Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2005
Амисульприд, оригинальный атипичный антипсихотик: метаанализ 18 рандомизированных контролируемых исследований (расширенный реферат) №02 2005
Метод
Как и в нашем предыдущем метаанализе [3], использовали метод Rosenthal [11]. Данные по оланзапину, кветиапину, рисперидону и сертиндолу были обновлены результатами недавно опубликованных исследований.
Выбор исследований
Мы отбирали рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие амисульприд с традиционными антипсихотиками и/или плацебо в лечении шизофрении и шизофреноподобных психозов, с помощью: 1) MEDLINE-поиска (с 1966 по апрель 2000 г.) и Current Contents-поиска (с 1997 по апрель 2000 г.), с использованием ключевого слова “амисульприд”; 2) изучения ссылок в данных обзорах и исследованиях; 3) информации, полученной от фармацевтической компании, производящей препарат. Также в компании запрашивали данные неопубликованных исследований.
Наш предшествующий метаанализ по оланзапину, кветиапину, рисперидону и сертиндолу был обновлен с использованием тех же поисковых техник [3]. Из последних исследований представлены только показатели эффективности и результирующие средние эффективности. Все остальные данные могут быть найдены в нашей предыдущей публикации [3].
Оценочные шкалы
Для оценки улучшения психического статуса анализировали средние изменения от исходного уровня общей оценки по краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) [12] и оценки по шкале оценки негативных симптомов (SANS) [13]. Чтобы избежать ошибки приложения параметрических тестов к непараметрическим данным, то или иное исследование включали в метааналитический подсчет, только если присутствовало нормальное распределение. Для этой цели был послан запрос статистикам фирмы-производителя амисульприда. Что касается других новых антипсихотиков, включали только исследования, в которых использованы параметрические статистические тесты. Для оценки экстрапирамидных побочных эффектов учитывали число больных, нуждавшихся как минимум в одной дозе антипаркинсонических препаратов. Данные шкал по экстрапирамидным побочным эффектам не использовали, так как они, в большинстве случаев, являются искаженными и, следовательно, не подходят для метаанализа. Наконец, мы анализировали три типа показателей выбывания из терапии: общие, вследствие неэффективности терапии и вследствие нежелательных явлений.
Статистический метод
В этом метаанализе все показатели эффективности представлены как корреляционные коэффициенты Pearson (r) в соответствии с методом, описанным Rosenthal [11], так как они могут быть получены как из непрерывных, так и из дихотомических данных и просты в интерпретации. Согласно грубым подсчетам коэффициенты r соответствуют среднему процентному различию в лечебном эффекте между основной и контрольной группами, т.е. абсолютной вероятности различия [11, 14].
Результаты
Характеристики исследований
Отобраны 18 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 2214 больных [5–7, 17–31]; детали исследований по 5-HT2/D2-антагонистам опубликованы в других источниках [3]. В отличие от исследования Colonna и соавт. [27], которое было открытым рандомизированным, все остальные были двойными слепыми и использовали параллельный дизайн. Длительность исследований варьировала от 3 нед до 1 года. Присутствовали некоторые расхождения в диагностических критериях; в более ранних исследованиях обычно использовали МКБ-9 и DSM-III, в то время как в последнем исследовании [26] использовали DSM-IV. Кроме того, были выявлены различия в применявшихся методах статистического анализа.
Так же как и в предыдущем метаанализе, чаще всего возраст пациентов приходился на 30–40 лет, большинство пациентов были мужчины с симптомами шизофрении умеренной или тяжелой степени и продолжительностью заболевания от 3 до 37 лет (медиана – 10 лет). Наиболее часто использовавшимися препаратами сравнения были галоперидол и плацебо, хотя четыре исследования сравнивали амисульприд с флупентиксолом [24], перазином [17] и флуфеназином [30, 31]. Одно рандомизированное контролируемое исследование пришлось исключить, так как для сравнения в нем использовали рисперидон, а не традиционный антипсихотик. Одиннадцать исследований определяли эффективность амисульприда при острых состояниях, в то время как 7 исследований изучали амисульприд в низких дозах (50–300 мг/сут) у больных со стойкими, преимущественно негативными симптомами (с некоторыми различиями в применявшихся критериях). Таким образом, профиль симптомов отличался от профиля в метаанализе 5-HT2/D2-антагонистов, для которого отбирались исследования с участием больных при обострениях шизофрении.
