Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2005

Введение
   Поведенческие и психические нарушения при деменции (ППНД), встречающиеся с частотой 50–80%, представляют собой важную проблему дегенеративных заболеваний [1–4]. В целом эти проявления способствуют ускорению прогрессирования болезни Альцгеймера (БА) [5, 6]. При этом аналогичные симптомы встречаются и при легких когнитивных нарушениях [7], что свидетельствует о распространенности некоторых ППНД при различной степени деменции. Наиболее частыми психотическими и непсихотическими проявлениями при БА являются бред, возбуждение, агрессивность и поведенческие двигательные расстройства (например, блуждание, поиски чего-либо) [7]. Результаты исследований показали, что при наличии таких симптомов у больных происходит более быстрое прогрессирование когнитивных и функциональных нарушений, при этом у них отмечается меньшая продолжительность жизни [8–12]. В частности, было выявлено, что определенные поведенческие расстройства (например, возбуждение, поведенческие двигательные нарушения, расстройства сна) являются прогностическими признаками более неуклонного прогрессирования когнитивных нарушений [8, 9], в то время как другие симптомы (к примеру, параноидное поведение, галлюцинации, аберрантное двигательное поведение) свидетельствуют о быстро надвигающейся функциональной деградации [8, 10]. Была выявлена отрицательная взаимосвязь определенных неврологических и психических проявлений и продолжительности жизни [11], хотя это применимо только к представителям мужского пола [12]. В целом эти данные свидетельствуют, что терапевтическое вмешательство может положительно повлиять на отдаленный прогноз у больных с БА.
   В центральной нервной системе человека представлены два типа холинэстеразы – ацетилхолинэстераза (АХЭ) и бутирилхолинэстераза (БХЭ), при этом оба участвуют в регуляции холинергической передачи [22]. В США и странах Европы были зарегистрированы три ингибитора холинэстеразы, применяемые с целью лечения БА: ривастигмин, донепезил и галантамин [23, 24].Тогда как донепезил и галантамин являются селективными ингибиторами АХЭ, ривастигмин блокирует как АХЭ, так и БХЭ [25]. Было выдвинуто предположение о том, что ингибирование обоих ферментов обусловливает более выраженный эффект ривастигмина по сравнению с селективными ингибиторами [26–29]. В частности, учитывая наличие высокой концентрации БХЭ в таких структурах, как гиппокамп, миндалевидные тела и зрительный бугор [30, 31], можно предполагать, что блокирование обоих ферментов играет важную роль в лечении ППНД.
   Базовые исследования с целью изучения эффективности лечения ППНД при БА ингибиторами холинэстеразы не проводились, так как раньше основным параметром оценки являлся когнитивный статус. Тем не менее в ходе более поздних клинических испытаний ривастигмина при других типах деменции был выявлен его многообещающий положительный эффект на поведенческую сферу при смешанной деменции (в виде улучшения балла при НПТ на 26-й неделе по сравнению с исходным уровнем, p=0,044) [32]; при подкорковой сосудистой деменции [улучшение результатов НПТ и показателей уровня поведенческих нарушений при БА (BEHAVE-AD) на 22-м месяце по сравнению с исходными параметрами и контролем (аспирин); во всех случаях p<0,05] [33]; деменции при болезни Паркинсона (улучшение результатов нейропсихологического тестирования на 14-й неделе по сравнению с исходным уровнем, p<0,004) [34]. В ходе 6-месячного исследования донепезила при лечении больных БА от легкой до тяжелой степени была выявлена его эффективность при тревоге, депрессии и апатии (p<0,05) [35], однако при назначении донепезила больным с легкой и умеренной БА [36], синдромом Дауна и БА [37] и пациентам с БА, находящимся в доме для престарелых [38], положительного влияния на поведенческие нарушения обнаружено не было. В 5-месячном плацебо-контролируемом исследовании [39] галантамин, назначаемый в течение 5 мес, способствовал задержке наступления ППНД у больных с БА легкой и умеренной степени по сравнению с плацебо (p<0,05), однако при сравнении с исходным уровнем достоверных отличий не наблюдалось.
