Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

Стремительное развитие медико-биологической науки способствовало созданию таких сложных интегративных разделов медико-биологической науки, как геномика, протеомика и селломика. Установление структуры генома человека привело к открытию десятков тысяч генов, небольшие изменения в которых ответственны за проявления генетических особенностей индивидуума, предрасположенность к различным хроническим заболеваниям, индивидуальную чувствительность к фармакологическим препаратам, патологию обменных процессов человека и др. Исследования генома человека были направлены на установление нуклеотидной последовательности генома и определение того, каким образом различия в некоторых участках этой последовательности влияют на особенности функционирования аналогичных генов у разных людей, обеспечивая их индивидуальное разнообразие, в том числе предрасположенность к определенным заболеваниям и своеобразию медикаментозной чувствительности. Именно на этом уровне и ведется поиск устойчивых биологических маркеров, которые могут рассматриваться как индикаторы эффективности медикаментозной терапии.
   Как уже было отмечено, раскрытие генома привело к идентификации большого числа генов и их число растет довольно высокими темпами. Сравнительно недавно были выявлены такие новые гены, как СУР2С95 и СУР2С96, которые были обнаружены только у афро-американцев, и СУР2С94, идентифицированный у японских пациентов, страдающих эпилепсией [1].
   Подобные открытия позволяют получать по пути к истине недостающие звенья генома человека, что создает возможность более целостного представления о его структуре. Это обеспечивает дальнейшее продвижение биомедицинских исследований и способствует раскрытию новых биологических маркеров, столь необходимых в качестве объективных критериев измерения эффективности фармакотерапии в процессе клинических исследований медикаментозных средств.
   На современном этапе развития фармакологии клинические испытания лекарственных препаратов занимают особое место и это обусловлено созданием большого числа новых медикаментозных средств.
   За последние 25 лет введено в клиническую практику 1500 лекарственных препаратов, т.е. 60 препаратов в год, или 2 препарата в 6–7 дней. Причем стоимость только клинических испытаний каждого препарата определяется довольно значимой суммой в 100 млн долларов США, не считая субсидий, затраченных на конструирование химической структуры молекулы препарата и доклинических тестирований. Следует отметить, что только 20 препаратов из 1500 создавались с целью терапии специфической патологии развивающихся стран, что объясняется не только некредитоспособностью населения этих стран, но и слабостью служб здравоохранения, недостаточным числом медицинского персонала, отсутствием развитой аптечной сети и др. [2].
   Обеспечение высокого уровня клинических исследований столь большого числа фармпрепаратов зависит от возможности исследования определяемого у испытуемых больных биологического маркера или маркеров, которые объективизируют и делают более достоверными результаты испытаний при измерении эффективности различных фармакологических соединений.
   Известно, что одним из наиболее перспективных направлений современных исследований является установление биологических (физиологические, биохимические, иммунологические, генетические) корреляторов лечебного эффекта. Их обнаружение позволило бы определить те биологические процессы и системы, которые вовлечены в формирование действия препаратов – терапевтической эффективности, механизмов резистентности и побочных эффектов. В связи с этим дальнейшее изучение существующих биологических маркеров и выявление новых маркеров приобретает особо важное значение как для теоретической фармакологии, так и для решения практических задач, стоящих перед клинической фармакологией. Причем, понятно, что наибольший интерес представляют биологические маркеры, которые могут быть использованы при подборе лекарственных средств, для профилактики и терапии наиболее распространенных заболеваний человека – психоневрологических, онкологических, сердечно-сосудистых и др.   