Рис. 1. Среднее изменение оценки по шкале BPRS: сравнение амисульприда и других атипичных антипсихотиков с традиционными нейролептиками.
Рис. 2. Среднее изменение оценки по шкале SANS: сравнение амисульприда и других атипичных антипсихотиков с традиционными нейролептиками у пациентов с преобладанием негативной симптоматики и пациентов с обострениями.
Рис. 3. Среднее изменение оценки по шкале SANS: сравнение амисульприда и других атипичных антипсихотиков с плацебо.
Рис. 4. Различие частоты использования антипаркинсонических препаратов: сравнение амисульприда и других атипичных антипсихотиков с плацебо.
Рис. 5. Различие частоты использования антипаркинсонических препаратов: сравнение амисульприда и других атипичных антипсихотиков с традиционными нейролептками.
Обновление предыдущего метаанализа
Со времени нашего предыдущего метаанализа [3] было опубликовано несколько новых рандомизированных контролируемых исследований 5-HT2/D2-антагонистов. Несмотря на то что это не привело к значительным изменениям общих результатов нашего метаанализа, данные новых исследований заполнили некоторые важные пробелы в наших знаниях об этих препаратах: оланзапин сравнивали с хлорпромазином у резистентных больных [33] и с галоперидолом при психозах, индуцированных каннабисом [34], и у небольшой группы мужчин, больных шизофренией [35]. Что касается кветиапина, результаты его сравнения с галоперидолом теперь полностью опубликованы [36], но не содержат в себе новых данных. По рисперидону мы нашли два сравнительных исследования с галоперидолом или стандартным лечением у резистентных больных [37–39]. Emsley и соавт. [40] сравнивали рисперидон и галоперидол в исследовании у ранее не леченных антипсихотиками больных. В одном исследовании [41] сравнивали рисперидон и галоперидол при психозах, индуцированных каннабисом, а в другом исследовании [42] рисперидон сравнивали с метотримепразином и галоперидолом. В двух других исследованиях рисперидон сравнивали с галоперидолом с акцентом на когнитивных функциях [43] и изменениях уровней содержания норадреналина в плазме крови [44]. Данные последних исследований с сертиндолом не были опубликованы, возможно, из-за того, что препарат был выведен с рынка.
Несколько дальнейших исследований по 5-HT2/D2-антагонистам были представлены на конгрессах, но их резюме не позволяли получить необходимую информацию. Также не представлялось возможным получить ее путем контакта с авторами и фармацевтическими компаниями.
Динамика оценки по BPRS
Больные, у которых преобладала негативная симптоматика, практически не имели продуктивных расстройств и, таким образом, были исключены из анализа динамики оценки по BPRS. Согласно 10 исследованиям с участием больных в острых стадиях, амисульприд достоверно превосходил традиционные антипсихотики. Среднее значение r=0,11 указывает на превосходство амисульприда над традиционными антипсихотиками примерно на 11%. Результат отличается большим постоянством, так как во всех, за исключением одного, исследованиях, наблюдали как минимум тенденцию в пользу амисульприда (рис. 1).
Негативная симптоматика
В исследованиях больных в острых стадиях заболевания в отношении негативной симптоматики снова отмечено явное и устойчивое превосходство амисульприда над традиционными препаратами (рис. 2). Данные исследования, однако, не позволяют сделать вывод, относится ли это к первичным негативным симптомам или только ко вторичным. Более подходящими в этом отношении являются исследования у больных, у которых преобладали стойкие негативные симптомы. Насколько мы знаем, такие исследования на сегодняшний день проводились только с амисульпридом. В 4 исследованиях на больных, у которых преобладала стойкая негативная симптоматика, амисульприд достоверно превосходил плацебо (рис. 3). Оланзапин, кветиапин, рисперидон и сертиндол также превосходили плацебо по воздействию на негативную симптоматику (см. рис. 3), но эти результаты были получены только из исследований с участием больных в острых стадиях. Необходимо отметить значительную вариабельность продолжительности исследований по воздействию амисульприда на негативную симптоматику – от 6 нед до 12 мес [29], хотя статистической гетерогенности результатов не выявлено.
