Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2005

Введение
   За последние годы в мировой психиатрической прессе и в нашем журнале в частности появилось большое количество публикаций, посвященных проблеме так называемой нейрональной пластичности (адаптации). Это явление во многом объясняет патогенез депрессивных расстройств и обосновывает конкретные предпочтительные методы лечения депрессий. Мы обратили внимание на то, что значительное количество подобных работ (подчас просто блестяще выполненных) носят скорее теоретический, чем практический уклон. Стремясь восполнить этот пробел, мы попытались, вкратце напомнив основные теоретические положения учения о нейрональной пластичности, сосредоточиться в основном на клинических данных, которые не только иллюстрируют механизм действия, но и дают дополнительную пищу для пытливого ума клиницистов, постоянно стремящихся найти практический выход многообещающих теоретических положений. Согласно А.Ф.Изнаку благодаря последним достижениям в области нейронаук было показано, что при “аффективных расстройствах, которые традиционно считались “функциональными”, отмечаются выраженные, причем не только ультраструктурные, но и макроморфологические изменения нервной ткани, т.е. наблюдается явление нейрональной пластичности.
   Термин “нейрональная пластичность”, относительно новый для психиатрии, уже давно использовался в неврологии и нейрохирургии для обозначения возможности восстановления (хотя бы частичного) тех или иных мозговых функций после повреждений ЦНС (в результате инсульта, черепно-мозговой травмы, хирургического вмешательства). В когнитивных нейронауках этим термином также обычно обозначали не столько морфологические, сколько функциональные перестройки нейрональной организации, развивающиеся, например, в процессе привыкания, при обучении, лежащие в основе памяти”.
   Далее А.Ф.Изнак пишет, что нейроморфологические данные, полученные на постмортальном материале мозга больных аффективными расстройствами (депрессией, биполярным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством), убедительно свидетельствуют, что у них по сравнению с нормой уменьшены объем и толщина ростральной орбитофронтальной коры, префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, а также объем базальных ганглиев.
   Сходные морфологические изменения в лимбических структурах были получены и на экспериментальных моделях депрессии у животных. Под влиянием длительного стресса (в ситуациях вынужденного плавания или иммобилизации у грызунов – крыс, мышей, или социального стресса у низших приматов) или при хроническом повышении уровня кортикостероидов, что приводит к напоминающим депрессию нарушениям поведения, происходит уменьшение объема гиппокампа, снижение плотности дендритных шипиков и отмирание дистальных ветвей дендритов пирамидных нейронов поля СА3, а также другие важные изменения.
   Таким образом, согласно А.Ф.Изнаку последствия хронического стресса и аффективные расстройства у человека, как и сходные с депрессией нарушения поведения у животных, ассоциируются с повреждением и гибелью мозговых клеток. Эти данные согласуются с представлениями о том, что тревожные расстройства, вызванные стрессогенными факторами, могут не только предшествовать, но и являться причиной по крайней мере некоторых форм депрессивных расстройств. Локализация морфологических нарушений прежде всего в лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры может объяснять как аффективные, так и моторные и когнитивные расстройства при депрессии.
   Отмеченные у больных депрессией морфологические изменения связаны с дефицитом нейропротективной системы.
   Наиболее существенным открытием последних лет стало доказательство того, что эти деструктивные процессы, происходящие на клеточном уровне, являются частично обратимыми, причем нейропротективными свойствами обладают некоторые препараты, применяемые в качестве антидепрессантов или нормотимиков, указывает А.Ф.Изнак.
   На экспериментальных моделях стресса и депрессии на животных показано, что нейропротективный эффект, в частности, оказывает антидепрессант коаксил (тианептин) – стимулятор обратного захвата серотонина в отношении целого ряда показателей у животных в условиях экспериментального социального стресса.
   Согласно С.Н.Мосолову (2004 г.) основными особенностями механизма действия коаксила (тианептина) являются: усиление реаптейка 5-HT на пресинаптическом уровне, отсутствие связывания с другими постсинаптическими рецепторами, коррекция стрессового выброса адреналина, увеличение содержания внеклеточного дофамина в префронтальной коре, коррекция стрессового возбуждения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, нейропротективное действие.
