Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

По данным различных исследователей, больные с маниакальными и маниакально-бредовыми состояниями составляют от 8% (G.Winokur, P.Clayton, T.Reich, 1969) до 16,7% (G.Parker, M.Neilson, 1976) всех госпитализированных в психиатрические больницы по поводу аффективных эпизодов. По результатам наблюдения L.Judd и соавт. (2002 г.) за пациентами с фазопротекающими аффективными расстройствами в течение 12,8 года было установлено, что гипоманиакальные/маниакальные и смешанные расстройства составили 9 и 6% периода наблюдения соответственно. О соотношении распространенности маниакальных и маниакально-бредовых состояний можно судить по данным J.Azorin, H.Akiskal, E.Hantouche и др. (2004 г.). При изучении выборки 1090 маниакальных больных было установлено, что в 554 (50%) случаях присутствуют психотические расстройства (в 33,4% конгруэнтные маниакальному аффекту, в 16,5% неконгруэнтные).
   Актуальность адекватной терапии маниакальных и маниакально-бредовых состояний определяется прежде всего тем, что возникновение фаз с маниакальным и смешанным аффектом свидетельствует о тяжести и ухудшении прогноза заболевания (учащение повторных аффективных фаз, укорочение ремиссий).
   В настоящее время многочисленные исследования направлены на поиск терапии, которая позволила бы не только купировать острое маниакальное состояние, но и обеспечить длительную ремиссию без риска “переключения” аффекта. Следует отметить, что традиционное использование лития эффективно лишь у 60% больных с клинической картиной типичной мании, тогда как при терапии смешанных состояний эффективность составляет 40%, а при маниакально-бредовых состояниях – менее 30% (E.Vieta, 2004). Назначение антиконвульсантов, как правило, осложняется выраженностью побочных явлений (сонливость). Применение же атипичных антипсихотиков при терапии маниакальных состояний (в отличие от типичных антипсихотиков и нормотимиков) в остром периоде и для поддерживающей терапии обеспечивает не только быстрое наступление эффекта, но и лучшую переносимость и комплаентность.
   В последних публикациях по антиманиакальному эффекту сероквеля представлены результаты верифицированных с помощью статистической обработки исследований (рис. 1).
   Сравнительное исследование сероквеля, лития и плацебо при терапии маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства показало одинаковую эффективность двух препаратов по сравнению с плацебо (B.Paulsson, K.Huizar, 2003). Средняя доза сероквеля составила 586 мг/сут на 21-й день и 651 мг/сут к 84-му дню. Длительность применения препаратов составила 12 нед; 107 больных принимали сероквель, 98 больных – литий, 97 больных – плацебо. Динамика психометрических шкал (YMRS, PANSS и CGI) свидетельствовала о снижении выраженности маниакального состояния, прежде всего ажитации и агрессии на фоне приема сероквеля и лития по сравнению с плацебо (p<0,001). Снижение баллов по шкале YMRS при применении сероквеля по сравнению с плацебо было выше к 21-му дню (–14,62 и –6,71 соответственно, p<0,001) и к 84-му дню (–20,28 и – 9,00, p<0,001). Таким образом, применение сероквеля обеспечивает более выраженную редукцию маниакальной симптоматики в сравнении с плацебо (67,3% против 36,1%). Побочные эффекты сероквеля включали сомноленцию и сухость во рту. Ни в одном случае при лечении сероквелем не было зарегистрировано экстрапирамидных побочных эффектов или гиперпролактинемии.
   В другом сравнительном многоцентровом исследовании изучали эффективность комбинированной терапии сероквель + литий/дивальпроекс (197 пациентов) против плацебо + литий/дивальпроекс (205 пациентов) при лечении мании в рамках биполярного расстройства (J.Mullen, 2003). Улучшение по шкале YMRS на 21-й день терапии в группе сероквеля было выше (–15,29), чем в группе плацебо (–12,19) при p=0,014. Число респондеров в группе сероквеля составило 55,7% против 41,6% в группе плацебо. Средняя суточная доза сероквеля составила 492 мг/сут.
   К настоящему времени выполнено еще одно многоцентровое исследование по сравнению сероквеля с галоперидолом и плацебо при терапии маний в рамках биполярного расстройства (M.Brecher и соавт., 2003). В данное исследование были включены 302 пациента (в группу сероквеля – 102, плацебо – 101 и галоперидола – 99 больных). Редукция по шкале YMRS была больше в группе сероквеля по сравнению с плацебо (–12,3/–8,3; p=0,010) и одинакова по сравнению с галоперидолом. Число респондеров в группе сероквеля составило 53,9%, галоперидола – 54,5%, плацебо – 41,8%. Частота экстрапирамидных симптомов составила 60,6% при терапии галоперидолом, 12,7% при лечении сероквелем и 16,8% при терапии плацебо. Сероквель назначали в средней суточной дозе 559 мг/сут.
   Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о сопоставимой эффективности сероквеля, типичного антипсихотика (галоперидола) и нормотимика (лития) при терапии маниакальных состояний, а также демонстрируют значительное превосходство препарата в сравнении с плацебо.
   Для изучения клинических эффектов сероквеля при терапии маниакальных и маниакально-бредовых состояний и представлении о возможностях использования препарата в условиях психиатрических учреждений практического здравоохранения (психиатрические больницы, психоневрологические диспансеры) Московской городской клинической психиатрической больницей №1 им. Н.А.Алексеева (главный врач доктор мед. наук В.Н.Козырев) совместно с отделом пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН А.С.Тиганов) при поддержке фирмы “Астра Зенека” был разработан специальный проект, имеющий целью решение следующих задач.

