Все НЯ в случае их возникновения регистрировались при каждом визите и прослеживались до тех пор, пока они не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того, как прием исследуемого препарата данным больным был завершен. Во время первого и заключительного визитов проводилось физикальное обследование, включая лабораторные анализы крови и мочи, на каждом визите измерялась масса тела, регистрировались артериальное давление и частота сердечных сокращений. Переносимость Вальдоксана оценивали как по жалобам, так и регистрируемым побочным эффектам. Из 30 больных, включенных в исследование, полный курс прошли
29 (96,6%). Из исследуемой группы выбыл 1 человек в связи с обострением позитивной симптоматики шизофрении на 3-й неделе терапии.
Социально-демографические характеристики изученных пациентов представлены в таблице.
Результаты
Проявление ПШД было синдромально неоднородным. Наиболее часто наблюдались пациенты с тревожно-ипохондрическими депрессиями – 18 (60%). Пациенты данной группы жаловались на наличие тревоги, степень выраженности которой варьировала в течение дня, могла сопровождаться беспокойной моторикой. При этом у одних больных превалировало чувство неопределенной, немотивированной тревоги, у других содержание тревожных переживаний имело более конкретный характер. Пациенты испытывали беспокойство по поводу собственного будущего, здоровья детей, родителей, близких родственников, ожидали катастрофического развития каких-либо событий. В 8 наблюдениях имела место бредовая симптоматика. У 6 больных речь шла о бредовом компоненте персекуторного содержания (идеи преследования, ущерба), у 4 пациентов тревога сочеталась с отчетливым ипохондрическим компонентом, выражающимся в сосредоточенности на функционировании внутренних органов, наличии сенестопатий, убежденности в нарушении деятельности организма («сердце бьется часто», «организм отравлен», «засорились артерии», «сосуды не пропускают кровь», «много крови в голове» и т.д.); в 2 наблюдениях имела место резидуальная псевдогаллюцинаторная симптоматика; 12 пациентов данной группы также испытывали чувство несостоятельности, идеи малоценности, самообвинения, осуждения сверхценного характера, бесперспективности в будущем.
У 2 больных доминировали жалобы на чувство физического бессилия, утомляемость, трудности концентрации внимания, забывчивость, головные боли, головокружение, несостоятельность. Только в 2 (6,7%) случаях обнаруживалась выраженная циркадность, свойственная большинству классических витальных депрессий: подверженность суточному ритму (наиболее тягостное самочувствие в утренние часы). Депрессивное состояние больных оценивалось как тоскливое с наличием аффекта тоски за грудиной, чувством несостоятельности, идей самообвинения. У этих больных было более отчетливо выражено суточное колебание аффекта, по своим клиническим проявлениям они были наиболее близки к «классическим» депрессивным состояниям. У всех пациентов наблюдался синдром ангедонии независимо от другой сопутствующей симптоматики.
Различия синдромальной характеристики депрессивных состояний представлены на рис. 1.
При всех видах депрессивного состояния у большинства пациентов выявлялись нарушения сна от легких расстройств в виде незначительных трудностей засыпания до нарушения всех стадий сна с ощущением его полного отсутствия – потерей чувства сна. Наблюдались снижение аппетита и связанная с этим потеря массы тела. В проявлении аффекта отмечалась легкая циркадность с незначительным улучшением настроения в вечерние часы. Значительное место в структуре аффективного синдрома занимали соматовегетативные нарушения.
К началу 2-й недели приема Вальдоксана пациенты начали отмечать положительные результаты. В процессе всего исследования показатели ночного сна у больных, получавших Вальдоксан, улучшались, и на 6-й неделе данные нарушения практически дезактуализировались. Динамика уменьшения тревожно-депрессивной симптоматики была гармоничной и синхронной. Основной показатель депрессии – гипотимия – достаточно быстро подвергался редукции в процессе терапии. Статистическая значимость изменений наступила уже на 14-й день лечения. К моменту завершения исследования клинически значимое улучшение (респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 25 (83,3%) из 30 пациентов. У 4 (13,3%) больных отмечена практически полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры).
