Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2005
Эсциталопрам в терапии панического расстройства: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (расширенный реферат) №02 2005
В ряду антидепрессантов эффективностью при паническом расстройстве обладают ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин [5, 6], и трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин [7], что подтверждено исследованиями [8]. Однако оба указанных препарата вызывают неблагоприятные побочные эффекты, приводящие к преждевременной отмене терапии [9]. В последнее время место препаратов первого выбора в анксиолитической терапии заняли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [10]. СИОЗС обладают достоверно подтвержденной антидепрессивной активностью, а также обнаруживают эффективность при различных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, что позволило предположить наличие серотонинергического компонента в формировании подобных состояний [2, 9, 11–22]. Тем не менее применение СИОЗС в терапии панического расстройства осложняется побочным эффектом активации, особенно на первых этапах лечения [23], что приводит к необходимости сопутствующего назначения бензодиазепинов [2, 24]. Разработка СИОЗС с низкой частотой побочных эффектов, особенно в начале лечения, позволит оптимизировать терапию панического расстройства.
СИОЗС циталопрам представляет собой рацемическую смесь R(правостороннего)- и S(левостороннего)-изомеров [25]. Способность циталопрама подавлять обратный захват серотонина в терапевтических дозах реализуется исключительно за счет S-изомера – эсциталопрама [26–28]. Показано, что при терапии депрессии эсциталопрам не только обладает благоприятным профилем побочных эффектов, но и превосходит циталопрам по показателям эффективности и переносимости [29, 30]. Эсциталопрам также обладает широким спектром анксиолитической активности, подтвержденным результатами терапии большой депрессии с тревожной симптоматикой, социальной тревоги и генерализованного тревожного расстройства [31–33]. Поэтому настоящее исследование предусматривало оценку безопасности и эффективности эсциталопрама при лечении больных паническим расстройством.
Таблица 1. Средние демографические и исходные клинические показатели общей выборки*
|
Показатель |
Плацебо (n=114) |
Эсциталопрам (n=125) |
Циталопрам (n=112) |
|
Средний возраст, лет |
38,6 |
37,5 |
37,1 |
|
Пол, % женщин |
55,3 |
57,6 |
61,6 |
|
Раса, % белых |
71,1 |
70,4 |
75,9 |
|
Число панических атак в неделю |
5,1±5,5 |
5,0±4,5 |
4,9±4,3 |
|
Балл шкалы P&A |
25,0±8,4 |
25,0±8,9 |
24,6±8,5 |
|
Балл HAM-A |
17,6±6,9 |
15,6±6,7 |
15,6±6,9 |
|
Балл CGI-S |
4,4±0,6 |
4,3±0,6 |
4,3±0,6 |
|
Балл Q-LES-Q |
52,7±10,1 |
52,7±10,9 |
53,1±9,2 |
|
Длительность тревоги ожидания, % времени ±SD |
42,4±30,5 |
45,7±31,5 |
44,7±28,3 |
|
Примечание. * – значения представлены как среднее ± SD (стандартное отклонение) при отсутствии иных указаний.
| |||
Таблица 2. Показатели эффективности на момент финальной оценкиа
|
Показатель |
Плацебо (n=114) |
Эсциталопрам (n=125) |
Циталопрам (n=112) |
|
Частота панических атакб, логарифмическая трансформация (финальная/исходная оценка) |
–1,32±0,1 |
–1,61±0,1* |
–1,43±0,1 |
|
Пациенты с 0 числом панических атак, % |
38 |
50† |
39 |
|
Суммарный балл шкалы P&A |
–3,9±0,9 |
–8,9±0,9** |
–7,4±0,8** |
|
Длительность тревоги ожидания, % времени |
–11,7 |
–24,3* |
–22,1 |
|
Балл HAM-A |
–4,6±0,8 |
–6,1±0,7** |
–4,9 ±0,7 |
|
Балл CGI-I |
2,8±0,1 |
2,2±0,1** |
2,2±0,1** |
|
Балл CGI-фобическое избегание |
3,1±0,1 |
2,5±0,1** |
2,6±0,1** |
|
Балл CGI-S |
–1,2±0,1 |
–1,6±0,1** |
–1,5±0,1* |
|
Балл PGE |
2,8±0,1 |
2,3±0,1** |
2,2±0,1** |
|
Балл Q-LES-Q |
2,8±1,1 |
7,2±1,1** |
5,8±1,0* |
|
Примечание. а – значения отражают изменения исходных показателей за исключением % больных с нулевым числом панических атак и баллов CGI-I, CGI-фобическое избегание и PGE, для которых приводятся результаты финальной оценки. Данные представлены как среднее±SEM (стандартная ошибка среднего); б – главный показатель эффективности. *pЌ0,05 по сравнению с плацебо; **p<0,01 по сравнению с плацебо; † p=0,051, эсциталопрам по сравнению с плацебо. CGI-I – шкала общего клинического впечатления – “Улучшение”; CGI-S – шкала общего клинического впечатления – “Тяжесть заболевания”; HAM-A – шкала оценки тревоги Гамильтона; P&A – шкала паники и агорафобии; PGE – общая самооценка пациента; Q-LES-Q – вопросник удовлетворенности качеством жизни. | |||
Средние изменения исходных суммарных баллов шкалы паники и агорафобии (P&A) в группах эсциталопрама, циталопрама и плацебо.
