Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2013
Свободнорадикальные процессы и их коррекция при шизофрении №03 2013
Номера страниц в выпуске:33-38
Шизофрения – тяжелое хроническое инвалидизирующее заболевание, распространенность которого в мире составляет около 1%. Основная гипотеза этиологии шизофрении заключается в разных комбинациях множества генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад,
а также в разнообразии стимулов внешней среды, оказывающих влияние на развитие головного мозга как на ранних, так и на поздних стадиях. Несмотря на то что конкретный механизм, лежащий в основе патогенеза шизофрении, остается невыясненным, оксидантный стресс, являющийся следствием нарушения контроля процессов окисления-восстановления, представляет собой привлекательную гипотезу.
а также в разнообразии стимулов внешней среды, оказывающих влияние на развитие головного мозга как на ранних, так и на поздних стадиях. Несмотря на то что конкретный механизм, лежащий в основе патогенеза шизофрении, остается невыясненным, оксидантный стресс, являющийся следствием нарушения контроля процессов окисления-восстановления, представляет собой привлекательную гипотезу.
Резюме. Целью исследования являлось улучшение результатов лечения больных шизофренией на основании оценки и коррекции свободнорадикального дисбаланса. В проспективное комплексное клинико-лабораторное исследование включено 58 мужчин в возрасте от 22 до 64 лет (средний возраст 39,71±10,41 года) с диагнозом шизофрении, установленным в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра. Выявлено, что при поступлении в стационар у больных шизофренией по сравнению с группой здоровых людей статистически значимо был снижен уровень базального показателя интенсивности хемилюминесценции в 1,99 раза (р<0,001), повышен уровень стимулированного зимозаном показателя интенсивности хемилюминесценции в 3,5 раза (р<0,001), перекисно-липидные маркеры окислительного стресса соответствовали норме. Наиболее выраженные нарушения свободнорадикальных процессов зарегистрированы у больных с непрерывным течением заболевания, а также при выраженной психопатологической симптоматике. 38 больных получали стандартную терапию, 20 пациентам дополнительно был назначен антиоксидант на основе янтарной кислоты мексидол. Назначение антиоксидантной терапии сопровождалось улучшением показателей свободнорадикальных процессов уже к 7-м суткам исследования по сравнению с группой стандартного лечения, а также более быстрым и качественным, опережающим группу сравнения, регрессом психопатологической симптоматики, что привело к сокращению сроков пребывания в стационаре.
Ключевые слова: шизофрения, свободнорадикальные процессы, оксидантный стресс, антиоксиданты.
Free radical processes and their correction in schizophrenia
S.B.Bolevich1,2, V.L.Malygin3, E.V.Silinа1,4, V.A.Orlov1,2; 1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
2N.A.Alexeev Clinical Psychiatric Hospital №1, Moscow Healthcare Department; 3A.I.Yevdokimov Moscow State Medical Stomatological University; 4Rehabilitation Center «Preodolenie»
Summary. The objective of the study was to improve the results of treatment in patients with schizophrenia, by evaluating and correcting free radical imbalance. The prospective comprehensive clinical and laboratory study enrolled 58 men aged 22 to 64 years (mean 39,71±10,41 years) with the diagnosis of schizophrenia established in accordance with the International Classification of Diseases, 10th Edition. When admitting to hospital, the patients with schizophrenia were found to have a statistically significant decrease in the basal chemiluminescence intensity by 1,99-fold (p<0,001) and an increase in the zymosane-stimulated chemiluminescence intensity by 3,5-fold (p<0,001); the lipid peroxide markers of oxidative stress were equal to the normal values. The most pronounced impairments in free-radical processes were recorded in patients with a continuous disease course and in those with significant psychopathological symptoms. Thirty-eight patients received standard therapy; 20 were additionally given the succinic acid-based antioxidant mexidol. The antioxidant therapy resulted in better indicators of free radical processes just at day 7 of the study and a rapider regression of psychopathological symptoms than the standard therapy, which reduced the length of hospital stay.
Key words: schizophrenia, free radical processes, oxidative stress, antioxidants.
Введение
Шизофрения – тяжелое хроническое инвалидизирующее заболевание, распространенность которого в мире составляет около 1% [1]. Основная гипотеза этиологии шизофрении заключается в разных комбинациях множества генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад,
а также в разнообразии стимулов внешней среды, оказывающих влияние на развитие головного мозга как на ранних, так и на поздних стадиях [2–3]. Несмотря на то что конкретный механизм, лежащий в основе патогенеза шизофрении, остается невыясненным, оксидантный стресс, являющийся следствием нарушения контроля процессов окисления-восстановления, представляет собой привлекательную гипотезу [4–6].