   А.Б.Смулевич (2004 г.) полагает, что коаксил обладает широким спектром клинических эффектов: сочетанием антидепрессивного, противотревожного (анксиолитического), антистрессового и рединамизирующего действия.
   С.Н.Мосолов считает, что механизм действия коаксила (тианептина) заключается в усилении обратного захвата серотонина на пресинаптическом уровне. Отсутствие воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны сводит к минимуму проявление терапевтически значимых соматотропных побочных эффектов.
   По-видимому, усиление обратного захвата серотонина на пресинаптическом уровне – не единственный механизм действия коаксила и не только отсутствием его действия на другие рецепторы объясняется высокая переносимость препарата. Было показано, что коаксил способен корригировать стрессовый выброс адреналина, т.е. оказывать своеобразное антистрессорное действие. При этом коррекция стрессового возбуждения происходит во всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Коаксил обнаружил и некоторые нейропротективные свойства, проявляющиеся, в частности, в способности увеличивать длину и число апикальных дендритов пирамидальных клеток гиппокампа, т.е. в увеличении нейропластичности нервной системы.
   Кроме того, коаксил увеличивает содержание внеклеточного дофамина во фронтальной коре, а этот механизм, свойственный атипичным нейролептикам, принято связывать с редуцирующим воздействием на негативную симптоматику (в частности, на когнитивные нарушения).
   Попытаемся рассмотреть более конкретно, какие же свойства коаксила (тианептина) в свете теории нейропластичности имеют реальное клиническое воплощение, т.е. что же клиницисты-практики должны осознавать, применяя данный препарат в условиях стационара либо при амбулаторной терапии.   

Безопасность коаксила и явление нейропластичности
   Наиболее выражена среди данных эффектов прекрасная переносимость коаксила по сравнению с другими антидепрессантами.
   Вот что пишут по этому поводу М.Ю.Дробижев и А.Ф.Изнак (2004 г.): “Обладая как минимум эквивалентной эффективностью с антидепрессантами сравнения, коаксил практически во всех исследованиях обнаруживает более благоприятный профиль переносимости. И если отсутствие свойственных трициклическим антидепрессантам холинергических эффектов может объясняться селективностью действия коаксила, то его преимущества по сравнению с СИОЗС могут быть связаны только с более тонкими различиями в эффектах этих препаратов на уровне нейромедиаторов. В многочисленных исследованиях отмечено отсутствие у коаксила типичных для других антидепрессантов холинолитических, адренолитических, антигистаминных и серотонинергических побочных явлений и поведенческой токсичности. Коаксил не влияет на массу тела, показатели сердечно-сосудистой, гастроинтестинальной и гепатобилиарной систем даже при наличии сопутствующей соматической патологии”.
   Им вторит С.В.Иванов, который считает, что оптимальным выбором при лечении депрессии будет препарат, являющийся нейтральным в отношении всех систем и органов организма. Таким препаратом является селективный стимулятор обратного захвата серотонина (ССОЗС) коаксил (тианептин), который обладает исключительно психотропными свойствами, присущими антидепрессантам, без выраженного соматотропного влияния.
   По данным Guelfi и соавт. (1992 г.), которые изучали переносимость коаксила у 1927 пациентов с большой депрессией или дистимическим расстройством, побочные эффекты не были причиной отмены или изменения дозы препарата. Лишь у 3% пациентов побочные эффекты стали причиной преждевременной отмены терапии, что подтверждает выдающийся профиль переносимости коаксила.
   Данные других исследований свидетельствуют также об отсутствии неблагоприятного воздействия коаксила на функции внутренних органов. Так, по свидетельству Lasher и соавт. (1991 г.), прием тианептина не сопровождается изменениями параметров ЭКГ (ЧСС, проводимость, реполяризация и др.) либо показателей АД. По данным Malka и соавт. (1992 г.), прием коаксила не усугубляет гепатоцеллюлярную недостаточность у больных циррозом печени. Согласно наблюдениям Loo и соавт. (1992 г.) тианептин не влияет на изменения массы тела, не затрагивает половые функции.