Таблица 3. Наиболее частые нежелательные явления (% пациентов)*
|
Нежелательное явление |
Плацебо (n=119) |
Эсциталопрам (n=128) |
Циталопрам (n=119) |
|
Головная боль |
15 |
16 |
24 |
|
Тошнота |
13 |
13 |
18 |
|
Инсомния |
14 |
14 |
17 |
|
Сухость во рту |
4 |
8 |
14 |
|
Сонливость |
6 |
8 |
13 |
|
Слабость |
9 |
13 |
8 |
|
Головокружение |
10 |
6 |
5 |
|
*Частота не меньше 10% в любой из терапевтических групп. | |||
Методы
Пациенты
В исследование включали амбулаторных пациентов мужского и женского пола в возрасте 18–80 лет с диагнозом панического расстройства (с/без агорафобии) по критериям DSM-IV [34]. Требовалось минимум 4 панические атаки, из которых как минимум одна была спонтанной, в течение 4 нед до скрининга, а также минимум 3 панические атаки в течение 2 нед вводного плацебо-периода.
В исследование не включали больных: с оценкой больше 17 баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона [35]; диагнозом биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении или другого психотического расстройства; со злоупотреблением психоактивными веществами в течение последних 6 мес; с беременностью; клинически значимыми аномалиями в лабораторных и электрокардиографических показателях; больных, принимавших нейролептики, антидепрессанты или анксиолитики в течение последних 2 нед или регулярно ежедневно любые бензодиазепины в течение последнего месяца.
Во время исследования запрещалось применение любых психотропных препаратов (кроме препаратов исследования), за исключением золпидема для купирования инсомнии.
Схема исследования
Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с параллельными группами и гибким дозами на материале больных паническим расстройством, с/без агорафобии. После 2-недельного вводного плацебо-периода следовала 10-недельная фаза терапии, проводившаяся с помощью двойного слепого метода. Пациентов, соответствовавших всем критериям включения, по завершении вводного периода рандомизировали в одну из трех терапевтических групп – плацебо, циталопрама или эсциталопрама. Оценку состояния пациентов проводили при включении (скрининг на 1–8-й день вводного периода), в день рандомизации (исходные показатели) и через 1, 2, 4, 6, 8 и 10 нед терапии.
У всех пациентов терапию начинали с 1 таблетки в сутки (плацебо, эсциталопрам 5 мг/сут или циталопрам 10 мг/сут). К концу 1-й недели дозу повышали до 2 таблеток в сутки (плацебо, эсциталопрам 10 мг/сут или циталопрам 20 мг/сут). К концу 4-й недели допускали повышение дозы до 4 таблеток в сутки (плацебо, эсциталопрам 20 мг/сут или циталопрам 40 мг/сут) при выполнении двух условий: отсутствия ограничивающих повышение дозы нежелательных явлений и недостаточности терапевтического эффекта. Далее дозу могли снижать в любое время из-за нежелательных явлений. Все препараты назначали в режиме однократного суточного приема.