Для количественной оценки антиоксидантной защиты при шизофрении наиболее часто используются ферменты антиоксидантной системы, такие как супероксиддизсмутаза, глутаматпероксидаза и каталаза, а также уровни витаминов Е и С [7–8]. Большинство исследователей констатируют снижение антиоксидантной защиты у пациентов с шизофренией [9–11], однако некоторые авторы сообщают о получении противоположных результатов [12–13]. Полученные расхождения могут быть связаны с разными методиками исследования, различиями в исследованном материале, воздействием нейролептиков, включением в исследование пациентов на разных стадиях и разной тяжести заболевания.
Цель настоящего исследования – улучшение результатов лечения больных шизофренией на основании оценки роли свободнорадикальных процессов (СРП) в возникновении, прогрессировании, течении и исходах заболевания.
Материалы и методы исследования
Проведено проспективное комплексное клинико-лабораторное исследование 58 мужчин в возрасте от 22 до 64 лет (средний возраст составил 39,71±10,41 года) с диагнозом шизофрении, установленным в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (при наличии в течение более 1 мес хотя бы 1 симптома первого ранга или не менее 2 симптомов второго ранга). Пациенты проходили обследование и лечение в 4-м отделении ГКУЗ Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А.Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы. Длительность заболевания составляла от нескольких недель (первичные пациенты – 3,4%) до 32 лет (повторная госпитализация – 96,6%). Средняя продолжительность заболевания составила 13,86±10,38 года. До настоящей госпитализации пациентам была установлена 1-я группа инвалидности в 19,0% случаев, 2-я группа инвалидности – в 56,9%, 24,1% пациентов инвалидность не имели, причем 6,9% – работающие граждане.
У 62,1% пациентов отмечалось приступообразно-прогредиентное течение заболевания (F20.01), у 34,5% – непрерывное течение (F20.00), в 2 случаях тип не определен (3,4%). Преимущественно галлюцинаторно-параноидный приступ наблюдался у 29,3% больных, преобладание аффективно-бредовой симптоматики – у 70,7%. При поступлении средний балл по шкале PANSS (шкала позитивной и негативной симптоматики) составлял 93,1±16,2, по шкале BPRS (шкала продуктивной симптоматики) – 50,1±8,8, что свидетельствует об остроте заболевания на момент поступления в стационар.
При включении в исследование пациенты были рандомизированы на 2 группы. Группу сравнения составили
38 (65,5%) больных, получавших стандартную терапию.
В основную группу вошли 20 (34,5%) больных, получавших антиоксидант на основе янтарной кислоты мексидол в составе стандартной терапии в дозе по 125 мг 3 раза в сутки внутрь ежедневно в течение 20 дней. Стандартная терапия включала в себя нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, стабилизаторы настроения. Выбор препаратов и доз соответствовал преобладанию клинической симптоматики. При включении в исследование состав обеих групп был однороден (табл. 1).
Оценка состояния пациента выполнялась в динамике (на 1, 7 и 21-е сутки) на основе комплекса клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования:
1) изучения анамнеза и жалоб; 2) клинического и психического состояния больного; 3) стандартизированной оценки психического состояния по шкалам PANSS и BPRS, проводившейся одним исследователем; 4) исследования СРП в плазме крови по показателям генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами – базальные (ПИХЛб) и стимулированные зимозаном (ПИХЛс) показатели интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов, по показателям антиперекисной активности (АПА) вторичной плазмы, малонового диальдегида (МДА); 5) исследования общего и биохимического анализов крови и мочи.
Хемилюминесцентные показатели генерации АФК лейкоцитами крови исследовали на адаптированном для хемилюминометрии хемилюминометре ЛКБ «Wollac» (Швеция) при стандартной температуре 36,9°С. Определяли уровень ПИХЛб – спонтанной ХЛ в стандартном объеме взвеси лейкоцитов со стандартной их концентрацией (2500 в 1 мкл). После добавления неспецифического активатора (0,1 мл 1% раствора зимозана) определяли ПИХЛс. Рассчитывалась ХЛ лейкоцитов по формуле: ПИХЛ = максимальная ХЛ¥106/количество гранулоцитов и моноцитов в исследуемом объеме лейкомассы. ПИХЛб – это интегральный показатель, характеризующий спонтанную ХЛ лейкоцитов без стимуляции, возникающую при поглощении ими микрочастиц, что сопровождается перестройкой окислительного метаболизма лейкоцитов и приводит к образованию АФК. ПИХЛс – стимулированная ХЛ, отражающая присутствие АФК в системе. Методика исследования АПА вторичной плазмы основана на измерении и сопоставлении показателей индуцированной перекисью водорода ХЛ плазмы и ее спонтанной ХЛ. Для определения АПА исследовалась спонтанная и индуцированная ХЛ вторичной плазмы. МДА – вторичный продукт свободнорадикального перекисного окисления липидов – определяли по методике, описанной J.Douest (1983 г.). Исследуемые значения показателей СРП сравнивались с одноименными показателями здоровых людей, доноров.