Начало действия Вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось уже на 2-й неделе лечения. Статистически значимое (p<0,05) снижение суммы баллов по HAMD-17 (рис. 2) отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 42-го дня
(6-й недели) терапии (p<0,005). При этом 5 из 24 больных являлись респондерами уже после 2-й недели лечения.
В группе респондеров преобладали пациенты с впервые возникшими (19 наблюдений) депрессивными эпизодами, ранее не получавшие психофармакотерапии антидепрессантами. Средняя длительность депрессии в этой группе пациентов составляла 1,9±0,3 мес. К окончанию курса терапии наибольшая редукция психопатологической симптоматики наблюдалась у пациентов с тревожно-ипохондрической (19 из 23) и апато-адинамической (4 из 5) депрессией. Клинически действие Вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, ангедонии, редукцией большого депрессивного синдрома. У больных улучшалось настроение с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Ипохондрические идеи постепенно утрачивали актуальность. Пациенты отмечали появление желаний, восстановление душевного равновесия, чувства эмоциональной оживленности, переставали пессимистично оценивать ситуацию, старались восстановить социальные связи. В течение 6-недельного курса терапии Вальдоксаном 70% пациентов были переведены на прием 50 мг препарата на ночь, что благоприятно сказалось на поступательной динамике позитивных изменений. Стартовый балл тревоги уменьшился до «5» более чем у 85% больных, а стартовый балл депрессии уменьшился до «5,5» и менее у 90% пациентов (рис. 3).
Следует отметить хорошую переносимость препарата.
В процессе исследования НЯ наблюдались у 4 пациентов;
у 1 Вальдоксан был отменен, и он выбыл из исследования в связи с обострением шизофренического процесса. Наблюдавшиеся у 3 пациентов НЯ в виде головокружений, головной боли, дневной сонливости, сухости во рту не потребовали отмены препарата или изменения дозы. НЯ наблюдались на фоне приема нейролептиков и только в течение первых недель терапии. По конечному результату терапевтический эффект отмечен у всех 29 больных, завершивших исследование. Была проведена оценка тяжести депрессивного состояния на период завершения исследования и в динамике по группе в целом с использованием психометрических шкал CGI-S, CGI-I (рис. 4).
В начале исследования по субшкале CGI-S тяжесть депрессивного состояния у 13 больных оценивалась на уровне «5» (тяжелая), у 17 больных – «4» (умеренная). По группе в целом среднее состояние больных соответствовало уровню «4,33», т.е. ближе к градации «умеренная тяжесть заболевания». Уже к 14-му дню терапии отмечался отчетливый клинический эффект. В исследуемой группе в целом уровень тяжести заболевания составил «3» (снизился относительно уровня исходного состояния в 1,5 раза) – «легкий», при коэффициенте редукции 30%. В этот период лишь у 2 пациентов тяжесть состояния оценивалась на уровне «5», у 5 – «4», у 12 – «3», у 8 – «2» и у 2 – «1». К 28-му дню тяжесть заболевания приблизилась к уровню «2,35» – «пограничное психическое расстройство» (при этом только у 5 пациентов уровень тяжести заболевания составил «4») при коэффициенте редукции 44,3%. К 42-му дню тяжесть заболевания составила «1,88», что соответствует оценке «пограничное психическое расстройство» (уровень «3» тяжести депрессии наблюдался только у 7 больных, у других 22 он был ниже). По субшкале CGI-I, служащей для анализа клинического впечатления об изменении состояния пациента в сопоставлении с исходным уровнем, по группе в целом динамика психического состояния больных к 14-му дню оценивалась между «небольшим» и «выраженным» улучшением («4,5»), уже к 28-му дню как «выраженное улучшение» («4,7»), к завершению терапевтического периода – ближе к «сильно выраженному улучшению». При этом у 21 (80,8%) пациента из прошедших исследование речь шла об «очень выраженном улучшении» («6»), у остальных 5 (19,2%) – о «выраженном улучшении».