Клиническая оценка и анализ данных
Все виды анализа эффективности проводили на материале общей выборки (ITT), т.е. по данным всех пациентов, получивших терапию минимум 1 раз и прошедших минимум 1 оценку после регистрации исходных показателей частоты панических атак по модифицированной шкале паники и тревоги ожидания Шихана (Modified Sheehan Panic and Anticipatory Anxiety Scale; PAAS) [36]. При анализе учитывали последнюю оценку состояния, если она проводилась до планового завершения исследования (LOCF). Все статистические тесты были двусторонними с уровнем достоверности 5%.
Главным показателем эффективности было изменение исходной частоты панических атак через 10 нед терапии. Проведению анализа предшествовала нормализация данных методом логарифмической трансформации. Для парных сравнений между терапевтическими группами (эсциталопрам по сравнению с плацебо и циталопрам по сравнению с плацебо) использовали модель двустороннего ковариационного анализа (ANCOVA) с включением терапии и центра в качестве факторов, а исходного балла – в качестве коварианты. Частоту панических атак измеряли с помощью шкалы PAAS.
Дополнительные оценки предусматривали измерения показателей шкалы паники и агорафобии (Panic and Agoraphobia Scale; P&A) [37], подшкал “Улучшение” (CGI-I) и “Тяжесть заболевания” (CGI-S) шкалы общего клинического впечатления [38], шкалы оценки тревоги Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Anxiety; HAM-A) [39], общей оценки пациента (Patient Global Evaluation; PGE), длительности тревоги ожидания (по баллам PAAS) и вопроснику по удовлетворенности качеством жизни (Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire; Q-LES-Q) [40]. При заполнении шкалы CGI-I исследователи проводили две оценки – определяли балл общего улучшения состояния пациента и отдельный балл улучшения в тяжести фобического избегания (CGI-фобическое избегание).
Общий балл CGI-I и балл CGI-фобическое избегание анализировали с применением модели двустороннего вариационного анализа, в которую в качестве факторов включали терапию и клинический центр. Процентные показатели респондеров по шкале P&A (0 панических атак за последнюю неделю) анализировали тестом Cochran–Mantel–Haenszel с поправкой на клинический центр. Дополнительные повизитные анализы изменений исходных показателей эффективности проводили с применением модели ANCOVA.
Показатели безопасности включали витальные функции, параметры электрокардиограммы, лабораторные измерения, физикальное обследование и зарегистрированные нежелательные явления. Все анализы показателей безопасности были основаны на данных пациентов, получивших терапию минимум 1 раз.
Результаты
Характеристики пациентов
За период исследования 366 пациентов (128 в группе эсциталопрама, 119 – циталопрама и 119 – плацебо) получили терапию минимум 1 раз; их данные были включены в анализ безопасности. Анализ эффективности проводили на материале выборки ITT (больные с минимум одной оценкой по шкале PAAS после регистрации исходных показателей), в которую вошли 125 пациентов из группы эсциталопрама, 112 – циталопрама и 114 – плацебо.
Исходные характеристики 351 пациента выборки ITT представлены в табл. 1. После рандомизации группы не обнаруживали статистически достоверных различий по возрасту, полу и клиническим показателям панического расстройства. Коморбидная агорафобия выявлялась у 69% больных всей выборки. Этот показатель был одинаковым во всех терапевтических группах. В среднем регистрировали 5 панических атак в неделю. Ежедневно тревожное ожидание следующей панической атаки продолжалось в среднем 44% от времени бодрствования.
Полностью завершили исследование 68% от всех рандомизированных пациентов (75,8% в группе эсциталопрама, 68,1% – циталопрама и 60,5% – плацебо). Причины преждевременной отмены терапии включали: утрату контакта для последующего наблюдения (10,7%), нежелательные явления (7,4%), неудовлетворительный терапевтический эффект (5,7%), отказ от участия в исследовании (4,4%), нарушение протокола (3,0%) и прочие причины (0,5%). Средняя суточная доза составила 10,8 мг для эсциталопрама и 21,3 мг для циталопрама.