Статистическая обработка результатов проводилась с применением программ Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных SPSS 20.0 по стандартным критериям. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
В ходе исследования выявлена и объективизирована роль СРП в развитии и течении шизофрении уже на 1-е сутки госпитализации. Так, у больных шизофренией при поступлении (включении в исследование) по сравнению с группой здоровых людей отмечалось статистически значимое снижение уровня ПИХЛб в 1,99 раза (р<0,001), повышение ПИХЛс в 3,5 раза (р<0,001). Показатели АПА вторичной плазмы и МДА в группах здоровых доноров и больных шизофренией не обнаруживали статистически значимых различий на 1-е сутки госпитализации (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о важной роли кислородного дисбаланса в головном мозге больных шизофренией при относительно сохранной перекисно-липидной деструкции и высокой защитной антиоксидантной активности.
Выявлена тенденция к более высокому уровню ПИХЛб и ПИХЛс у больных с непрерывным течением шизофрении по сравнению с группой больных с приступообразно-прогредиентным течением. При оценке показателей СРП в зависимости от преобладающего синдрома не было обнаружено статистически значимых различий, также как и при оценке исследуемых показателей в зависимости от уровня тревоги по шкалам BPRS и PANSS, что указывает на отсутствие роли неспецифической активации симпатико-адреналовой системы, связанной со стрессом. В то же время выявлены статистически значимые различия по уровню МДА на момент поступления у больных в зависимости от степени выраженности психопатологической симптоматики, которая оценивалась по шкале PANSS. У больных с выраженной психопатологической симптоматикой и уровнем PANSS более 90 баллов отмечалось снижение уровня МДА в 1,38 раза (р<0,05). Это может быть свидетельством того, что более острые приступы шизофрении часто быстрее разрешаются с выходом в ремиссию, что сопровождается меньшей перекисной деструкцией клеток. Интересно отметить, что при попытке разделения больных по шкале BPRS относительно среднего уровня (до 50 баллов включительно и более 50 баллов) в группе с более высокими значениями уровень МДА в 1,2 раза выше. Корреляционный анализ выраженности симптоматики по шкалам PANSS и BPRS продемонстрировал высокий и статистически значимый уровень корреляции между шкалами (коэффициент корреляции Пирсона 0,86; р<0,001) (табл. 3).
Полученные данные свидетельствуют о том, что кислородный дисбаланс не связан со степенью тяжести и типом шизофрении, в то время как определяющим является маркер перекисно-липидной деструкции – МДА.
Выявленные изменения свободнорадикального гомеостаза свидетельствуют о целесообразности антиоксидантной терапии больных шизофренией. Для коррекции окислительного стресса мы применяли отечественный оригинальный антиоксидант на основе янтарной кислоты мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Мексидол – препарат с поликомпонентным, мультитаргетным механизмом действия, обладающий антиоксидантной, мембранотропной, энергокорригирующей активностью [14–16]. Препарат оказывает влияние на разные звенья СРП в биомембранах и внутри клетки: ингибирует процессы перекисного окисления липидов, активно реагирует с первичными и гидроксильными радикалами пептидов; снижает повышенный при патологии уровень NO в мозге, а также повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [14, 16–18]. Анализ механизма реализации анксиолитического действия мексидола показал, что мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМК-рецепторами, однако обладает способностью усиливать связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами. Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК)-рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию [14, 15].
Анализ динамики (на 1, 7 и 21-е сутки лечения) маркеров окислительного стресса у больных шизофренией выявил, что в группе стандартной антипсихотической терапии к 21-м суткам отмечалось значимое повышение уровня ПИХЛб в 1,14 раза (p<0,048). В группе, дополнительно получавшей мексидол, также отмечалась значимое повышение ПИХЛб уже к 7-м суткам терапии (р=0,025). В обеих группах в течение всего периода исследования сохранялись значимые отличия ПИХЛб и ПИХЛс по сравнению с нормой, что указывает на выраженный дисбаланс СРП у больных шизофрений на фоне лечения и положительной динамики клинической симптоматики. Это подтверждает участие АФК в патогенезе шизофрении.
Уровень АПА не отличался от нормы в обеих группах на 1, 7 и 21-е сутки, однако в группе, получавшей стандартную антипсихотическую терапию, наблюдалось постепенное повышение АПА, которая достигала статистически значимых отличий от исходных показателей к 21-му дню исследования в 1,13 раза (р=0,049) (рис. 1).