   С целью изучения эффективности и переносимости коаксила было проведено открытое мультицентровое исследование-наблюдение, в котором участвовало 109 психиатров из 10 регионов России. Терапия коаксилом проводилась в условиях клинической практики у пациентов с депрессивным эпизодом (амбулаторные и стационарные больные).
   В исследовании приняли участие 414 пациентов с умеренным (60%) и тяжелым (40%) депрессивным эпизодом.
   По мнению врачей, у 94% больных переносимость была очень хорошей: побочные эффекты отсутствовали (65%) или оценивались как незначительные (29%).
   Другое открытое мультицентровое исследование терапии тианептином у 142 больных с выраженной депрессией (С.Н.Мосолов, 2004) подтвердило его высокую переносимость. Препарат не влиял на физикальные характеристики пациентов (масса тела, АД, ЧСС), анализ исходов побочных эффектов показал, что в подавляющем большинстве они были преходящими.
   В связи с данными уникальными свойствами коаксила было установлено, что благодаря своей безопасности препарат может применяться при коморбидности аффективных расстройств с тяжелыми соматическими заболеваниями. Исследования, проведенные психиатрами отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН, межклинического психосоматического отделения при отделе кардиологии и кафедры психиатрии и психосоматики ФППО ММА им. И.М.Сеченова в содружестве с интернистами ведущих клиник Москвы, свидетельствуют об эффективности коаксила при психосоматических расстройствах, наблюдающихся в клинике сердечно-сосудистых (М.Ю.Дробижев, А.Л.Сыркин, 2002), бронхолегочных (С.И.Овчаренко, М.Ю.Дробижев, 2002), желудочно-кишечных (А.Б.Смулевич, 1999; Ф.М.Комаров, С.В.Иванов, 2003) и кожных заболеваний (А.Б.Смулевич, И.Ю.Дороженок, 2004).
   Коаксил эффективен и безопасен при депрессиях пожилого возраста (М.П.Андрусенко и соавт., 1999), в частности у женщин в период менопаузы (L.Chaby и соавт., 1993). Положительные результаты, проявляющиеся прежде всего редукцией гипотимии и когнитивных дисфункций, наблюдаются при сочетании аффективных, астенических и соматовегетативных расстройств, а также при психогенно провоцированных депрессиях и депрессиях с явлениями невротической тревоги (М.А.Кинкулькина, 2001).
   Следует еще раз подчеркнуть, что хорошая переносимость тианептина существенно отличает его от других антидепрессантов. Не случайно А.С.Аведисова и Р.В.Ахапкин (2005 г.), обсуждавшие на страницах нашего журнала проблемы клинической оценки переносимости терапии психотропными препаратами, отмечали, что преждевременное прекращение лечения в связи с возникновением побочных эффектов при применении тианептина (ССОЗС) происходит в 4,8% случаев, при терапии препаратами СИОЗС – в 14,9%, а при терапии ТЦА – в 19,2% случаев.
   Как известно, спектр соматотропной активности (побочные эффекты) определяется преимущественно воздействием на рецепторы (a₁-адренорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, мускариновые М₁-рецепторы, дофаминовые, серотониновые, глутаминовые и др.) постсинаптической мембраны (С.Н.Мосолов, 2004). Действие же коаксила заключается в усилении обратного захвата серотонина на пресинаптическом уровне. Очевидно, что отсутствие воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны сводит к минимуму проявления сколько-либо терапевтически значимых побочных эффектов.  

Рис. 1. Терапия коаксилом.

Рис. 2. Трехчастная модель депрессии.

 

Антистрессорное действие коаксила и нейропластичность
   Высокая переносимость коаксила тесно связана с другим его важным клиническим эффектом – выраженным антистрессорным действием.
   Как уже отмечалось, тианептин способен корригировать стрессовый выброс адреналина, при этом коррекция стрессового возбуждения происходит по всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе.