Основная оценка изменений субъективных показателей сна на фоне терапии осуществлялась с помощью вопросника для оценки сна LEEDS (LSEQ), стандартного инструмента, разработанного для измерения оценки эффектов препаратов на сон и раннее утреннее поведение. Вопросник состоит из 10 пунктов, каждый из которых количественно оценивается по 100 мм визуальной аналоговой шкале (VAS) с последующей группировкой оценок по 4 показателям, оцениваемым в баллах: «легкость засыпания» (3 пункта VAS), «субъективное качество сна» (2 пункта VAS), «легкость пробуждения» (2 пункта VAS) и «целостность поведения после пробуждения» (3 пункта VAS, оценивающие, насколько пациент чувствует себя в большей степени внимательным и менее неуклюжим).
Баллы по 4 указанным категориям анализировались отдельно. Вопросы LSEQ предназначены для оценки изменений во время терапии относительно состояния пациента перед началом терапии; соответственно, стартовых оценок не предусматривается. Для большей ясности баллы по каждому пункту определялись путем вычитания из 100 мм, т.е. чем выше балл, тем больше улучшается сон на фоне терапии. Балл по пункту LSEQ «засыпание» был принят за главный критерий эффективности в данном исследовании. В результате отдельного анализа 3-компонентных пунктов балла LSEQ «засыпание» установлено, что Вальдоксан обеспечивал достоверно более выраженное улучшение по пунктам засыпания «легче/труднее» и «быстрее/медленнее», начиная с 1-й недели и вплоть до 6-й недели периода терапии (рис. 5). По всем другим баллам LSEQ (качество сна, легкость пробуждения и целостность поведения) у исследуемых также выявлено достоверно выраженное улучшение по завершении терапии (рис. 6–8).
Переносимость и безопасность терапии
Наряду с выраженным сбалансированным тимоаналептическим эффектом в суточных дозах 25–50 мг Вальдоксан обнаружил способность сочетаться с традиционными и атипичными антипсихотиками. Вальдоксан хорошо переносился пациентами, не вызывая сонливости, седации, явлений поведенческой токсичности. Клинически значимых изменений лабораторных и физикальных показателей не зарегистрировано. В ходе исследования выявлены НЯ (преимущественно на 2–3-й неделе), наиболее вероятно связанные с действием Вальдоксана: тошнота (3 наблюдения), головная боль (2), головокружения (1). Среди лиц, закончивших полный курс терапии, в 3 случаях указанные побочные эффекты редуцировались самостоятельно при уменьшении дозы антипсихотика, в остальных наблюдениях не требовали изменения терапии. Отмечались также НЯ в виде легких экстрапирамидных нарушений (3 наблюдения) на фоне приема галоперидола
10 мг/сут, оланзапина 15 мг/сут, рисперидона 6 мг/сут, наиболее вероятно связанные с действием антипсихотиков (что подтверждается данными анамнеза), купировавшиеся путем назначения антипаркинсонических средств.
Заключение
Проведенное исследование убедительно показало, что Вальдоксан обладает высокой терапевтической активностью при лечении больных с ПШД разной степени выраженности. Несомненным достоинством препарата является сбалансированный характер его действия, включающий собственно тимолептический, противотревожный, стимулирующий эффекты, что позволяет использовать его при ППД, имеющих типологические отличия в клинических проявлениях. Особенность препарата – раннее наступление терапевтического эффекта, который отчетливо проявлялся уже в первые 2 нед лечения, достигая значительной степени выраженности уже к 4-й неделе лечения, и не ослабевает на дальнейших этапах его применения. Учитывая сложность и разнообразие клинической структуры ПШД, а также существующие к настоящему времени тактики ведения больных шизофренией в постпсихотическом периоде с необходимостью использования в подходе к их терапии антипсихотических средств, немаловажным является успешное сочетание Вальдоксана с антипсихотическими препаратами. Такое сочетание позволяет избежать обострения и рецидивирования психотической симптоматики эндогенного заболевания. НЯ на фоне комбинированной терапии Вальдоксаном и антипсихотиками имели невысокую частоту развития, были минимальны по степени выраженности и в большинстве случаев преходящи, не требовали изменения схемы терапии. Возможно, это связано с особенностями действия Вальдоксана, отсутствием аффинитета с большинством известных рецепторов.