По уровню МДА на 1-е сутки значимых различий не было выявлено как между группами, так и в группах по сравнению с нормой. В то же время на фоне лечения к 7-м суткам отмечалось значительное снижение уровня МДА в группе, получавшей мексидол, по сравнению с группой стандартного лечения в 1,7 раза (p<0,001). В группе пациентов, получавших мексидол, отмечалась статистически значимая динамика уровня МДА в ходе исследования со снижением показателя в 1,69 раза к 7-му дню лечения (p=0,001) и увеличением концентрации МДА в крови в 1,1 раза с 7-го по 21-й день (p=0,001). При сравнении уровня МДА на 1 и 21-е сутки в группе мексидола также обнаружено статистически значимое снижение уровня МДА более чем в 1,5 раза (р=0,035). К 21-му дню отмечается возвращение уровня МДА к нормальному уровню как в группе, получающей стандартную терапию, так и в группе, дополнительно получавшей мексидол, причем в группе мексидола уровень МДА был недостоверно ниже нормы (рис. 2).
На фоне лечения в обеих группах отмечалась выраженная положительная динамика по шкалам BPRS и PANSS, что демонстрирует эффективность проводимой терапии. Наиболее выраженная динамика отмечалась по подшкале продуктивной симптоматики PANSS (PANSSпрод). В группе сравнения регресс к 21-му дню по PANSSпрод в среднем составил 14 баллов, в группе антиоксидантной терапии – 18 баллов. К 21-м суткам уровень продуктивной симптоматики составил 10,29±3,21 и 8,77±4,38 балла в группе стандартной терапии и в группе антиоксидантов соответственно (р<0,05). Аналогичная картина зарегистрирована при оценке негативной симптоматики (PANSSнег). В группе сравнения темп регресса был наибольшим в период 1–7-х суток исследования, в то время как в основной группе отмечалось стойкое кумулирующее снижение негативной симптоматики в среднем на 14 баллов к 21-м суткам (р<0,05). При оценке выраженности общей психопатологической симптоматики по PANSS (PANSSобщ) к 21-м суткам исследования также выявлено достоверное положительное влияние дополнительного назначения сукцината в составе стандартного лечения шизофрении (р<0,05). Динамика выраженности психопатологической симптоматики по шкале BPRS демонстрировала стойкую положительную динамику со снижением в среднем в группе сравнения на 10 баллов к 7-м и на 12 баллов к 21-м суткам, в основной группе – на 12 баллов к 7-м и на 16 баллов к 21-м суткам (р<0,05), как это представлено в табл. 4.
Таким образом, дополнительное назначение антиоксидантной терапии сопровождалось более быстрым регрессом симптоматики и сокращением пребывания пациентов в стационаре в среднем на 4 дня. Средний койко-день в группе сравнения составил 56,5±4,68 (от 25 до 132 сут; Ме=61 день), а в группе антиоксидантов – 52,1±8,12 (от 12 до 93 сут; Ме=56 дней).
Заключение
Проведенное исследование демонстрирует участие СРП в патогенезе шизофрении. Наиболее выраженные и значимые нарушения СРП зарегистрированы у больных с непрерывным течением заболевания. Полученные данные объективизируют целесообразность антиоксидантной терапии в комплексе лечения данного заболевания. Назначение антиоксиданта мексидола в дозе по 125 мг 3 раза в сутки внутрь ежедневно в течение 20 дней сопровождалось улучшением показателей СРП уже к 7-м суткам исследования по сравнению с группой сравнения, а также более быстрым и качественным, опережающим группу сравнения, регрессом психопатологической симптоматики, что привело к сокращению сроков пребывания в стационаре и улучшению результатов лечения.
Сведения об авторах
Болевич Сергей Бранкович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологии человека фак. послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ. E-mail: bolevich2011@yandex.ru
Малыгин Владимир Леонидович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психологического консультирования, психокоррекции и психотерапии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Минздрава РФ. E-mail: psychotherapya@yandex.ru
Силина Екатерина Владимировна – д-р мед. наук, доц. каф. патологии человека фак. послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ, науч. консультант РЦ для инвалидов «Преодоление», Москва. E-mail: silinaekaterina@mail.ru
Орлов Владимир Алексеевич – аспирант каф. патологии человека фак. послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ, зав. отд-нием ГКУЗ Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А.Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы. E-mail: theabbot@yandex.ru
Ключевые слова: шизофрения, свободнорадикальные процессы, оксидантный стресс, антиоксиданты.