Поиск маркеров психических заболеваний
   Отсутствие морфологического субстрата, образующегося при основных психических заболеваниях (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз), усложняет значительным образом выявление биологических маркеров этих патологических расстройств, которые способствовали бы подбору адекватных схем лечения.
   В результате многолетних исследований сотрудников Научного центра психического здоровья РАМН было установлено следующее: 1) в сыворотке крови больных шизофренией присутствуют антитела против антигенов мозга; 2) среди родственников больных шизофренией увеличивается число лиц с высоким уровнем антител против тимоцитов; 3) у больных шизофренией репродуцирована функциональная активность Т-лимфоцитов крови. Эти данные явились предпосылкой организации многостороннего исследования ВОЗ.
   Программа по изучению перекрестно-реагирующих антигенов в мозге и вилочковой железе осуществлялась ведущими исследовательскими центрами шести стран: Научный центр психического здоровья РАМН (Москва, Россия); Кафедра психиатрии университета (Базель, Швейцария); Отдел биологической психиатрии Национального института психического здоровья (Бетезда, США); Институт нейрохимии (Копенгаген, Дания); Нейропсихиатрическая лаборатория Медицинского исследовательского совета (Эпсом, Великобритания); Кафедра психиатрии Мюнхенского университета (Германия) [3, 4].
   В каждом центре была проведена выборка больных шизофренией. Принципы отбора больных для обследования и соответствующие клинические критерии были предварительно отработаны и согласованы между всеми участниками программы.
   Всего было изучено 186 образцов сыворотки крови: 121 – от больных шизофренией и 65 – от психически и соматически здоровых людей.
   Закодированные образцы сыворотки из разных центров направлялись в Московский центр для определения антитимической активности (АТА) сыворотки крови.
   Исследование показало, что сыворотка крови как психически больных, так и здоровых людей обладает АТА. Поэтому эту активность нельзя рассматривать как фактор, специфический для шизофрении. Вероятно, подобно другим описанным при шизофрении биологическим феноменам, АТА является одним из факторов, специфическая комбинация которых предрасполагает к развитию шизофрении. Вместе с тем был установлен факт накопления среди больных шизофренией лиц с высоким уровнем АТА сыворотки. Особенно это характерно для начального периода болезни – первых 5 лет. Сопоставление этих фактов с данными о накоплении лиц с высокой АТА сыворотки среди родственников больных позволяет высказать предположение о том, что психически здоровые люди с высокой АТА могут быть отнесены к группе лиц с повышенным риском заболевания шизофренией.
   Результаты изучения АТА сыворотки крови больных шизофренией могут быть использованы для генетического анализа этого заболевания. Однако не меньший интерес представляла попытка анализа уровня АТА у больных, леченных психотропными препаратами. Для этого имелись определенные предпосылки, вытекающие из предшествующих исследований, в которых была показана зависимость терапевтической эффективности лечения больных шизофренией нейролептиками от особенностей системы лимфоцитарных антигенов. Особый интерес представляла попытка рассмотрения АТА больных шизофренией как маркера такой терапевтической эффективности.
   Последующие исследования показали, что в процессе лечения больных шизофренией аминазином величина АТА меняется одновременно с изменениями их психического состояния. При этом динамика изменений АТА сыворотки крови отражает динамику изменения психического состояния. Она снижается при улучшении состояния и выходе в полную ремиссию и не изменяется у больных, у которых изменений в клинической картине болезни не было. Более того, динамика изменений АТА у группы больных была тесно связана с концентрацией аминазина в крови этих пациентов. Именно эта группа лиц оказалась более чувствительной к фармакотерапии. Во всех случаях лечение аминазином было высокоэффективным. Высокая АТА, не изменяющаяся в процессе лечения, является своеобразным показателем терапевтической резистентности и отражает прогредиентное течение болезни. Результаты исследования позволяют использовать величину АТА в сыворотке крови наряду с другими биологическими показателями в качестве вспомогательного маркера терапевтической эффективности.
   Поиску биологических маркеров психотропной терапии было посвящено и исследование генетического сцепления биполярных маниакально-депрессивных психозов и красно-зеленой цветовой слепоты, которое проводилось в рамках программной деятельности ВОЗ. Изучалось наличие тесного сцепления доминантной аллели Х-хромосомы с протанопией/дейтеранопией, обусловливающего генетическую трансмиссию биополярных и относящихся к ним аффективных расстройств. Демонстрация сцепления доказывает, что нарушение передается генетически, и определяет, как оно передается. Это увеличивает возможности клинического консультирования и осуществления целенаправленных биологических исследований, поскольку становится возможным определить, кто из родственников относится к группе с повышенным риском заболевания, а кто – нет.
   Исследование выполнялось ведущими научными центрами, имеющими опыт проведения клинико-генетических исследований: Отдел нейробиологии университета (Брюссель, Бельгия), Отдел биологической психиатрии Национального института психического здоровья (Бетезда, США), Кафедра психиатрии университета (Базель, Швейцария), Институт нейрохимии (Копенгаген, Дания) [4,5].
   Были установлены 16 информативных родословных для изучения сцепления между биополярными психозами и цветовой слепотой.
   По выборке из Бетезды не обнаружено сцепления, значения лодов отрицательные и тесное сцепление может быть определенно исключено.
   Выборка из Брюсселя имела полностью положительные значения лодов, что предполагает наличие сцепления.
   Родословная из Копенгагена имела небольшие положительные значения лодов, согласующиеся со сцеплениями, тогда как родословная из Базеля обладала небольшими отрицательными значениями лодов.
   Представленная группа родословных имеет значимую гетерогенность оценок сцепления. Сумма значений лодов исключает наличие очень тесной связи во всей выборке, но предполагается наличие слабого сцепления.
   Если рассмотреть всю информацию как целое, то оказывается, что она содержит “смесь” родословных с тесным сцеплением и родословной без сцепления.
   Учитывая изложенные закономерности при создании тех или иных классификаций депрессивных состояний, принимают во внимание биологические факторы, ссылаясь в том числе и на обсуждаемый фактор. Типы течения депрессий, которые учитываются при составлении классификаций, являются в определенной степени клиническими предпосылками, на которых основываются лечебные подходы. В последние годы особую актуальность приобрела проблема выбора антидепрессанта для контроля депрессивных состояний. В частности, считается, что биполярные психозы “реагируют” позитивно на лечение трициклическими соединениями, а тетрациклические соединения эффективны при эндогенных депрессиях, принимающих хроническое течение. Поэтому выявление биологических маркеров (и особенно при столь распространенных психопатологических состояниях, как депрессии) имеет большое научно-практическое значение, поскольку в конечном итоге эти поиски должны привести к объективно контролируемой медикаментозной терапии.   