Эффективность
Результаты оценки эффективности приведены в табл. 2. Главным показателем эффективности было изменение исходной частоты панических атак; проводили нормализацию данных методом логарифмической трансформации с коэффициентом для адаптации показателей больных с нулевым количеством панических атак на момент финальной оценки. После логарифмической трансформации относительное изменение частоты панических атак составило 1,32 в группе плацебо и 1,61 в группе эсциталопрама (p=0,04). Доли пациентов с нулевым количеством панических атак на момент финальной оценки (по шкале P&AS) составили 50 и 38% в группах эсциталопрама и плацебо соответственно (p=0,051). Различия между циталопрамом и плацебо по двум этим показателям не достигали степени статистической достоверности.
Средние изменения исходного суммарного балла шкалы P&A по визитам представлены на рисунке. При терапии эсциталопрамом отмечено статистически достоверно более выраженное улучшение исходных показателей в сравнении с плацебо на каждом визите начиная с 4-й недели. В группе циталопрама достоверно более эффективное снижение исходного балла в сравнении с плацебо наблюдали на 8 и 10-й неделе лечения.
Другие показатели эффективности (CGI-I, CGI-S, CGI-фобическое избегание, HAM-A, PGE и длительность тревоги ожидания) также отражают статистически достоверное превосходство эсциталопрама над плацебо на момент финальной оценки (см. табл. 2). Более того, эсциталопрам обеспечивал достоверно более выраженное улучшение исходных баллов Q-LES-Q на момент финальной оценки в сравнении с плацебо (7,2 по сравнению с 2,8; p<0,01).
Безопасность
Терапия эсциталопрамом была безопасной и хорошо переносилась пациентами. Частота преждевременной отмены из-за нежелательных явлений при приеме эсциталопрама (6,3%) была даже несколько ниже, чем при использовании плацебо (7,6%). Частота наиболее типичных нежелательных явлений (наблюдавшихся у Ћ10% пациентов) была примерно одинаковой в группах эсциталопрама и плацебо (табл. 3). Клинически значимых изменений в исходных показателях витальных функций, электрокардиографии и лабораторных анализов не наблюдалось ни в одной из терапевтических групп.
Обсуждение
Проведенное исследование со всей убедительностью показало, что эсциталопрам безопасен, хорошо переносится и эффективен при терапии панического расстройства, что хорошо согласуется с результатами предыдущих исследований эффективности применения циталопрама при лечении этой формы тревожной патологии [18–20]. Полученные данные также расширяют наши знания о широком спектре анксиолитической активности эсциталопрама в терапии тревожных расстройств. Опубликованные ранее исследования подтверждают целесообразность применения эсциталопрама в терапии социальной тревоги и генерализованного тревожного расстройства [31, 32]. Также следует отметить, что в исследованиях антидепрессивной активности эсциталопрама наблюдали достоверную редукцию тревожной симптоматики, связанной с депрессивным расстройством [33]. В целом приведенные данные являются клиническим подтверждением анксиолитической активности эсциталопрама, установленной на экспериментальных моделях тревоги у животных [41, 42].
У большинства больных с паническим расстройством наряду с паническими атаками наблюдается формирование фобического избегания и тревоги ожидания. Подобные нарушения оказывают значительное влияние на социальную адаптацию и качество жизни пациентов. В свою очередь редукция симптомов генерализованной тревоги и общее улучшение состояния больных являются более точными предикторами благоприятного исхода, чем улучшение показателей собственно панического расстройства (например, частота панических атак) [43]. Поэтому установленная эффективность эсциталопрама в отношении широкого круга тревожной симптоматики приобретает особое клиническое значение.
Терапия циталопрамом сопровождается явным общим улучшением состояния пациентов, что находит отражение в показателях некоторых рейтинговых шкал. Ранее сообщалось, что в плацебо-контролируемых исследованиях представителей класса СИОЗС у больных с паническим расстройством респондеры из группы активного препарата отличались от плацебо-респондеров достоверно более выраженным улучшением показателей качества жизни. На основании этих данных утверждается, что плацебо-респондеры не достигают того уровня улучшения состояния, который наблюдается у больных с высоким эффектом СИОЗС [44]. Интересно отметить, что в настоящем исследовании улучшение показателей качества жизни было достоверно более выраженным в обеих группах активных препаратов в сравнении с группой плацебо.