Использование противопаркинсонических препаратов
Амисульприд не требует значительно большего использования противопаркинсонических препаратов по сравнению с плацебо (рис. 4). Необходимо отметить, что во всех сравнительных плацебо-контролируемых исследованиях использованы только низкие дозы амисульприда (50–300 мг/сут). Мы не знаем сравнений с плацебо более высоких доз амисульприда. Однако амисульприд вызывал явно меньше экстрапирамидных побочных эффектов, чем традиционные антипсихотики (рис. 5). Средние значения r=0,25 находятся между значениями рисперидона (r=0,14), с одной стороны, и оланзапина (r=0,39), кветиапина (r=0,32) и сертиндола (r=0,34) – с другой. Когда учитываются только оптимальные дозы рисперидона (4–8 мг/сут), его значение r (0,17) приближается к таковому амисульприда. При исключении двух исследований, в которых использованы высочайшие дозы галоперидола [20, 21], была устранена значительная гетерогенность результатов исследований по амисульприду.
Выбывание из исследования
В исследованиях с участием больных в острых стадиях заболевания из терапии выбыло достоверно меньшее число пациентов, леченных амисульпридом, чем традиционными нейролептиками. Это преимущество заключалось в меньшем числе выбывших вследствие нежелательных явлений, при этом в отдельных исследованиях показана устойчивая тенденция. Только в одном исследовании [27] показана некоторая тенденция в пользу галоперидола. В отношении частоты выбывания вследствие неэффективности терапии различий выявлено не было.
В исследованиях больных с преобладающей негативной симптоматикой выбыло из терапии меньше больных, получавших амисульприд, чем плацебо, как вследствие неэффективности лечения, так и вследствие нежелательных явлений. В трех небольших исследованиях шизофрении с негативными симптомами не было различий в частоте выбываний между амисульпридом и традиционными антипсихотиками.
Обсуждение
Со времени обнаружения того факта, что клозапин вызывает меньше экстрапирамидных побочных эффектов и является эффективнее традиционных антипсихотиков в лечении шизофрении [45, 46], психофармакологический поиск сосредоточился на разработке препаратов, которые бы в большей степени блокировали центральные 5-HT2-рецепторы, чем D2-рецепторы. Сочетанный антагонизм к 5-HT2/D2-рецепторам является наиболее общепринятым объяснением так называемого атипичного профиля некоторых антипсихотиков [2], несмотря на то что данное понятие трудно в определении [47, 48]. Наиболее частые требования к атипичности – это низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов и большая эффективность в отношении негативных симптомов. Данный метаанализ показал, что высокоселективные дофаминовые антагонисты, не воздействующие на серотониновые рецепторы, обладают атипичными свойствами. Амисульприд является хорошо изученным препаратом (18 рандомизированных контролируемых исследований) и показал устойчиво большую эффективность в лечении больных в острых стадиях.
Эффективность амисульприда в отношении негативных симптомов была исследована лучше, чем таковая 5-HT2/D2-антагонистов. Это означает, что некоторое спорное превосходство последних над типичными антипсихотиками было получено из исследований при участии больных в острых стадиях [3]. Эти исследования не позволяют судить о том, относится ли это превосходство только ко вторичным или также и к первичным негативным симптомам. Более подходящими являются исследования больных с преобладающими стойкими негативными симптомами [4]. Сравнения с плацебо отчетливо показали, что амисульприд эффективен в лечении негативных симптомов. Однако средний показатель (r=0,26) относительно мал, и возможно, что у многих больных может не отмечаться драматического улучшения. В нескольких сравнительных исследованиях с традиционными нейролептиками, в которых выборки были недостаточно большими, не удалось показать значительные преимущества амисульприда. Схожие предварительные результаты были получены в сравнительном исследовании кветиапина и традиционных антипсихотиков [52]. Дальнейшие большие рандомизированные контролируемые исследования являются совершенно необходимыми для прояснения вопроса, действительно ли новые антипсихотики более эффективны в лечении первичных негативных расстройств.