   Большее внимание, уделяемое ППНД, пересмотр холинергической гипотезы, а также сообщения о возможной эффективности ингибиторов холинэстеразы при других типах деменции являются основанием для проведения дальнейших клинических испытаний с участием больных, страдающих БА.   

Методы
   В статье приводятся новые и текущие данные, свидетельствующие о положительном влиянии ривастигмина на поведенческие расстройства у больных с БА. Эта информация была получена в результате поиска в MEDLINE в течение января 2004 г. и просмотра списка библиографии соответствующих статей. Ключевыми словами являлись Альцгеймер, поведение, психоз и ривастигмин. Для получения наиболее свежих данных были просмотрены материалы недавно проведенных международных научных конгрессов, а также информация, предоставленная коллегами, работающими в этой области.   

Результаты
   БА легкой и умеренной степени
   Для оценки влияния ривастигмина на поведение больных с БА легкой и умеренной степени был проведен метаанализ, результаты которого были представлены в виде стендов [40, 41]. Данные были собраны по объединенной популяции, насчитывающей 1840 больных, которые имели баллы по пункту “поведенческая сфера” шкалы, учитывающей полученное клиницистом во время беседы с больным впечатление о динамике заболевания, а также шкалы оценки вклада, вносимого ухаживающими лицами (CIBIS-plus, взятая в упрощенной форме из шкалы BEHAVE-AD) в трех 6-месячных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях ривастигмина, назначаемого больным БА легкой и умеренной степени [исходный средний показатель краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) составил 19,93] [42–44]. При этом они включали результаты тестирования поведенческой сферы на основе впечатления врача об изменениях в ней, а также за 6 мес. С целью изучения эффектов препарата в виде улучшения уже имеющихся симптомов и предупреждения возникновения новых симптомов участники были стратифицированы на больных, имеющих явные ППНД, и тех, у которых они отсутствовали на исходном уровне. Многие больные с ППНД, принимавшие антипсихотические средства, были исключены из первоначальных исследований, так как назначение этих препаратов являлось критерием исключения. Тем не менее при включении в клиническое испытание набралось большое число больных с ППНД: у 63,7% имелись нарушения активности, у 44,8% – агрессивность, у 42,8% – бред и у 20,9% – галлюцинации [41, 42]. Эти проявления, как правило, были легкими, при этом повышенная частота соответствовала более тяжелому течению заболевания на исходном уровне [42]. В результате 6-месячного назначения ривастигмина в дозе от 6 до 12 мг в сутки было выявлено селективное влияние препарата на отдельные проявления, что представляет собой интересный факт. Несмотря на выраженный эффект плацебо, у больных, имевших нарушения на исходном уровне, отмечено значительное уменьшение параноидных и бредовых идей, а также агрессивности на фоне ривастигмина по сравнению с плацебо; p=0,002 и p=0,046 соответственно [41]. Что касается предупреждения возникновения проявлений (которое определялось как развитие симптомов у незначительного числа больных, у которых они отсутствовали на момент включения их в исследование), оказалось, что ривастигмин, по сравнению с плацебо, способен предотвращать наступление нарушений активности; p=0,016, [40, 41]. Достоверных различий по воздействию на галлюцинации разных способов лечения не было выявлено по общей популяции, что, возможно, отражает низкую частоту этих проявлений на исходном уровне (20,9% больных). Однако в когорте больных с более запущенной формой БА (балл по шкале MMSE <12) и наличием галлюцинаций на исходном уровне (32,4% больных) наблюдали значительное улучшение со стороны галлюцинаций (p=0,039) и агрессивности (p=0,030) у получавших ривастигмин по сравнению с плацебо [41]. Авторы этих стендовых презентаций (которые еще не полностью прошли экспертную оценку) предполагают, что ривастигмин способен ослабить уже существующие психотические проявления у больных с легкой и умеренной БА, а также ослаблять или предотвращать наступление непсихотических симптомов. Эти наблюдения являются основанием для проведения дальнейших исследований в ходе проспективных контролируемых клинических испытаний при участии больных с указанными проявлениями умеренной и тяжелой степени.