В настоящем исследовании было установлено превосходство эсциталопрама над циталопрамом в степени редукции частоты панических атак. Сходные результаты были получены в исследованиях препарата при терапии депрессии. Показано, что эсциталопрам достоверно эффективнее циталопрама в лечении большого депрессивного расстройства при использовании этих антидепрессантов в сопоставимых дозах [29]. В исследовании у больных депрессией эсциталопрам (10 мг/сут) был как минимум равен по эффективности циталопраму в дозе 40 мг/сут (эквивалентной дозой для 10 мг эсциталопрама является 20 мг циталопрама) [26]. На основании современных знаний можно прогнозировать преимущество терапевтической эффективности одноизомерного препарата над рацемической смесью двух изомеров при условии, что терапевтическая активность вещества целиком определяется одним из изомеров [45]. Данные о том, что сопутствующее назначение R-циталопрама в нейроны головного мозга крыс приводит к снижению уровня ингибирования обратного захвата серотонина эсциталопрамом [46], позволяют сформулировать концепцию различий в механизме действия, объясняющую превосходство эсциталопрама над циталопрамом по показателям клинической эффективности [25].
Частота преждевременной отмены эсциталопрама из-за нежелательных явлений была ниже, чем в группе плацебо. Показатели наиболее типичных нежелательных явлений были равными в группах эсциталопрама и плацебо, но оказались несколько выше в группе циталопрама. Следует отметить, что более высокий уровень сонливости при терапии циталопрамом в сравнении с эсциталопрамом и плацебо (13% против 8 и 6% соответственно) соотносится с данными о том, что слабый аффинитет циталопрама к гистаминовым рецепторам H1 определяется только R-изомером [27]. Приведенные результаты свидетельствуют о хорошей переносимости эсциталопрама у пациентов с паническим расстройством, включая инициальный этап терапии, что весьма желательно для препарата, применяемого для лечения панического расстройства.
Таким образом, применение эсциталопрама способствует достоверной редукции симптомов панического расстройства, включая частоту панических атак, агорафобию и тревогу ожидания, а также улучшению качества жизни пациентов. Благоприятный профиль переносимости эсциталопрама приобретает особое значение с учетом хронического течения заболевания и современных терапевтических рекомендаций, в которых минимальная продолжительность курса лечения составляет 12 мес [47].
Список исп. литературыСкрыть список1. Pollack MH, Marzol PC. Panic: course, complications and treatment of panic disorder. J Psychopharmacol (Oxf) 2000;14:S25–S30.
2. Stahl SM. Independent actions on fear circuits may lead to therapeutic synergy for anxiety when combining serotonergic and GABAergic agents [BRAINSTORMS]. J Clin Psychiatry 2002;63:854–5.
3. Kasper S, Resinger E. Panic disorder: the place of benzodiazepines and selective serotonin reuptake inhibitors. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11:307–21.
4. Lesser IM, Rubin RT, Pecknold JC et al. Secondary depression in panic disorder and agoraphobia, pt 1: frequency, severity, and response to treatment. Arch Gen Psychiatry 1988;45:437–43.
5. Tyrer P, Candy J, Kelly D. Phenelzine in phobic anxiety: a controlled trial. Psychol Med 1973;3:120–4.
6. Mountjoy CQ, Roth M, Garside RF et al. A clinical trial of phenelzine in anxiety depressive and phobic neuroses. Br J Psychiatry 1977;131: 486–92.
7. Modigh K, Westberg P, Eriksson E. Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 1992;12:251–61.
8. Roy-Byrne P, Wingerson D, Cowley D et al. Psychopharmacologic treatment of panic, generalized anxiety disorder, and social phobia. Psychiatr Clin North Am 1993;16:719–35.
9. Zohar J, Westenberg HG. Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000;403:39–49.
10. American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Panic Disorder. Am J Psychiatry 1998;155:1–34.
11. Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M et al. Double-blind, fixed-dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1998;155:36–42.
12. Lecrubier Y, Bakker A, Dunbar G et al. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997;95:145–52.
13. Lecrubier Y, Judge R. Long-term evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997;95:153–60.
14. Pohl RB, Wolkow RM, Clary CM. Sertraline in the treatment of panic disorder: a double-blind multicenter trial. Am J Psychiatry 1998;155: 1189–95.
15. Pollack MH, Otto MW, Worthington JJ et al. Sertraline in the treatment of panic disorder: a flexible-dose multicenter trial. Arch Gen Psychiatry 1998;55:1010–16.