Таким образом, особенности спектра действия Вальдоксана позволяют эффективно использовать его при лечении постшизофренических (постпсихотических) типологически разных депрессивных состояний. Быстрота наступления терапевтического эффекта, сохранение его на высоком уровне в ходе дальнейшей терапии, благоприятный профиль НЯ и их незначительная выраженность – несомненные преимущества препарата.
Сведения об авторе
В.М.Полецкий – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии Южно-Уральского государственного медицинского университета.
E-mail: vpoletskiy@rambler.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Авруцкий Г.Я. Изменение клиники и течения психозов в итоге массовой психофармакотерапии и их значение для совершенствования лечебной помощи. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1979; 79 (9): 1387–94.
2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1988.
3. Ануфриев А.К. Скрытые эндогенные депрессии. Клиническая систематика. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1978; 78 (8): 1202–8.
4. Жислин С.Г. О некоторых клинических зависимостях, наблюдающихся при лечении нейролептиками. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1962; 62 (2): 161–9.
5. Кравченко Н.Е. Клиника рецидивирующей шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1990; 90 (7): 56–61.
6. Кузьмичева О.Н. Особенности ремиссий приступообразной шизофрении, прерывающихся ранними рецидивами. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1990; 90 (7): 61–5.
7. Левинсон А.Я. Возникновение циркулярности как проявление патоморфоза шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1976; 76 (12): 1843–7.
8. Мазаева Н.А., Абрамова И.В. Об одной из разновидностей течения приступообразной шизофрении с аффективными расстройствами в ремиссиях. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1986; 86 (5): 719–25.
9. Международная классификация болезней (МКБ-10). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. СПб.: Адис, 1994;
с. 118–23.
10. Морковкин В.М., Каплин Г.П., Ромель Т.Э. и др. К вопросу о лекарственном патоморфозе шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1980; 80 (5): 745–9.
11. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Мед. информ. агентство, 1995; с. 209–352.
12. Смулевич А.Б. К вопросу о депрессивных состояниях, возникающих в период лечения нейролептическими средствами. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1961; 61 (2): 236–45.
13. Снежневский А.В. Симптоматология и нозология. Шизофрения. Клиника и патогенез. М.: Медицина, 1969; с. 5–29.
14. Сосюкало О.О. Клинические особенности смешанных аффективных состояний и их место в динамике эндогенных аффективных и шизоаффективных психозов. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1989; 89 (12): 59–63.
15. Сударева Л.О. Особенности течения приступообразной шизофрении в свете отдаленного анамнеза. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1977; 77 (1): 103–9.
16. Adams C. Деятельность международного комитета по предупреждению и лечению депрессий. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1999; 99 (4): 46–50.
17. Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E, Joyce J. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res 1992; 6: 201.
18. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th text revision. American Psychiatric Association. Washington, DC 2000.
19. Andreasen NC, Olsen S. Negative vs positive schizophrenia. Definition and validation. Arch Gen Psychiat 1982; 39: 789.
20. Andreasen N. Positive vs negative schizophrenia. Schizophrenia Bull 1985; 11 (3): 380–9.
21. Awad AG. Subjective response to neuroleptics in schizophrenia. Schizophr Bull 1993; 19: 609.
22. Barnes TR et al. How to distinguish between the neuroleptic-induced deficit syndrome, depression and discaserelated negative symptoms in schizophrenia. Intern Clin Psychopharmacol 1995; Suppl. 3: 115–21.
23. Becker RE, Colliver JA, Verhulst SJ. Diagnosis of secondary depression in schizophrenia. J Clin Psychiat 1985; 6 (11): 4–8.
24. Bermanzohn PC, Siris SG. Akinesia: a syndrome common to parkinsonism, retarded depression, and negative symptoms of schizophrenia. Compr Psychiat 1992; 33: 221.