Опухолевые маркеры
   В последние годы развитие онкологии привело к формированию таких ее разделов, как иммунодиагностика, иммунопрофилактика и иммунотерапия [6]. Здесь немалая роль принадлежит опухолевым маркерам. При лейкозах высокую значимость приобретают серологические маркеры: моноклональные иммуноглобулины (мIg) и белок Бенс-Джонса (ББД) моноклональных легких цепях lg, продуцируемых плазмоцитомами и секретируемых ими в кровь.
   Обнаружение альфа-фетопротеина (АФП) при гепатоцеллюлярных раках положило начало открытию ряда серологических маркеров солидных опухолей. АФП указал на неизвестный ранее тип дифференцировочных антигенов – онкофетальных, т.е. тканеспецифических антигенов, экспрессирующихся в нормальном развитии только в эмбриональном периоде, но вновь появляющихся в опухолях. Вслед за АФП был открыт раково-эмбриональный антиген (РЭА) опухолей ободочной и прямой кишки, попадающий в кровь и являющийся маркером опухолей кишечника. РЭА – антиген, наиболее часто используемый в клинике для оценки эффективности операции и обнаружения рецидивов за месяцы до их клинического проявления. Не менее значимым явилось и обнаружение мукопротеидного антигена СА 125, образуемого опухолями яичника и попадающего в кровь. Широкое распространение в практическом здравоохранении получил серологический маркер рака простаты (PSA-prostate specific antigen), применяемый не только для дифференциальной диагностики и мониторинга, но и для скринингового выявления клинически не проявляющихся опухолей. Серологический маркер рака молочной железы человека – Her2/neu, попадающий в кровь растворимый рецептор одного из эпидермальных факторов роста человека. Его присутствие в крови считается плохим прогностическим признаком.
   Взаимосвязь определенных антигенов и маркеров опухолей представлена в табл. 1.