16. Londborg PD, Wolkow R, Smith WT et al. Sertraline in the treatment of panic disorder: a multi-site, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose investigation. Br J Psychiatry 1998;173:54–60.
17. Goddard AW, Charney DS. SSRIs in the treatment of panic disorder. Depress Anxiety 1998;8(suppl. 1): 114–20.
18. Wade AG, Lepola U, Koponen HJ et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry 1997;170:549–53.
19. Lepola UM, Wade AG, Leinonen EV et al. A controlled, prospective, 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1998;59:528–34.
20. Leinonen E, Lepola U, Koponen H et al. Citalopram controls phobic symptoms in patients with panic disorder: randomized controlled trial. J Psychiatry Neurosci 2000;25:25–32.
21. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K et al. Efficacy of usual antidepressant dosing regimens of fluoxetine in panic disorder: Stahl et al. randomised, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 2001;179:514–18.
22. Asnis GM, Hameedi FA, Goddard AW et al. Fluvoxamine in the treatment of panic disorder: a multi-center, double-blind, placebo-controlled study in outpatients. Psychiatry Res 2001;103:1–14.
23. Nesse RM, Zamorski MA. Anxiety disorders in primary care. In: Knespar DJ, Riba MB, Schwenk TL, eds. Primary Care Psychiatry. Philadelphia, Pa: Saunders; 1997:132–62.
24. Zamorski MA, Albucher RC. What to do when SSRIs fail: eight strategies for optimizing treatment of panic disorder. Am Fam Physician 2002; 66:1477–84.
25. Stahl SM. Mirror, mirror on the wall, which enantiomer is fairest of them all? [BRAINSTORMS] J Clin Psychiatry 2002;63:656–7.
26. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002;63: 331–6.
27. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001;50:345–50.
28. Hyttel J, Bogeso KP, Perregaard J et al. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer. J Neural Transm Gen Sect 1992;88:157–60.
29. Gorman JM, Korotzer A, Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials. CNS Spectrums 2002;7:40–4.
30. Owens M, Rosenbaum J. Escitalopram: a second-generation SSRI. CNS Spectrums 2002;7:34–39
31. Davidson J, Bose A, Su G. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder [abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:S214.
32. Kasper S, Loft H, Smith JR. Escitalopram is efficacious and well tolerated in the treatment of social anxiety disorder [abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:S131.
33. Lydiard RB. Effects of escitalopram on anxiety symptoms in depression. World J Biol Psychiatry 2001;2:S1.
34. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
35. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56–62.
36. Sheehan D. The Anxiety Disease. New York, NY: Bantam Books; 1986:113–7.
37. Bandelow B, Broocks A, Pekrun G et al. The use of the Panic and Agoraphobia Scale (P&A) in a controlled clinical trial. Pharmacopsychiatry 2000;33:174–81.
38. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised. US Dept Health, Education, and Welfare publication (ADM) 76–338. Rockville, Md: National Institute of Mental Health; 1976:218–22.
39. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959;32:50–5.
40. Endicott J, Nee J, Harrison W et al. Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire: a new measure. Psychopharmacol Bull 1993;29:321–26.
41. Hogg S, Jessa M. Effects of escitalopram in the dorsal peri-acquaductal grey stimulation model of panic anxiety [abstract]. Biol Psychiatry 2002;51:S124.
42. Sanchez C. Escitalopram: potent anxiolytic effects in rodent models [abstract]. World J Biol Psychiatry 2002;S328.
43. Pollack MH, Rapaport MH, Fayyad R et al. Early improvement predicts endpoint remission status in sertraline and placebo treatments of panic disorder. J Psychiatr Res 2002;36:229–36.
44. Rapaport MH, Pollack M, Wolkow R et al. Is placebo response the same as drug response in panic disorder? Am J Psychiatry 2000;157: 1014–16.
45. Hutt AJ, Tan SC. Drug chirality and its clinical significance. Drugs 1996;52 (suppl. 5):1–12.
46. Mork A, Kreilgaard M, Sanchez C. Escitalopram: a comparative study of in vitro and in vivo 5-HT uptake inhibitory activity [abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:S66.
47. Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y et al. Consensus statement on panic disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl. 8):47–54.