Наиболее важной характеристикой атипичности является низкий риск развития экстрапирамидных побочных эффектов. Так же как и 5-HT2/D2-антагонисты, амисульприд явно в меньшей степени, чем традиционные антипсихотики, вызывал двигательные расстройства. Данный метаанализ может помочь косвенно сравнить новые антипсихотики, поскольку количество прямых сравнений недостаточное. Он позволяет предположить, что риск развития экстрапирамидных побочных эффектов у амисульприда лежит между таковыми для оланзапина, кветиапина и сертиндола, с одной стороны, и рисперидона – с другой. Когда учитываются только оптимальные дозы рисперидона (4–8 мг/сут), его показатель становится сходным с таковым амисульприда. Это было также показано в многоцентровом исследовании, в котором рисперидон в дозе 8 мг/сут и амисульприд в дозе 800 мг/сут продемонстрировали сходную частоту возникновения экстрапирамидных побочных эффектов [32]. Для прояснения риска развития экстрапирамидных побочных эффектов требуется больше прямых сравнений атипичных антипсихотиков. Так же как и у рисперидона, у амисульприда риск развития экстрапирамидных побочных эффектов является дозозависимым, и в исследовании Puech и соавт. [25] не было выявлено значительных различий в доле больных, получавших противопаркинсонические препараты, между пациентами, принимавшими 16 мг/сут галоперидола, и пациентами, получавшими 1200 мг/сут амисульприда. Мы не оценивали другие побочные эффекты, однако общим показателем переносимости амисульприда является тот факт, что вследствие побочных эффектов выбыло из исследований по этому препарату достоверно меньше больных, чем при терапии традиционными антипсихотиками. Основным беспокоящим моментом у амисульприда является его способность увеличивать выработку пролактина, однако не ясно, приводит ли это к большей, чем у других антипсихотиков, частоте эндокринных побочных эффектов [53]. Увеличение массы тела – проблема 5-HT2/D2-антагонистов. Allison и соавт. [54] определили средние величины увеличения массы тела для оланзапина, рисперидона и сертиндола как 3,5, 2 и 2,5 кг за 10 нед. Амисульприд не был включен в этот метаанализ. С амисульпридом связывают относительно низкие показатели увеличения массы тела как в краткосрочных (4–12 нед), так и в длительных (6–12 мес) исследованиях, а именно 0,7 и 1,2 кг соответственно [55].
Недавний анализ [56] 163 рандомизированных контролируемых исследований (18 585 больных), включенный в обзоры Cochrane традиционных и новых антипсихотиков, показал постоянное увеличение частоты выбываний с 1950-х годов до настоящего времени. В краткосрочных исследованиях по амисульприду, рисперидону, оланзапину, кветиапину и сертиндолу были получены общие показатели частоты выбываний в 22, 30, 43, 46 и 47% соответственно. Необходимо учитывать, что чем выше частота выбываний, тем труднее интерпретировать данные, так как должны приниматься такие положения, как модель LOCF. Согласно этой модели, если больной покидает исследование до его завершения, в статистике используются данные последней оценки. Учитывая, что традиционные антипсихотики обычно переносятся хуже, больные, принимающие эти препараты, выбывают раньше.
Главным выводом этого метаанализа является положение, что сочетанный 5-HT2/D2-антагонизм не является единственным механизмом, обусловливающим атипичность антипсихотика. Селективность мезолимбической блокады дофаминовых рецепторов является другим объяснением низкого риска экстрапирамидных побочных эффектов. Такая селективность отмечена не только у амисульприда, но также у сертиндола [58], оланзапина [59] и кветиапина [60]. Ингибирование 5-HT2-рецепторов атипичными препаратами ведет к увеличению высвобождения дофамина в лобной доле и, возможно, к редукции негативных симптомов, в то время как эффективность амисульприда в отношении негативных симптомов объясняется его воздействием в малых дозах на пресинаптические дофаминергические ауторецепторы.