   Еще в середине 80-х годов (Coppen и соавт., 1987) международный коллектив авторов впервые показал, что с анормальной реакцией на дексаметазоновый тест наиболее коррелировали вегетативные клинические признаки депрессии, а не витальные. Таким образом, результаты данного многоцентрового проекта ВОЗ с участием 13 центров (были изучены 562 больных и 246 лиц контрольной группы) убедительно продемонстрировали доминирующую роль стресса в механизме развития депрессии (P.Morozov, 1984; П.В.Морозов, 1991). Как уже отмечалось, под влиянием тианептина у подвергнутых разным родам стресса лабораторных животных (низшие приматы, крысы) до исходного уровня восстанавливаются число зернистых клеток зубчатой извилины, средняя длина дендритов, а также общий объем гиппокампа (А.Ф.Изнак, 2005). Доклинические исследования показали также, что тианептин (коаксил) оказывает специфическое действие в стрессовых моделях: он предотвращает стресс-индуцированный поведенческий и когнитивный дефицит у животных с депрессией и снижает эмоциональное, стресс-индуцированное увеличение перистальтики ободочной кишки у крыс. Он также корректирует ответ гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс и не только ослабляет, но и способствует обратному развитию стресс-индуцированных морфологических изменений в гиппокампе. Естественно, что нас больше интересуют чисто клинические данные.
   В современной литературе имеются единичные публикации, посвященные оценке эффективности воздействия тианептина (коаксила) на тревожно-депрессивный компонент посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) (L.Crocq, C.Goujon, 1994), согласно которым тианептин (коаксил), обладая эффективностью, сравнимой с большими антидепрессантами, и мощным анксиолитическим действием, показан при терапии сопутствующих ПТСР тревожных и депрессивных переживаний (G.Thomas, 1999).
   В.М.Волошин (2003 г.) применял коаксил в стандартной дозировке (37,5 мг в сутки) в 3 приема в сочетании с тегретолом (350 мг в сутки – средняя суточная доза в 4 приема). Курс терапии составил 8 нед. Состояние больных оценивали еженедельно в течение всех 8 нед терапии. Всего исследовано 52 военнослужащих (мужчины, средний возраст 34,4±13,6 года). Терапевтическая динамика редукции интенсивности симптомов ПТСР в соответствии со шкалой CAPS-1 показала, что к третьей неделе лечения начинается статистически значимая редукция таких симптомов, как пессимистическая оценка будущего, диссомнические депрессивные расстройства сна, раздражительность и взрывы гнева, немотивированная пугливость, менее выраженными становились соматовегетативные расстройства и чувство тревоги, возникающие при влиянии событий, символизирующих или напоминающих аспект травматической ситуации. Наряду с этим уменьшалась степень выраженности таких симптомов депрессии, как чувство безнадежности, подавленность, печаль.
   С 5-й недели лечения почти все симптомы ПТСР статистически значимо уменьшались, и к концу лечения можно было говорить о значительной редукции симптоматики ПТСР (%).
   Частота редукции симптомов ПТСР не отличалась от изменения их интенсивности.
   Симптомы ПТСР по частоте редукции полностью синхронированно и достоверно уменьшались со степенью их выраженности, что подчеркивает гармоничность редукции симптомов CAPS-1 по всей группе.
   Анализ редукции психической тревоги по шкале HARS (Гамильтона) показал, что на фоне терапии коаксилом изначально выраженная психическая составляющая тревожного аффекта (12 баллов) к 3-й неделе лечения начинала статистически значимо уменьшаться, однако только к 5-й неделе лечения можно было говорить о 50% редукции психической составляющей тревожного аффекта, к 6-й неделе лечения – о 78% и к концу курса терапии – о 90%.