   Положительное воздействие ривастигмина, назначаемого больным с легкой и умеренной степенью БА, оказалось стабильным в течение длительного периода времени. Результаты продолженной открытой фазы 6-месячного, проводимого двойным слепым методом плацебо-контролируемого клинического исследования по изучению влияния ривастигмина у больных с легкой и умеренной степенью БА (n=725; средний исходный балл по шкале MMSE составил 10–26) [43] свидетельствуют о выраженном продолжительном эффекте препарата на динамику ППНД вплоть до 2 лет [45]. На 6-м месяце исследования (к концу проведения фазы двойным слепым методом) у 34 больных, получавших ривастигмин, отмечено значительное улучшение балла при оценке поведения по CIBIC-plus (p=0,02) по сравнению с исходным уровнем, в то время как у больных, принимавших плацебо, эффекта не наблюдали. На протяжении открытой продолженной фазы все больные получали ривастигмин по 3–12 мг в сутки в течение дальнейших 18 мес. Через 12 мес от исходного уровня (6 мес в течение открытой фазы) выявлено дополнительное улучшение у больных, принимавших ривастигмин с начала исследования, через 24 мес в этой группе проявления сохранялись на уровне легких и умеренных. На всех временных срезах от исходного уровня ППНД были значительно менее выраженными у получавших ривастигмин с самого начала исследования по сравнению с принимавшими плацебо в течение первых 6 мес (p<0,05). Что касается отдельных симптомов, оцениваемых по шкале BEHAVE-AD, а именно галлюцинаций, агрессивности, нарушений активности, а также параноидных и бредовых идей, улучшение у больных, получавших ривастигмин, сохранялось на протяжении 2 лет и более. Кроме того, сообщалось о значительном улучшении со стороны нарушений настроения через 12 и 24 мес (p=0,001). У не получавших лечение больных ожидалось выраженное ухудшение этих проявлений в данный период времени. Неспособность первоначально получавших плацебо больных “догнать” больных, принимавших ривастигмин с самого начала, предполагает, что в случае назначения активной терапии в течение длительного периода препарат способен предотвращать наступление симптомов. Эта способность, возможно, обусловлена воздействием на основной патологический процесс.
   Также был продемонстрирован положительный эффект ривастигмина в отношении поведенческих нарушений у больных деменцией с тельцами Леви, включая и больных как с ДТЛ, так и БА. Результаты проводимого двойным слепым методом плацебо-контролируемого исследования с участием больных ДТЛ (n=120, средний исходный балл по шкале MMSE = 17,9) [46] показали, что прием ривастигмина в дозе от 2 до 12 мг в сутки способствует уменьшению психических проявлений согласно результатам НПТ. При этом число больных, принимавших ривастигмин (38%), у которых наблюдали улучшение показателей НПТ на 30% и более по сравнению с исходным уровнем, оказалось более чем в 2 раза выше, чем среди получавших плацебо (18%). Снижение балла НПТ на 30% считается клинически значимым и сопоставимым по выраженности с изменениями, наблюдаемыми при назначении стандартных антипсихотических средств при нарушениях поведения в рамках деменции [47]. В большей степени ривастигмин оказывал влияние на такие психические проявления, как апатия, тревога, бред и галлюцинации. Галлюцинации и другие психические симптомы на фоне приема ривастигмина почти полностью регрессировали более чем у половины больных [46]. В ходе отдельного анализа проводили количественную оценку эффекта ривастигмина, выражаемого в виде суммы баллов при оценке галлюцинаций и бреда, при этом эффект определяли как уменьшение психических проявлений, имевшихся на исходном уровне, а также предотвращение наступления симптомов в случае их отсутствия в самом начале [48]. На ривастигмин среагировало достоверно намного больше больных, чем на плацебо (p=0,027). Кроме того, эффект ривастигмина на ППНД сохранялся длительное время у больных ДТЛ. К концу исследования показатели НПТ у больных, получавших ривастигмин, оставались на исходном уровне в течение 96 нед. Так как ДТЛ является прогрессирующим заболеванием, авторы предполагали, что через 96 нед наступит значительное ухудшение результатов НПТ. Однако, наоборот, оказалось, что ривастигмин способствовал предотвращению новых поведенческих и психических нарушений.   