Список исп. литературыСкрыть список1. Roth BL, Meltzer H. The role of serotonin in schizophrenia, in Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Edited by Bloom FE, Kupfer DJ. New York, Raven Press 1995; p. 1215–27.
2. Buckley PF: New dimensions in the pharmacologic treatment of schizophrenia and related psychoses. J Clin Pharmacol 1997; 37: 363–78.
3. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanza pine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999; 35: 51–68.
4. MЪller HJ, Van Praag HM, Aufdembrinke B. (Working Group on Negative Symptoms in Schizophrenia): Negative symptoms in schizophrenia: considerations for clinical trials. Psychopharmacology (Berl) 1994; 115: 221–8.
5. Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ, Dewailly J, Aubin F. Treatment of negative symptoms in schizophrenia with amisulpride. Br J Psychiatry 1995; 166: 68–72.
6. Loo H, Poirier Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Amisul pride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 18–22.
7. Danion J-M, Rein W, Fleurot O. (Amisulpride Study Group): Improvement of schizophrenic patients with primary negative symptoms treated with amisulpride. Am J Psychiatry 1999; 156: 610–6.
8. Rein W, Turjanski S. Clinical update on amisulpride in deficit schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(suppl. 2): S19–S27.
9. Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 73–82.
10. Scatton B, Claustre Y, Cudennec A, Oblin A, Parrault G, Sanger DJ, Schoemaker H. Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(suppl.): S29–S36.
11. Rosenthal R. Meta-Analytic Procedures for Social Research, 1st revised ed. New York, Sage Publications, 1991.
12. Overall JE, Gorham DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep 1962; 10: 799–812.
13. Andreasen NC.The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS): conceptual and theoretical foundations. Br J Psychiatry Suppl 1989; 7: 49–58.
14. Rosenthal R, Rubin DB. A simple general purpose display of magnitude of experimental effect. J Educ Psychol 1982; 74: 166–9.
15. Der Simonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7: 177–88.
16. Mulrow CD, Oxman AD. Cochrane Collaboration Handbook: Update 21. London, British Medical Journal Publishing Group, 1996.
17. Ruther E, Blanke J. Therapievergleich von Aminosultoprid (DAN 2163) und Perazin bei schizophrenen Patienten, in Therapie mit Neuroleptika Perazin. Edited by Helmchen H, Hippius H, T6lle R. Stuttgart, Germany, Georg Thieme Verlag, 1988; p. 65–71.
18. Pichot P, Boyer P. Etude multicentrique controls en double insu, amisulpride (Solian 200) versus halopЈridol a forte dose dans les Stats psychotiques aigus. Annales de Psychiatrie 1986; 3: 326–32.
19. Ziegler B. Study of the efficacy of a substituted benzamide amisulpride, versus haloperidol, in productive schizophrenia, in Amisulpride. Paris, Expansion Scientifique Francaise, 1989; p. 73–82.
20. Klein HE, Dieterle D, Ruther E, Eben E, Nedopil N, Hippius H. A double-blind comparison of amisulpride vs haloperidol in acute schizophrenic patients, in Psychiatry: The State of the Art, vol 3: Pharmacopsychiatry. Edited by Pichot P, Berner p Wolf R, Thau K. Cambridge, Mass, Perseus Books, 1985, p. 687–91.
21. Costa e Silva JA. Comparative double-blind study of amisul pride versus haloperidol in the treatment of acute psychotic states, in Amisulpride. Paris, Expansion Scientifique Francaise, 1989; pp. 93–104.
22. Delcker A, Schoon ML, Oczkowski B, Gaertner HJ: Amisulpride versus haloperidol in treatment of schizophrenic patients results of a double-blind study. Pharmacopsychiatry 1990; 23: 125–30.