   Обратная динамика коморбидных депрессивных симптомов ПТСР статистически достоверно отмечена с 3-й недели терапии. К 5-й неделе лечения можно было говорить о 50% редукции депрессивной симптоматики, а к 6-й неделе – о 65% редукции депрессивных симптомов. К концу терапевтического курса (8 нед) остаточные депрессивные симптомы не позволяли оценить состояние пациентов даже как редуцированное субдепрессивное, а скорее отражали психологически понятные опасения возврата болезни больными и не нуждались в специальной дополнительной фармакотерапии. Именно на этом этапе лечения особенно важно психотерапевтическое вмешательство. Новые данные были получены коллективом авторов во главе с Ю.А.Александровским (2005, в печати). Целью этого многоцентрового открытого исследования была оценка эффективности двух режимов дозирования коаксила (75 мг – 1-я группа и 37,5 мг – 2-я в течение 16 нед у пациентов, страдающих ПТСР по шкале CAPS, оценка выраженности депрессии и безопасности препарата. Изучались 90 пациентов с острой и хронической формой ПТСР. Безопасность препарата определена на основании данных о нежелательных явлениях, а также оценки жизненно важных показателей. Все результаты изучались с помощью современных статистических методов.
   Окончательные результаты этого многоцентрового проекта в ближайшее время будут опубликованы в психиатрической печати.
   Учитывая тот факт, что ПТСР является одним из достаточно распространенных заболеваний и встречается в общей популяции от 3 до 6%, значение результатов данного специального исследования приобретает особое значение, поскольку до сих пор ни одного патофизиологически обоснованного лечения предложено не было.   

Профилактическая эффективность коаксила
   Возможно, одним из наиболее важных клинических достоинств коаксила является его профилактическая эффективность. Как указывала Э.Б.Дубницкая (2005 г.), “современное теоретическое обоснование механизма действия антидепрессантов, расширяющее представление о патогенезе депрессии как о сложном нейробиологическом каскаде с участием множества систем организма, позволило определить новое направление в области терапии депрессивных расстройств – профилактическое”. Схематически в одной из последних работ J.Olie и соавт. (2004 г.) это направление представлено следующим образом (рис. 1).
   Э.Б.Дубницкая отмечает, что новые перспективы при разработке психофармакопрофилактики депрессий, выдвинутые благодаря достижениям фундаментальных нейробиологических наук, уже сегодня реализуются в клинической практике. В качестве одного из приоритетных препаратов, используемых для профилактики депрессивных расстройств, как уже говорилось выше, рассматривается коаксил.
   Противорецидивная эффективность этого препарата оказана при рекуррентном депрессивном расстройстве (С.Н.Мосолов, 2004; J.Dalery и соавт., 1997, 2004; H.Manji, R.Duman, 2001). В цитированных исследованиях обобщается опыт длительной (не менее 1 года) терапии коаксилом, проведенной в общей сложности у 619 пациентов. Полученные результаты демонстрируют существенное снижение частоты повторных депрессивных фаз в изученных выборках.
   Так, по данным J.Dalery и соавт. (1997 г.), при проведении длительной терапии коаксилом частота повторных депрессивных фаз статистически достоверно (p<0,001) ниже, чем на плацебо-терапии.
   В известном российском исследовании (С.Н.Мосолов и соавт., 2004) число повторных депрессивных эпизодов на фоне терапии коаксилом снизилась в 5 раз, а суммарная за год длительность аффективной симптоматики сократилась на 77%. Статистически достоверно снизилось число госпитализаций.
   “Важно подчеркнуть, – отмечает Э.Б.Дубницкая, – что материалом обсуждаемого исследования послужил наиболее тяжелый контингент больных (об этом свидетельствует различие по главному показателю тяжести течения между данной работой – наличие 2 депрессивных эпизодов за последний год и выборкой J.Dalery и соавт. (1997 г.) – 2 приступа за последние 5 лет, включая текущий эпизод. Тем не менее оказалось, что “пики” рецидивов, приходящиеся на первые три квартала лечения (2,5 и 5–8 мес соответственно), закономерно снижаются к 11–12 мес терапии, причем повторные депрессии протекают значительно легче”.