•    Определение спектра клинической активности сероквеля применительно к указанным психическим расстройствам.
•    Разработка алгоритма длительного (на протяжении 6 мес) применения сероквеля, предусматривающего не только купирование маниакального и маниакально-бредового состояний, реализуемых в психиатрическом стационаре, но и длительную амбулаторную терапию.
•    Оценка терапевтического эффекта сероквеля в рамках двухцелевой (курсовой и профилактической) модели психофармакотерапии.   

Цель исследования
   Целью настоящего исследования является открытое неконтролируемое изучение терапевтической эффективности и переносимости сероквеля при длительном лечении маниакальных и маниакально-бредовых состояний в условиях большой психиатрической больницы в остром периоде и при дальнейшем амбулаторном наблюдении.
   Для обеспечения исследования фирмой “Астра Зенека” была любезно предоставлена таблетированная форма сероквеля в дозе 100 и 200 мг. Отбор пациентов проводился на базе клинических отделений Московской городской клинической психиатрической больницы №1 им. Н.А.Алексеева.   

Дизайн исследования
   В открытое неконтролируемое исследование включили 25 обследованных на предмет критериев включения и исключения больных с маниакальными и маниакально-бредовыми состояниями (госпитализированных в клинику и в дальнейшем наблюдаемых амбулаторно). Состояние больных регистрировали на 9 визитах в течение 6 мес. При каждом визите оценивали эффективность препарата по показателям психометрических шкал (шкала позитивных и негативных синдромов, шкала Янга для оценки мании, шкала Гамильтона для оценки депрессии, шкала общего клинического впечатления). Критерием эффективности являлась редукция симптоматики по фиксированным исходным баллам с преодолением 20–50% рубежа. Безопасность и переносимость препарата оценивали посредством регистрации всех неблагоприятных явлений и на основании данных клинических и параклинических методов исследования.
   На первом этапе (4 нед терапии) в исследовании приняли участие все пациенты с маниакальными и маниакально-бредовыми состояниями в рамках циклотимии, биполярного, шизоаффективного расстройства и шизофрении, возникшими в зрелом и позднем возрасте (18–65 лет).
   С целью анализа результатов на втором этапе исследования прослеживали динамику состояния пациентов (19 наблюдений), давших положительный ответ на лечение в течение 4 нед, с учетом возможной экзацербации психопатологических расстройств при длительной терапии (6 мес).
   Из выборки исключали следующие состояния: органическое поражение ЦНС (эпиприпадки, тяжелые поражения мозга в анамнезе); беременность или тяжелые соматические заболевания; острый инфаркт миокарда, миокардит, кардиомиопатия, а также аномалии, обнаруженные в результате лабораторных тестов; высокий риск суицида и гиперчувствительность к сероквелю в анамнезе.
   Исследование проводили после получения информированного согласия пациента.   