25. Berries GE, Bulfena A. Post psychotic depression: the Fulbourn cohort. Acta Psychiatr Scandinav 1987; 76 (1): 89–93.
26. Breier A et al. Early parental loss and development of adult psychopathology. Arch Gen Psychiat 1988; 45 (11): 933–87.
27. Bucci L. The negative symptoms of schizophrenia and monoamine oxidase inhibitors. Psychopharmacol 1987; 91 (1): 104–8.
28. Buckley PF, Miller BJ, Lehrer DS, Castle DJ. Psychiatric comorbidities and schizophrenia. Schizophr Bull 2009; 35: 383.
29. Bustillo J, Lauriello J, Horan W, Keith S. The psychosocial treatment of schizophrenia: an update. Am J Psychiat 2001; 158: 163.
30. Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Alphs LD. Treatment of negative symptoms. Schizophr Bull 1985; 11: 440.
31. Carpenter WT, Heinrichs DW, Wagman AM. Deficit and nondeficit form of schizophrenia. Am J Psychiat 1988; 145 (5): 578–83.
32. Centorrino F, Baldessarini RJ, Frankenburg FR et al. Serum levels of clozapine and norclozapine in patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiat 1996; 153: 820.
33. Conley RR, Ascher-Svanum H, Zhu B et al. The burden of depressive symptoms in the long-term treatment of patients with schizophrenia. Schizophr Res 2007; 90: 186.
34. Conus P, Abdel-Baki A, Harrigan S et al. Pre-morbid and outcome correlates of first episode mania with psychosis: is a distinction between schizoaffective and bipolar I disorder valid in the early phase of psychotic disorders? J Affect Dis 2010; 126: 88.
35. Craig TJ et al. Measurement of mood and affect in schizophrenic inpatients. Am J Psychiat 1985; 142 (11): 1272–7.
36. Crow T. A current view of the Type II Syndrome. Brit J Psychiat 1989; 155 (Suppl. 7): 15–20.
37. Docherty NM. Affective reactivity of symptoms as a process discriminator in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1996; 184 (9): 53–4.
38. Elk R, Dickman BJ, Teggin AF. Depression in schizophrenia: a study of prevalence and treatment. Brit J Psychiat 1986; 149 (8): 228–9.
39. Emsley RA, Buckley P, Jones AM, Greenwood MR. Differential effect of quetiapine on depressive symptoms in patients with partially responsive schizophrenia. J Psychopharmacol 2003; 17: 210.
40. Fadda S, Muller С. La depression post schizophrenigue. Ann Médico-psychologiques 1975; 133 (2): 65–71.
41. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM. Early recurrent in depression. Arch Gen Psychiat 1989; 46 (5): 397–400.
42. Guse SB, Robins E. Suicide and primary affective disorders. Brit J Psychiat 1970; 117: 437–48.
43. Harrow M, Yonan CA, Sands JR, Marengo J. Depression in schizophrenia: are neuroleptics, akinesia or anhedonia involved? Schizophr Bull 1994; 20: 327.
44. Hausmann A, Fleischhacker WW. Differential diagnosis of depressed mood in patients with schizophrenia: a diagnostic algorithm based on a review. Acta Psychiat Scand 2002; 106: 83.
45. Heinrich К. Atiopogische Gesichtspunkte in der Schizophrenic forshung. Hippokrates 1969; p. 67–8.
46. Herz MI, Melville C. Relapse in schizophrenia. Am J Psychiat 1980; 137: 801.
47. Huber G, Gross G, Schuttler R. Schizophrenie. Eine verlaufs und sozial psychiatrische Langzeitstudie. Berlin–Heidelberg–NY: Springer–Verlag 1979.
48. Johnson D. A studies of depressive symptoms in schizophrenia. Brit J Psychiat 1988; 154 (2): 207–11.
49. Kielholz P. Chronischeen do gene Depressionen. Chronischeen do gene Psychosen. H.Kranz, K.Heinrich. Stuttgart 1973; p. 5–7.
50. Kirkpatrick B et al. Depressive symptoms and the deficit syndrome of schizophrenia. J Nerv Ment Diseases 1994; 182 (8): 452–5.