Free radical processes and their correction in schizophrenia
S.B.Bolevich1,2, V.L.Malygin3, E.V.Silinа1,4, V.A.Orlov1,2; 1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
2N.A.Alexeev Clinical Psychiatric Hospital №1, Moscow Healthcare Department; 3A.I.Yevdokimov Moscow State Medical Stomatological University; 4Rehabilitation Center «Preodolenie»
Summary. The objective of the study was to improve the results of treatment in patients with schizophrenia, by evaluating and correcting free radical imbalance. The prospective comprehensive clinical and laboratory study enrolled 58 men aged 22 to 64 years (mean 39,71±10,41 years) with the diagnosis of schizophrenia established in accordance with the International Classification of Diseases, 10th Edition. When admitting to hospital, the patients with schizophrenia were found to have a statistically significant decrease in the basal chemiluminescence intensity by 1,99-fold (p<0,001) and an increase in the zymosane-stimulated chemiluminescence intensity by 3,5-fold (p<0,001); the lipid peroxide markers of oxidative stress were equal to the normal values. The most pronounced impairments in free-radical processes were recorded in patients with a continuous disease course and in those with significant psychopathological symptoms. Thirty-eight patients received standard therapy; 20 were additionally given the succinic acid-based antioxidant mexidol. The antioxidant therapy resulted in better indicators of free radical processes just at day 7 of the study and a rapider regression of psychopathological symptoms than the standard therapy, which reduced the length of hospital stay.
Key words: schizophrenia, free radical processes, oxidative stress, antioxidants.
Введение
Шизофрения – тяжелое хроническое инвалидизирующее заболевание, распространенность которого в мире составляет около 1% [1]. Основная гипотеза этиологии шизофрении заключается в разных комбинациях множества генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад,
а также в разнообразии стимулов внешней среды, оказывающих влияние на развитие головного мозга как на ранних, так и на поздних стадиях [2–3]. Несмотря на то что конкретный механизм, лежащий в основе патогенеза шизофрении, остается невыясненным, оксидантный стресс, являющийся следствием нарушения контроля процессов окисления-восстановления, представляет собой привлекательную гипотезу [4–6].
Для количественной оценки антиоксидантной защиты при шизофрении наиболее часто используются ферменты антиоксидантной системы, такие как супероксиддизсмутаза, глутаматпероксидаза и каталаза, а также уровни витаминов Е и С [7–8]. Большинство исследователей констатируют снижение антиоксидантной защиты у пациентов с шизофренией [9–11], однако некоторые авторы сообщают о получении противоположных результатов [12–13]. Полученные расхождения могут быть связаны с разными методиками исследования, различиями в исследованном материале, воздействием нейролептиков, включением в исследование пациентов на разных стадиях и разной тяжести заболевания.
Цель настоящего исследования – улучшение результатов лечения больных шизофренией на основании оценки роли свободнорадикальных процессов (СРП) в возникновении, прогрессировании, течении и исходах заболевания.
Материалы и методы исследования
Проведено проспективное комплексное клинико-лабораторное исследование 58 мужчин в возрасте от 22 до 64 лет (средний возраст составил 39,71±10,41 года) с диагнозом шизофрении, установленным в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (при наличии в течение более 1 мес хотя бы 1 симптома первого ранга или не менее 2 симптомов второго ранга). Пациенты проходили обследование и лечение в 4-м отделении ГКУЗ Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А.Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы. Длительность заболевания составляла от нескольких недель (первичные пациенты – 3,4%) до 32 лет (повторная госпитализация – 96,6%). Средняя продолжительность заболевания составила 13,86±10,38 года. До настоящей госпитализации пациентам была установлена 1-я группа инвалидности в 19,0% случаев, 2-я группа инвалидности – в 56,9%, 24,1% пациентов инвалидность не имели, причем 6,9% – работающие граждане.
У 62,1% пациентов отмечалось приступообразно-прогредиентное течение заболевания (F20.01), у 34,5% – непрерывное течение (F20.00), в 2 случаях тип не определен (3,4%). Преимущественно галлюцинаторно-параноидный приступ наблюдался у 29,3% больных, преобладание аффективно-бредовой симптоматики – у 70,7%. При поступлении средний балл по шкале PANSS (шкала позитивной и негативной симптоматики) составлял 93,1±16,2, по шкале BPRS (шкала продуктивной симптоматики) – 50,1±8,8, что свидетельствует об остроте заболевания на момент поступления в стационар.
При включении в исследование пациенты были рандомизированы на 2 группы. Группу сравнения составили
38 (65,5%) больных, получавших стандартную терапию.
В основную группу вошли 20 (34,5%) больных, получавших антиоксидант на основе янтарной кислоты мексидол в составе стандартной терапии в дозе по 125 мг 3 раза в сутки внутрь ежедневно в течение 20 дней. Стандартная терапия включала в себя нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, стабилизаторы настроения. Выбор препаратов и доз соответствовал преобладанию клинической симптоматики. При включении в исследование состав обеих групп был однороден (табл. 1).