23. Moller HJ, Boyer P, FleurotO, Rein W. Improvement of acute ex acerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 1997; 132: 396–401.
24. Wetzel H, Grunder G, Hillert A, Philipp M, Gattaz WF, Sauer H. Adler G, Schroder J, Rein W, Benkert O. Amisulpride versus flupentixol in schizophrenia with predominantly positive symp tomatology – a double-blind controlled study comparing a se lective D-2-like antagonist to a mixed D-1-/D-2-like antagonist. Psychopharmacology (Berl) 1998; 137: 223–32.
25. Puech A, Fleurot O, Rein W. Amisulpride, an atypical antipsy chotic, in the treatment of acute episodes of schizophrenia: a dose ranging study vs haloperidol. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 65–72.
26. Carriere P, Bonhomme D, LempeYiere T (Amisulpride Study Group). Amisulpride has superior benefit/risk profile to halo peridol in schizophrenia: results of a multicentre, double blind study. Eur Neuropsychopharmacol 2000; 15: 321–9.
27. Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W (Amisulpride Study Group). Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 13–22.
28. PailleYe-Martinot ML, Lecrubier Y, Martinot J-L, Aubin F. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride. Am J Psychiatry 1995; 152: 130–3.
29. Speller JC. Barnes TRE, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL. One year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterised by persistent negative symp toms – amisulpride v haloperidol. Br J Psychiatry 1997; 171: 564–8.
30. Pichot P, Boyer P. Controlled double blind multi-centre trial of low dose amisulpride versus fluphenazine in the treatment of the negative syndrome of chronic schizophrenia, in Amisulpride. Paris, Expansion Scientifique Francaise, 1989; p. 125–38.
31. Saletu B, Kufferle B, Gruenberger J, Foldes P, Topitz A, Anderer P. Clinical, EEG mapping and psychometric studies in negative schizophrenia: comparative trials with amisulpride and fluphenazine. Pharmacopsychiatry 1994; 29: 125–35.
32. Peuskens J, Bech P, MSIIer HJ, Bale R, Fleurot O, Rein W (Amisul pride Study Group). Amisulpride vs risperidone in the treat ment of acute exacerbations of schizophrenia. Psychiatry Res 1999; 88: 107–17.
33. Conley RR, Tamminga CA, Bartko JJ, Richardson C, Peszke M, Lingle J, Hegerty J, Love R, Gounaris C, Zaremba S. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizo phrenia. Am J Psychiatry 1998; 155: 914–20.
34. Berk M, Brook S, Trandafir Al. A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabis induced psychotic disorder: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 177–80.
35. Allan ER, Sison CE, Alpert M, Connolly B, Crichton J. The rela tionship between negative symptoms of schizophrenia and ex trapyramidal side-effects with haloperidol and olanzapine. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 71–4.
36. Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B. A multicentre, double blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204,636, “Seroquel”) and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med 2000; 30: 95–105.
37. Kern RS, Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Wirshing D, McGurk SR, Marder SR, Mintz J. Risperidone versus haloperidol on secondary memory: can newer medications aid learning? Schizophr Bull 1999; 25: 223–32.
38. Mercer G, Finlayson A, Johnstone E, Murray C, Owens DGC. A study of enhanced management in patients with treatment-re sistant schizophrenia. J Psychopharmacol 1997; 11: 349–56.
39. Wirshing DA, Marshall BDJr, Green MF, MintzJ, Marder SR, Wir shing WC. Risperidone in treatment-refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156: 1374–9.
40. Emsley RA (Risperidone Working Group). Risperidone in the treatment of first-episode psychotic patients: a double-blind multicenter study. Schizophr Bull 1999; 25: 721–9.
41. Berk M, Brook S, Nur F. Risperidone compared to haloperidol in cannabis induced psychotic disorder: a double-blind ran domized controlled trial. Int J Psychiatry in Clin Practice 2000; 4: 139–42.