51. Kramer MS, Vogel WH, DiJohnson C et al. Antidepressants in «depressed» schizophrenic inpatients. A controlled trial. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 922.
52. Kulhara P et al. Negative and depressive symptoms in schizophrenia. Brit J Psychiat 1988; 154 (2): 207–11.
53. Lam RW et al. The validity of atypical depression DSM-IV. Comprehens Psychiat 1996; 37 (6): 375–83.
54. Lindenvager JP et al. Schizophrenic patients with depression. Comprehens Psychiat 1991; 32 (6): 528–33.
55. Longlois-Thery S et al. Comparison of 2 depression sralts and their relationship with negative and akinetic symptoms in stabilized schizophrenic patients. Encephale 1994; 20 (5): 487–93.
56. Mameros A et al. Long-term outcome of schizoaffective and schizophrenic disorders. Europ Arch Psychiat Neurolog Science 1989; 238 (3): 118–25.
57. Mandel MR, Severe JB. Development and prediction of post psychotic depression in neuroleptic-treated schizophrenics. Arch Gen Psychiat 1982; 32 (2): 197–203.
58. Martin RL et al. Frequency and differential diagnosis of depressive syndrome in schizophrenia. J Clin Psychiat 1985; 46 (11): 9–13.
59. Mauri MC, Moliterno D, Rossattini M, Colasanti A. Depression in schizophrenia: comparison of first- and second-generation antipsychotic drugs. Schizophr Res 2008; 99: 7.
60. Mauri MC et al. Depressive symptoms and schizophrenia: a psychopharmacological approach. Encephale 1995; 21 (5): 555–8.
61. McGlashan TN, Carpenter WT. An investigation of the post psychotic depressive syndrome. Am J Psychiat 1976; 133 (1): 14–9.
62. Rosen JL, Miller TJ, D'Andrea JT et al. Comorbid diagnoses in patients meeting criteria for the schizophrenia prodrome. Schizophr Res 2006; 85: 124.
63. Roy A et al. Depression in chronic schizophrenia. Brit J Psychiat 1983; 142: 465–70.
64. Schanda H, Gabriel E. Position of affective symptomatology in the course of delusional psychoses. Psychopathol 1988; 21 (4): 1–11.
65. Siris SG, Bermanzohn PC, Mason SE, Shuwall MA. Maintenance imipramine therapy for secondary depression in schizophrenia.
A controlled trial. Arch Gen Psychiat 1994; 51: 109.
66. Siris SG, Morgan V, Fagerstrom R et al. Adjunctive imipramine in the treatment of post psychotic depression. A controlled trial. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 533.
67. Siris SG, van Kammen DP, Docherty JP. Use of antidepressant drugs in schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1978; 35: 1368.
68. Siris SG. Depression in schizophrenia: perspective in the era of «atypical» antipsychotic agents. Am J Psychiat 2000; 157: 1379.
69. Siris SG. Suicide and schizophrenia. J Psychopharmacol 2001; 15: 127.
70. Siris SG et al. Post psychotic depression and negative symptoms: an investigation of syndrom al over lap. Am J Psychiat 1988; 145 (12): 1532–7.
71. Siris SG, Bench C. Depression and schizophrenia. In: Schizophrenia, Schizophrenia, Hirsch, SR and Weinberg DR (eds). Blackwell Publishing Company. Malden 2003; p. 142.
72. Subotnik KL, Nuechterlein KH, Asarnow RF et al. Depressive symptoms in the early course of schizophrenia: relationship to familial psychiatric illness. Am J Psychiat 1997; 154: 1551.
73. Turkington D, Kingdon D. Cognitive-behavioral techniques for general psychiatrists in the management of patients with psychoses. Br J Psychiat 2000; 177: 101.
74. Van Putten T, May RP. «Akinetic depression» in schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1978; 35: 1101.
75. Whitehead C, Moss S, Cardno A et al. Antidepressants for people with both schizophrenia and depression. Cochrane Database of System Rev 2002; CD 002305.
76. Wise RA. Neuroleptics and operant behavior: the anhedonia hypothesis. Behav Brain Sci 1982; 5: 39.