Поведенческие расстройства при далеко зашедшей БА
   Эффективность ривастигмина при лечении ППНД также изучали у больных с умеренной и тяжелой БА, проживавших длительное время в условиях интернатов. В 6-месячном исследовании, включавшем 113 больных с тяжелой БА [средний исходный балл по адаптированной для интернатов шкале по оценке НПТ (NHI-NH) составил 15,5; средний исходный балл по шкале MMSE – 10,9] [49], более чем у 53% отмечено улучшение по всем пунктам шкалы NPI-NH, включая и улучшение по пунктам, имеющим отношение к психическим и непсихическим поведенческим нарушениям, а средний показатель положительной динамики по шкале MMSE составил 0,7. Более чем у 40% больных результаты по шкале NPI-NH улучшились на 30% и более по сравнению с исходными показателями. Среди больных, у которых ППНД в начале исследования отсутствовали, на фоне интенсивного лечения они так и не появились в 93% случаев. Таким образом, лечение ривастигмином, по-видимому, отдаляет наступление или развитие ППНД у больных с далеко зашедшей формой БА. Это положительное влияние сохранялось на протяжении проводимой в течение 6 мес открытой продолженной фазы данного исследования [49], в ходе которой стабильное уменьшение выраженности ППНД сопровождалось снижением частоты использования психотропных препаратов.
   На протяжении 6-месячного исследования [50] у 59% из 173 больных (средний исходный балл по шкале NPI-NH составлял 16,5; средний исходный балл по шкале MMSE – 9,3) отмечено улучшение показателей NPI-NH, при этом на фоне уменьшения выраженных ППНД также имело место значительное снижение употребления психотропных препаратов. В частности, наблюдали положительную динамику среднего балла по шкале NPI-NH при оценке таких категорий, как аберрантное двигательное поведение, возбуждение, бред, галлюцинации, раздражительность, апатия, нарушения аппетита, а также нарушение поведения в ночное время суток. В ходе продолженной фазы данного исследования было показано, что эффективность ривастигмина у этих больных сохранялась в течение і12 мес [51]. Через 12 мес лечения у 57% больных, у которых в начале исследования были выявлены ППНД, отмечено улучшение балла по шкале NPI-NH, при этом у около 50% этих больных степень улучшения составила более 30%. Уменьшению ППНД в этом случае сопутствовало снижение приема лекарственных препаратов с целью лечения поведенческих нарушений [52]. Результаты дальнейшего анализа показали, что этот положительный эффект имел место как при умеренной (исходный балл MMSE>10), так и тяжелой (исходный балл MMSEЈ10) БА [53]. Через 52 нед у больных с БА умеренной степени было достигнуто улучшение на 3,1 пункта NPI-NH в сравнении с исходным показателем, в то время как при тяжелой БА средняя динамика улучшения составила 0,2. Применение нейролептиков снизилось на 68 и 62% в обеих подгруппах соответственно. Таким образом, значительно большая часть больных с умеренной БА, в сравнении с тяжелой, прекратили прием психотропных средств (p=0,04). Так как исследования имели открытый характер, проведение количественной оценки эффекта плацебо (психогенного эффекта) было невозможно.   