Оценка состояния пациента выполнялась в динамике (на 1, 7 и 21-е сутки) на основе комплекса клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования:
1) изучения анамнеза и жалоб; 2) клинического и психического состояния больного; 3) стандартизированной оценки психического состояния по шкалам PANSS и BPRS, проводившейся одним исследователем; 4) исследования СРП в плазме крови по показателям генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами – базальные (ПИХЛб) и стимулированные зимозаном (ПИХЛс) показатели интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов, по показателям антиперекисной активности (АПА) вторичной плазмы, малонового диальдегида (МДА); 5) исследования общего и биохимического анализов крови и мочи.
Хемилюминесцентные показатели генерации АФК лейкоцитами крови исследовали на адаптированном для хемилюминометрии хемилюминометре ЛКБ «Wollac» (Швеция) при стандартной температуре 36,9°С. Определяли уровень ПИХЛб – спонтанной ХЛ в стандартном объеме взвеси лейкоцитов со стандартной их концентрацией (2500 в 1 мкл). После добавления неспецифического активатора (0,1 мл 1% раствора зимозана) определяли ПИХЛс. Рассчитывалась ХЛ лейкоцитов по формуле: ПИХЛ = максимальная ХЛ¥106/количество гранулоцитов и моноцитов в исследуемом объеме лейкомассы. ПИХЛб – это интегральный показатель, характеризующий спонтанную ХЛ лейкоцитов без стимуляции, возникающую при поглощении ими микрочастиц, что сопровождается перестройкой окислительного метаболизма лейкоцитов и приводит к образованию АФК. ПИХЛс – стимулированная ХЛ, отражающая присутствие АФК в системе. Методика исследования АПА вторичной плазмы основана на измерении и сопоставлении показателей индуцированной перекисью водорода ХЛ плазмы и ее спонтанной ХЛ. Для определения АПА исследовалась спонтанная и индуцированная ХЛ вторичной плазмы. МДА – вторичный продукт свободнорадикального перекисного окисления липидов – определяли по методике, описанной J.Douest (1983 г.). Исследуемые значения показателей СРП сравнивались с одноименными показателями здоровых людей, доноров.
Статистическая обработка результатов проводилась с применением программ Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных SPSS 20.0 по стандартным критериям. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
В ходе исследования выявлена и объективизирована роль СРП в развитии и течении шизофрении уже на 1-е сутки госпитализации. Так, у больных шизофренией при поступлении (включении в исследование) по сравнению с группой здоровых людей отмечалось статистически значимое снижение уровня ПИХЛб в 1,99 раза (р<0,001), повышение ПИХЛс в 3,5 раза (р<0,001). Показатели АПА вторичной плазмы и МДА в группах здоровых доноров и больных шизофренией не обнаруживали статистически значимых различий на 1-е сутки госпитализации (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о важной роли кислородного дисбаланса в головном мозге больных шизофренией при относительно сохранной перекисно-липидной деструкции и высокой защитной антиоксидантной активности.
Выявлена тенденция к более высокому уровню ПИХЛб и ПИХЛс у больных с непрерывным течением шизофрении по сравнению с группой больных с приступообразно-прогредиентным течением. При оценке показателей СРП в зависимости от преобладающего синдрома не было обнаружено статистически значимых различий, также как и при оценке исследуемых показателей в зависимости от уровня тревоги по шкалам BPRS и PANSS, что указывает на отсутствие роли неспецифической активации симпатико-адреналовой системы, связанной со стрессом. В то же время выявлены статистически значимые различия по уровню МДА на момент поступления у больных в зависимости от степени выраженности психопатологической симптоматики, которая оценивалась по шкале PANSS. У больных с выраженной психопатологической симптоматикой и уровнем PANSS более 90 баллов отмечалось снижение уровня МДА в 1,38 раза (р<0,05). Это может быть свидетельством того, что более острые приступы шизофрении часто быстрее разрешаются с выходом в ремиссию, что сопровождается меньшей перекисной деструкцией клеток. Интересно отметить, что при попытке разделения больных по шкале BPRS относительно среднего уровня (до 50 баллов включительно и более 50 баллов) в группе с более высокими значениями уровень МДА в 1,2 раза выше. Корреляционный анализ выраженности симптоматики по шкалам PANSS и BPRS продемонстрировал высокий и статистически значимый уровень корреляции между шкалами (коэффициент корреляции Пирсона 0,86; р<0,001) (табл. 3).
Полученные данные свидетельствуют о том, что кислородный дисбаланс не связан со степенью тяжести и типом шизофрении, в то время как определяющим является маркер перекисно-липидной деструкции – МДА.