42. Blin O, Azorin JM, Bouhours P. Antipsychotic properties of ris peridone, haloperidol, and methotrimeprazine in schizo phrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 38–44.
43. Liu SK, Chen WJ, Chang C-J, Lin H-N. Effects of atypical neuroleptics on sustained attention deficits in schizophrenia: a trial of risperidone versus haloperidol. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 311–9.
44. See RE, Fido AA, Maurice M, Ibrahim MM, Salama GMS. Risperidone-induced increase of plasma norepinephrine is not corre lated with symptom improvement in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 45: 1653–6.
45. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H (Clozaril Collaborative Study Group). Clozapine for the treatment-resistant schizo phrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789–96.
46. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of cloza pine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999; 156: 990–9.
47. Reynolds GP: What is an atypical antipsychotic? J Psychophar macol 1997; 11: 195–9.
48. M6ller HJ. Aktuelle Bewertung neuer/atypischer Neuroleptika. Nervenarzt 2000; 71: 329–44.
49. Moller HJ, Miiller H, Borison RL, Schooler NR. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect effects on negative symptoms in schizophrenia: a reevaluation of the North American risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 45–9.
50. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double blind, placebo and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466–74.
51. Wehnert A, Mack R, Stilwell C, Rasmussen C, Silber D. Direct ef fect of sertindole on the primary negative symptoms of schizo phrenia: a PATH analysis. Biol Psychiatry 1997; 42 (suppl. 1): 188S.
52. Kudo Y, Nomura J, Ikawa G, Nakajima T, Saito M, Sakai T, Yishi masu F, Hanada M, Kuroda S, Watanabe S, Yamawaki S, No butada T, Nakane Y, Tanaka M. (ICI 204 636 Clinical Evaluation Group): Clinical trial of quetiapine in schizophrenia efficacy and tolerability of quetiapine: a comparative double-blind study with mosapramine in schizophrenic patients, in Psychia try on New Thresholds: Abstracts of the XI World Congress of Psychiatry, vol 2. New York, World Psychiatric Association, 1999; p. 250.
53. Coulouvrat C, Dondey Nouvel L. Safety of amisulpride (Solian): a review of 11 clinical studies. J Clin Psychopharmacol 1999; 14: 209–18.
54. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, In fante MC, Weiden PJ. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686–96.
55. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain – a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 416–32.
56. Wahlbeck K, Tuunainen A, Ahokas A, Leucht S. Dropout rates in randomised antipsychotic drug trials. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155: 230–3.
57. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical an tipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J 2000; 321: 1371–6.
58. Arnt J, Skarsfeldt T. Do novel antipsychotics have similar phar macological characteristics? a review of the evidence. Neuro psychopharmacology 1998; 18: 63–101.
59. Bymaster F, Perry KW, Nelson DL, Wong DT, Rasmussen K, Moore NA, Calligaro DO. Olanzapine: a basic science update. Br J Psychiatry 1999; 174 (suppl. 37): 36–40.
60. Goldstein JM, Litwin LC, Sutton EB, Malick JB. Seroquel: electrophysiological profile of a potential atypical antipsychotic. Psy chopharmacology (Berl) 1993; 112: 293–8.
61. Kramer MS, Last B, Getson A, Reines SA. D4 dopamine antago nist group: the effects of a selective D4 dopamine receptor an tagonist (L-745,870) in acutely psychotic inpatients with schizo phrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 567–72.
62. Taubes G. Will new dopamine receptors offer a key to schizo phrenia? Science 1994; 265: 1034–5.
63. Lahti AC, Weiler MA, Corey PK, Lahti RA, Carlsson A, Tarn minga CA. Antipsychotic properties of the partial dopamine agonist (-)-3-(3-hydroxyphenyl)-N n propylpiperidine (preclamol) in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998; 43: 2–11.
64. VolontО M, Monferine E, Cerutti M, Fodritto F, Borsini FRA. BIMG 80, a novel potential antipsychotic drug: evidence for multireceptor actions and preferential release of dopamine in prefrontal cortex. J Neurochem 1997; 69: 182–90.