   Данный клинический эффект профилактического действия коаксила легко укладывается в представление о том, что тианептин способен предотвращать атрофию нейронов гиппокампа и их гибель при депрессии и воздействовать на нервные клетки данной области головного мозга. По данным Watanabe (1992 г.), коаксил способствует увеличению объема гиппокампа, повышает количество и длину апикальных дендритов пирамидных плеток. По-видимому, именно этот механизм лежит в основе быстрого антидепрессивного и антистрессового действия тианептина.   

Влияние коаксила на когнитивные функции
   Одним из важных клинических эффектов коаксила является его влияние в отношении когнитивных функций. Это еще один из ярких примеров того, как тианептин проявляет себя в условиях измененной при депрессии нейропластичности. Как свидетельствуют М.Ю.Дробижев и А.Ф.Изнак (2004 г.), “отмеченные в числе дополнительных терапевтических свойств коаксила рединамизирующие эффекты могут быть объяснены именно с позиции благоприятного действия препарата на негативные изменения в гиппокампе, проявляющиеся при стрессе и депрессии. Показано, что коаксил способствует улучшению внимания, памяти, редукции астенических проявлений без усиления тревоги и нарушений сна, а также мобилизации защитных механизмов, оптимизирующих реакцию на стресс”. Так, в сравнительном исследовании коаксила и флуоксетина (Faltus, 2000) продемонстрировано достоверное различие эффектов препаратов в отношении внутреннего напряжения и концентрации внимания. Наиболее отчетливо мягкое активизирующее действие препарата реализуется у пациентов пожилого возраста, в том числе с нарушениями когнитивных функций, характерными для этой возрастной группы.   

Заключение
   Таким образом, явление нейропластичности, тесно связанное с механизмами стресса, следует учитывать при выборе оптимальной терапии депрессивных расстройств. Неоднократно упоминаемые М.Ю.Дробижев и А.Ф.Изнак, рассматривая так называемую трехчастную модель депрессии (рис. 2), полагают, что соматизированная тревога (проявляется тахикардией, потливостью, тахипноэ, гастроинтестинальными расстройствами, дискомфортом в грудной клетке) может отражать нарушение серотонинергических процессов в ЦНС и в данном случае целесообразно применение СИОЗС. Психопатологические расстройства, описываемые в пределах патологической (преимущественно негативной) аффективности (апатия, ангедония, дисфория), вероятно, отражают дисбаланс катехоламинов (норадреналина, дофамина) и соответственно делают обоснованными назначение селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина. При значительной выраженности соматизированной тревоги и патологического аффекта могут быть рекомендованы антидепрессанты “двойного” действия – ТЦА и ИОЗСН.
   Наконец, третья составляющая клинической картины депрессии – неспецифический дистресс-синдром (повышенная уязвимость перед лицом различных стрессовых факторов, выраженная утомляемость, неуверенность в своих силах, ощущение собственной несостоятельности), отмечают М.Ю.Дробижев и А.Ф.Изнак. Важно также, что все рассмотренные патогенетические процессы (а следовательно, и составляющие депрессии) взаимосвязаны. Причем дефицит нейрональной пластичности и неспецифический дистресс-синдром представляются центральным звеном рассматриваемой модели.
   Однако все перечисленные антидепрессанты воздействуют на специфический дистресс-синдром лишь опосредованно. На сегодняшний день существует единственный тимолептик – коаксил (тианептин), чье терапевтическое воздействие реализуется непосредственно через эту основную, центральную часть рассматриваемой модели. Соответственно этот антидепрессант может найти самое широкое применение при лечении различных депрессивных состояний, но прежде всего при многочисленных психогенных (реактивных) депрессиях, депрессиях у женщин, а также аффективных расстройствах у пожилых, в том числе коморбидных органической патологии ЦНС различного генеза, посттравматических стрессовых расстройствах, рекуррентном депрессивном расстройстве с частыми обострениями. Помимо антидепрессивного коаксил обладает самостоятельным анксиолитическим, рединамизирующим и антистрессовым действием (А.Б.Смулевич, 2004). Высокая переносимость и безопасность позволяют широко применять коаксил и в психосоматике.