Выявленные изменения свободнорадикального гомеостаза свидетельствуют о целесообразности антиоксидантной терапии больных шизофренией. Для коррекции окислительного стресса мы применяли отечественный оригинальный антиоксидант на основе янтарной кислоты мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Мексидол – препарат с поликомпонентным, мультитаргетным механизмом действия, обладающий антиоксидантной, мембранотропной, энергокорригирующей активностью [14–16]. Препарат оказывает влияние на разные звенья СРП в биомембранах и внутри клетки: ингибирует процессы перекисного окисления липидов, активно реагирует с первичными и гидроксильными радикалами пептидов; снижает повышенный при патологии уровень NO в мозге, а также повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [14, 16–18]. Анализ механизма реализации анксиолитического действия мексидола показал, что мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМК-рецепторами, однако обладает способностью усиливать связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами. Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК)-рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию [14, 15].
Анализ динамики (на 1, 7 и 21-е сутки лечения) маркеров окислительного стресса у больных шизофренией выявил, что в группе стандартной антипсихотической терапии к 21-м суткам отмечалось значимое повышение уровня ПИХЛб в 1,14 раза (p<0,048). В группе, дополнительно получавшей мексидол, также отмечалась значимое повышение ПИХЛб уже к 7-м суткам терапии (р=0,025). В обеих группах в течение всего периода исследования сохранялись значимые отличия ПИХЛб и ПИХЛс по сравнению с нормой, что указывает на выраженный дисбаланс СРП у больных шизофрений на фоне лечения и положительной динамики клинической симптоматики. Это подтверждает участие АФК в патогенезе шизофрении.
Уровень АПА не отличался от нормы в обеих группах на 1, 7 и 21-е сутки, однако в группе, получавшей стандартную антипсихотическую терапию, наблюдалось постепенное повышение АПА, которая достигала статистически значимых отличий от исходных показателей к 21-му дню исследования в 1,13 раза (р=0,049) (рис. 1).
По уровню МДА на 1-е сутки значимых различий не было выявлено как между группами, так и в группах по сравнению с нормой. В то же время на фоне лечения к 7-м суткам отмечалось значительное снижение уровня МДА в группе, получавшей мексидол, по сравнению с группой стандартного лечения в 1,7 раза (p<0,001). В группе пациентов, получавших мексидол, отмечалась статистически значимая динамика уровня МДА в ходе исследования со снижением показателя в 1,69 раза к 7-му дню лечения (p=0,001) и увеличением концентрации МДА в крови в 1,1 раза с 7-го по 21-й день (p=0,001). При сравнении уровня МДА на 1 и 21-е сутки в группе мексидола также обнаружено статистически значимое снижение уровня МДА более чем в 1,5 раза (р=0,035). К 21-му дню отмечается возвращение уровня МДА к нормальному уровню как в группе, получающей стандартную терапию, так и в группе, дополнительно получавшей мексидол, причем в группе мексидола уровень МДА был недостоверно ниже нормы (рис. 2).
На фоне лечения в обеих группах отмечалась выраженная положительная динамика по шкалам BPRS и PANSS, что демонстрирует эффективность проводимой терапии. Наиболее выраженная динамика отмечалась по подшкале продуктивной симптоматики PANSS (PANSSпрод). В группе сравнения регресс к 21-му дню по PANSSпрод в среднем составил 14 баллов, в группе антиоксидантной терапии – 18 баллов. К 21-м суткам уровень продуктивной симптоматики составил 10,29±3,21 и 8,77±4,38 балла в группе стандартной терапии и в группе антиоксидантов соответственно (р<0,05). Аналогичная картина зарегистрирована при оценке негативной симптоматики (PANSSнег). В группе сравнения темп регресса был наибольшим в период 1–7-х суток исследования, в то время как в основной группе отмечалось стойкое кумулирующее снижение негативной симптоматики в среднем на 14 баллов к 21-м суткам (р<0,05). При оценке выраженности общей психопатологической симптоматики по PANSS (PANSSобщ) к 21-м суткам исследования также выявлено достоверное положительное влияние дополнительного назначения сукцината в составе стандартного лечения шизофрении (р<0,05). Динамика выраженности психопатологической симптоматики по шкале BPRS демонстрировала стойкую положительную динамику со снижением в среднем в группе сравнения на 10 баллов к 7-м и на 12 баллов к 21-м суткам, в основной группе – на 12 баллов к 7-м и на 16 баллов к 21-м суткам (р<0,05), как это представлено в табл. 4.
Таким образом, дополнительное назначение антиоксидантной терапии сопровождалось более быстрым регрессом симптоматики и сокращением пребывания пациентов в стационаре в среднем на 4 дня. Средний койко-день в группе сравнения составил 56,5±4,68 (от 25 до 132 сут; Ме=61 день), а в группе антиоксидантов – 52,1±8,12 (от 12 до 93 сут; Ме=56 дней).