Терапевтический дизайн
   В случае приема накануне исследования любых психотропных препаратов лечение сероквелем начинали лишь после “отмывочного” периода, продолжительность которого соответствовала признанным стандартам (для тиоридазина 14 дней, для клозапина 1 мес, для инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия 1 период введения).
   Пациенты принимали сероквель в гибкой дозировке: титрация дозы в течение первых 4 дней от 100 до 400 мг с последующим увеличением дозы до 600–800 мг, распределенной на прием 2 раза в сутки по усмотрению исследователя в дни визитов.
   Из сопутствующей терапии допускали назначение одного из транквилизаторов на ночь в следующих дозах: реланиум (диазепам) 20 мг, ативан (лоразепам) 6 мг, ривотрил (клоназепам) 4 мг, феназепам 4 мг.   

Рис. 1. Эффективность сероквеля при лечении маниакальных и маниакально-бредовых состояний (по данным литературы).

 

Рис. 2. Клинические предикторы эффективности сероквеля.

Рис. 3. Типичные маниакальные состояния (Potkin S, 2001).

Рис. 4. Эффективность сероквеля при терапии маниакальных и маниакально-бредовых состояний.

Рис. 5. Динамика показателей шкалы YMRS.

Рис. 6. Модели терапии.

Рис. 7. Клинические предикторы эффективности сероквеля.

Результаты исследования
   В исследование включены 25 пациентов (11 мужчин, 14 женщин, средний возраст 38,2 года). Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10 представлено следующим образом: циклотимия (4 наблюдения), биполярное расстройство (в 13 наблюдениях регистрировали маниакальный эпизод или смешанное состояние без психотических расстройств, в 3 наблюдениях – маниакальный эпизод с психотическими расстройствами), шизоаффективное расстройство (3 наблюдения), шизофрения (2 наблюдения). Средняя суточная доза сероквеля составила 500–800 мг/сут. В течение первого месяца 6 пациентов были исключены из исследования из-за недостаточной эффективности препарата (“незначительное улучшение” или “без изменений” по шкале общего клинического впечатления) и необходимости назначения дополнительной терапии (антипсихотики, нормотимики). Во всех указанных случаях в клинической картине маниакального состояния присутствовали неконгруэнтные аффекту психотические расстройства (бредовые идеи, галлюцинаторные феномены).
   Положительный эффект терапии сероквелем зарегистрирован у 19 (76%) пациентов. По шкале общего клинического впечатления в течение первых 4 нед терапии зафиксировано “выраженное улучшение” у 13 пациентов и “улучшение” у 6 пациентов.
   Для определения клинических предикторов эффективности сероквеля была предложена следующая типологическая дифференциация всех изученных состояний с учетом 2 критериев (рис. 2):
   • тяжесть синдрома (гипоманиакальный – сумма баллов по шкале YMRS<20, CGI<4; типичный маниакальный – сумма баллов по шкале YMRSі20, CGIі4);
   • сложность синдрома (смешанные состояния – мании, коморбидные аффективным или невротическим расстройствам других регистров; мании, коморбидные психотическим проявлениям).
   1. Гипоманиакальные состояния (4 наблюдения) – амбулаторные пациенты с ощущением легкой приподнятости настроения, повышенной активностью, утратой потребности во сне, чувством самоуверенности. Эффективность сероквеля регистрировали в дозировке до 500 мг. Во всех наблюдениях отмечено выраженное улучшение по шкале общего клинического впечатления.
   2. Типичные мании (4 наблюдения) с гармоничной маниакальной триадой (рис. 3) характеризовались сочетанием стойко приподнятого настроения с ощущением душевного и физического комфорта, идеаторного возбуждения с многоречивостью, отвлекаемостью, разнообразием проектов и планов, активности с чрезмерной энергичностью, подвижностью, неутомимостью. Уровень самооценки неадекватно завышен при снижении самоконтроля. Отмечены чрезмерная раздражительность, утрата потребности во сне. Купирование таких состояний потребовало назначения больших доз сероквеля (до 600–700 мг в сутки).
   3. Смешанные состояния
   Смешанные аффективные состояния (9 наблюдений). В этих случаях в клинической картине депрессивные и маниакальные симптомы были представлены одновременно и формировались в рамках биполярных расстройств, относящихся к аффективному спектру малой интенсивности (по H.Akiskal, 1979, 1992; J.Engeland, 1983; J.Endicott и соавт., 1985). Клиническая картина стабильных смешанных состояний (по S.Mentzos, 1967) была представлена синхронным сочетанием симптомов депрессии и мании и характеризовалась замещением одного или нескольких элементов мании признаками депрессии, и наоборот (возбуждение при депрессии, заторможенность при мании). Нестабильное смешанное состояние формировалось при быстрой смене полярных аффективных фаз в рамках “короткого цикла”. В группу смешанных аффективных состояний были включены также дисфорические мании с негативным фоном настроения, раздражительностью, тревогой, гневливостью, нарушениями концентрации внимания, рассеянностью, инсомнией; “непродуктивные”, благодушные мании с беспечностью, оптимистичностью без учета реальных проблем, с бесплодной однообразно-монотонной активностью и мании с психопатоподобным поведением и расстройством влечений.
   При терапии аффективных смешанных состояний у 4 пациентов регистрировалось выраженное улучшение и у 2 больных – улучшение по шкале общего клинического впечатления, у 3 пациентов улучшение было незначительным (рис. 4). Средняя суточная дозировка сероквеля оставила 600–800 мг в сутки.
   Смешанные маниакально-бредовые состояния (8 наблюдений)