Таблица 1. Опухолевые маркеры

Таблица 2. Плохо метаболизируемые субстанции при наличии гена цитохрома Р-450 (CYP2D6)

   Обнаружение этих маркеров продвигает возможности ранней диагностики опухолей значительным образом, а следовательно, и своевременного химиотерапевтического вмешательства.
   Использование онкомаркеров в процессе клинических испытаний объективизирует эффективность проводимых лечебных мероприятий достоверным образом и, что весьма существенно, “поведение” антигенов и маркеров способствует выявлению степени химиорезистентности онкопатологии.   

Фармакогенетические маркеры
   Достижения молекулярной генетики сделали более доказательным факт, что наблюдаемый индивидуализм в значительной степени генетически обусловлен, воздействуя при этом на лекарственный метаболизм и процесс транспортировки препарата.
   Исследования последних лет, посвященные генетической обусловленности индивидуальной и популяционной чувствительности [7–9], подтверждают предположение о значимости генетических факторов и возможного их использования в качестве генетических маркеров.
   Своеобразие индивидуальной и межпопуляционной чувствительности к медикаментозным препаратам в немалой степени определяется СУР2 С19, СУР2D6 и СУР2 С9.
   Полиморфизм СУР2С9 детерминирует метаболизм, определяющий индивидуальные и этнические различия. Этот ген гидроксилирует порядка 16% препаратов, применяемых в клинической практике, повреждение же метоболизирующей активности СУР2С9 создает препятствия подбору оптимальных доз медикаментозных средств и приводит к возникновению токсических эффектов.
   Значение СУР2D6 основывается на данных, полученных в процессе фармакокинетических исследований трициклических антидепрессантов. Проявление действий нортриптилина, имипрамина и амитриптилина зависит от полиморфизма СУР2D6, но принято считать, что полиморфизм этого гена проявляется более отчетливо при применении нейролептиков и поэтому генотипирование целесообразно при назначении полиморфно-метаболизируемых антипсихотических препаратов.
   Межиндивидуальные различия фармакокинетических показателей обусловлены наследственным полиморфизмом энзимов, метаболизирующих препараты. Наиболее важную роль здесь играет полиморфный ген СУР2D6, который катализирует гидроксиляцию или деметилизацию более 20% препаратов, метаболизируемых в печени человека. К этим препаратам относятся такие группы медикаментозных средств, как нейролептики, антидепрессанты, b-блокаторы и др. Приблизительно 7–10% европейской популяции плохо метаболизируют эти группы препаратов, что связано с СУР2D6.
   В табл. 2 приведены сведения, касающиеся различных групп препаратов, применяемых в основном в кардиологической и психиатрической практике, и здесь СУР2D6 является своеобразным маркером, играющим определенную роль на молекулярном уровне, контролируя при этом метаболизм этих медикаментозных соединений.
   Фармакогенетические маркеры являются индикатором эффективности лекарственной терапии, и их использование в процессе клинических испытаний значительным образом повышает качество и достоверность этих исследований.
   Дальнейшее раскрытие генома и использование этих сведений на популяционном уровне с целью определения медикаментозной чувствительности к фармакологическим препаратам будет способствовать дальнейшей оптимизации лекарственной терапии. Биологические маркеры основных заболеваний человека с учетом особенностей различных популяций играют существенную роль в развитии клинической фармакологии. Учитывая демографические особенности нашей страны, народонаселение которой представляет более 150 этнических групп или популяций, рационализация медикаментозной терапии с использованием биологических корреляторов приобретает особое значение.