Заключение
Проведенное исследование демонстрирует участие СРП в патогенезе шизофрении. Наиболее выраженные и значимые нарушения СРП зарегистрированы у больных с непрерывным течением заболевания. Полученные данные объективизируют целесообразность антиоксидантной терапии в комплексе лечения данного заболевания. Назначение антиоксиданта мексидола в дозе по 125 мг 3 раза в сутки внутрь ежедневно в течение 20 дней сопровождалось улучшением показателей СРП уже к 7-м суткам исследования по сравнению с группой сравнения, а также более быстрым и качественным, опережающим группу сравнения, регрессом психопатологической симптоматики, что привело к сокращению сроков пребывания в стационаре и улучшению результатов лечения.
Сведения об авторах
Болевич Сергей Бранкович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологии человека фак. послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ. E-mail: bolevich2011@yandex.ru
Малыгин Владимир Леонидович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психологического консультирования, психокоррекции и психотерапии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова
Минздрава РФ. E-mail: psychotherapya@yandex.ru
Силина Екатерина Владимировна – д-р мед. наук, доц. каф. патологии человека фак. послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ, науч. консультант РЦ для инвалидов «Преодоление», Москва. E-mail: silinaekaterina@mail.ru
Орлов Владимир Алексеевич – аспирант каф. патологии человека фак. послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ, зав. отд-нием ГКУЗ Психиатрическая клиническая больница №1 им. Н.А.Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы. E-mail: theabbot@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Perälä J, Suvisaari J, Saarni SI et al. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 19–28.
2. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетический подход к клинической и нозологической дифференциации шизоаффективного психоза. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2010; 110 (10): 48–52.
3. Jaaro-Peled H, Hayashi-Takagi A, Seshadri S et al. Neurodevelopmental mechanisms of schizophrenia: understanding disturbed postnatal brain maturation through neuregulin-1-ErbB4 and DISC. Trends Neurosci 2009; 32: 485–95.
4. Наумова А.И. Влияние позитивной и негативной симптоматики больных параноидной шизофренией на показатели, характеризующие окислительный стресс. Всероссийская 70-я итоговая научная студенческая конференция им. Н.И.Пирогова (Томск, 16–18 мая 2011 г.): сб. статей. Под ред. В.В.Новицкого, Л.М.Огородовой. Томск: Изд-во Сиб. гос. мед. ун-та, 2011; с. 67–8.
5. Matsuzawa D, Hashimoto K. Magnetic resonance spectroscopy study of the antioxidant defense system in schizophrenia. Antioxid Redox Signal 2011; 15 (7): 2057–65.
6. Zhang M, Zhao Z, He L et al. A meta-analysis of oxidative stress markers in schizophrenia. Sci China Life Sci 2010; 53: 112–24.
7. Колесниченко Е.В., Вильянов В.Б., Захарова Н.Б. и др. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией. Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: материалы международной конференции. М., 2006; с. 40.
8. Dadheech G, Mishra S, Gautam S. Oxidative stress, alphatocopherol, ascorbic acid and reduced glutathione status in schizophrenics. Indian J Clin Biochem 2006; 21 (2): 34–8.
9. Ben Othmen L, Mechri A, Fendri C et al. Altered antioxidant defense system in clinically stable patients with schizophrenia and their unaffected siblings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32 (1): 155–9.
10. Sivrioglu EY, Kirli S, Sipahioglu D et al. The impact of omega-3 fatty acids, vitamins E and C supplementation on treatment outcome and side effects in schizophrenia patients treated with haloperidol: an open-label pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31 (7): 1493–9.
11. Zhang X, Zhou D, Cao L et al. The effects of Ginkgo biloba extract added to haloperidol on peripheral T cell subsets in drug-free schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188 (1): 12–7.
12. Michel TM, Thome J, Martin D et al. Cu, Zn- and Mn superoxide dismutase levels in brains of patients with schizophrenic psychosis. J Neural Transm 2004; 111 (9): 1191–201.
13. Rukmini M, D’Souza B, D’Souza V. Superoxide dismutase and catalase activities and their correlation with malondialdehyde in schizophrenic patients. Indian J Clin Biochem 2004; 19 (2): 114–8.
14. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журн. неврологии и психиатрии. 2012; 12: 86–90.
15. Воронина Т.А. Мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009; 180 (6): 1–4.
16. Щулькин А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журн. неврологии и психиатрии. 2012; 2: 35–9.
17. Кузнецов Ю.В., Матюшин И.А., Смирнов Л.Д., Яснецов В.В. Исследование антиокислительной активности новых аналогов этилметилгидроксипиридина сукцината и производных гидроксипиридидобензимидазола. Вестн. новых мед. технологий. 2006; XIII (3): 9–10.
18. Bashkatova V, Narkevich V, Vitskova G, Vanin A. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 487–92.