•    Маниакально-бредовые состояния с конгруэнтными аффекту психотическими симптомами – бредовыми идеями и/или галлюцинациями с типично маниакальным, экспансивным содержанием.
•    Маниакально-бредовые состояния с неконгруэнтными аффекту психотическими симптомами – повышенное настроение с переоценкой собственной личности, идеями величия, возбуждением или раздражительностью сопровождалось агрессивным поведением, идеями преследования, бредом воздействия.

   Улучшение по шкале общего клинического впечатления отмечено у 3 больных при дозе сероквеля до 800 мг в сутки, у 5 пациентов улучшение было незначительным за счет купирования аффективной составляющей состояния (см. рис. 4).
   По шкале оценки мании Янга у всех 19 пациентов с положительным ответом на терапию снижение суммарного балла более чем на 25% отмечено уже к 2–3-й неделе терапии, а преодоление 50% рубежа – к 4-й неделе лечения. Полная редукция психопатологической симптоматики отмечена к 6–8-й неделе терапии (рис. 5). Клинический эффект у пациентов с маниакальным состоянием определялся воздействием препарата в первую очередь на аффективную составляющую синдрома (приподнятое настроение, утрата потребности во сне, двигательное возбуждение, агрессивность). Следует отметить минимальную выраженность побочных действий, что исключало необходимость назначения корректоров. Оценка эффективности сероквеля в рамках двухцелевой (курсовая и профилактическая) модели психофармакотерапии (рис. 6) показала стойкий терапевтический эффект, обеспечивающий стабильную ремиссию: ни в одном из наблюдений не было зарегистрировано обострения состояния и инверсии аффекта.
   Таким образом, можно считать, что сероквель активно устраняет аффективную симптоматику, включающую не только манию, но и депрессию, тревогу, растерянность, даже при наличии в структуре более сложных психопатологических синдромов. Из этого вытекают определенные показания для его назначения, а именно острые и подострые состояния с большим удельным весом аффективной симптоматики, агрессией и конгруэнтными психотическими расстройствами в рамках у больных циклотимией, биполярным и шизоаффективным расстройствами (рис. 7). Это позволяет рассчитывать на положительный эффект препарата при лечении подобных состояний.