Переносимость
   Как утверждается в инструкции по применению ривастигмина [58], он был исследован более чем у 3300 больных. Нежелательные явления, связанные с его приемом, как правило, были легкими или умеренными, при этом имели преходящий и дозозависимый характер. Наиболее частыми побочными эффектами являлись тошнота, рвота, головокружение, анорексия, астения и сонливость [23]. Из-за наличия холиномиметических свойств у ривастигмина его следует назначать с особой осторожностью больным с синдромом слабости синусового узла и нарушениями проводимости, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или больным со склонностью к таковым, имеющих в анамнезе бронхиальную астму или обструктивные заболевания легких, при предрасположенности к обструкции мочевых путей, а также эпилептическим припадкам [58]. Лекарственное взаимодействие ривастигмина с другими лекарственными препаратами представляется маловероятным. Его метаболизм и выведение почти не зависят от микросомальных ферментов печени, при этом его способность связываться с белками плазмы крови незначительная. Однако, учитывая фармакодинамические свойства ривастигмина, его не следует назначать в комбинации с другими холиномиметиками, а также он может негативно повлиять на активность антихолинергических средств.   

Обсуждение
   Помимо эффекта в отношении когнитивных функций, а также повседневной активности у больных с БА [23, 24] ривастигмин способен оказывать клинически значимое влияние на поведенческие нарушения при различной степени тяжести заболевания. В некоторых случаях на фоне его назначения происходит уменьшение выраженности уже имеющихся симптомов, однако основное воздействие препарата на поведенческую сферу предположительно заключается в его способности предотвращать наступление новых проявлений. Этот эффект выражается в снижении употребления сопутствующих психотропных препаратов [52]. Положительное воздействие ривастигмина на больных с БА является клинически значимым. В частности, у больных ДТЛ [46], для которой характерно значительное преобладание ППНД, наблюдается статистически значимый выраженный эффект, который по силе сопоставим с динамикой, наблюдающейся при назначении стандартных психотропных препаратов [47].
   Данные о положительном влиянии терапии ривастигмином на больных с БА подтверждают пересмотренную гипотезу, предполагающую наличие холинергического контроля над поведенческими проявлениями [16, 20]. Воздействие ривастигмина на ППНД также, возможно, прояснит специфическую роль АХЭ и БХЭ в различных областях головного мозга человека. Например, особенно высокое содержание БХЭ характерно для таких структур, как гиппокамп, миндалевидные тела и зрительный бугор [30, 31] – области головного мозга, ответственные за поведение и эмоции. До настоящего момента предполагалось, что бредовые идеи обусловлены недостаточным метаболизмом в лобной/височной коре головного мозга [59], и теперь выявлено, что ривастигмин способствует улучшению метаболизма глюкозы именно в этих областях головного мозга [60, 61]. Поскольку предполагают, что данные участки головного мозга играют роль в формировании поведения и эмоций, способность ривастигмина ингибировать как АХЭ, так и БХЭ в этих областях может привести к выраженному клиническому эффекту.
   Приведенные данные ограничены тем, что в большинстве случаев анализ воздействия ривастигмина на больных с легкой или умеренной БА был ретроспективным. Проспективных базовых клинических исследований по оценке его эффекта на ППНД в этой популяции не проводилось. Кроме того, при наличии тяжелых поведенческих расстройств больные исключались из исследований, поэтому приведенные данные относятся только к субпопуляции больных с БА с минимально выраженными нарушениями поведенческой сферы. Учитывая этот факт, полученные результаты следует оценивать с осторожностью.   

Выводы
   Данные приведенного обзора могут служить основанием для дальнейшего пересмотра холинергической гипотезы, особенно это касается рассмотрения БХЭ в качестве фермента-мишени при лечении БА, особенно при наличии ППНД. Ривастигмин может рассматриваться в качестве хорошо переносимого метода лечения с целью уменьшения или предотвращения психотических и непсихотических симптомов, связанных с БА. Эти предварительные результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении в ходе проспективных рандомизированных, проводимых двойным слепым методом исследований.