Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2005

Кардиологические аспекты безопасности психотропной терапии
   Артериальное давление (АД). Одной из проблем, возникающих при назначении большинства психотропных средств, является снижение АД (артериальная гипотония), в частности ортостатическая гипотония (падение АД при резкой перемене положения тела, после еды, при физической нагрузке). Эти побочные явления даже у лиц с интактной сердечно-сосудистой системой могут приводить к развитию рефлекторной тахикардии. Вместе с тем снижение АД особенно нежелательно для пожилых больных, лиц, страдающих ишемической болезнь сердца (ИБС) [66, 98]. В частности, у этих пациентов возможно развитие обмороков, сопряженных с травматизмом (переломы, вывихи, гематомы и др.) [64]. Кроме того, артериальная гипотония у больных ИБС может способствовать манифестации приступов стенокардии и даже инфаркта миокарда [98].
   Снижение АД чаще всего наблюдается при лечении традиционными антипсихотиками. Возникновение ортостатической гипотонии возможно на фоне приема галоперидола, пиперидиновых (перициазин, тиоридазин ^{Здесь и далее. Если доза тиоридазина специально не оговаривается, имеются в виду достаточно высокие его дозы – 300–400 мг/сут.}) [52] и алифатических (хлорпромазин, левомепромазин) производных фенотиазина [16]. Развитие артериальной гипотонии возможно на фоне приема некоторых атипичных антипсихотиков (клозапин, рисперидон, арипипразол). Причем снижение АД на фоне терапии клозапином возникает очень часто – у 7% больных [70]. Что же касается рисперидона, то, по данным когортного исследования (95 632 пациента, получавшего рисполепт, и 29 086 контрольных наблюдений [53]), препарат не только достоверно связан с риском ортостатической гипотонии, но этот побочный эффект имеет дозозависимый характер (наиболее выражен при высоких дозах).
   В отличие от перечисленных психотропных средств остальные антипсихотики – производные тиоксантена (флупентиксол, хлорпротиксен), некоторые бензамиды (сульпирид, амисульпирид), оланзапин и кветиапин – практически не вызывают артериальную гипотонию.
   Связанная с лечением антидепрессантами артериальная гипотония чаще всего наблюдается при назначении трициклических антидепрессантов (ТЦА; амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН; мапротилин) [27]. Однако артериальная гипотония, развивающаяся при терапии антидепрессантами, чрезвычайно редко сопровождается ортостатическими гипотонией и коллапсами. Так, в многоцентровом исследовании AMSP указанное осложнение наблюдали лишь у 0,025% из 25 765 больных, получавших ТЦА (доксепин, амитриптилин, тримипрамин и кломипрамин) [31]. Артериальная гипотония на фоне приема миансерина (СИОЗН) наблюдается очень редко [7]. СИОЗС, включая эсциталопрам [63], практически не вызывают артериальную гипотонию даже у больных тяжелой ИБС (единственное исключение – флуоксетин). Считается, что антидепрессанты – антагонисты пресинаптических a₂-адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (миртазапин) и обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа А (ОИМАО-А; моклобемид и пиразидол, а также ССОЗС; тианептин) явлений ортостатизма не вызывают [1, 4, 6, 8, 69].
   Анксиолитики бензодиазепинового ряда в сопоставлении с антипсихотиками и тимоаналептиками обнаруживают меньший гипотензивный эффект [16]. Вместе с тем артериальная гипотония описана на фоне приема темазепама у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением сосудистого тонуса [94].
   В ряду нормотимиков достаточно высокая вероятность снижения АД (и появления других кардиотропных побочных эффектов) отмечается при терапии солями лития. Причем чаще всего артериальную гипотонию наблюдают при высоких (больше 2 мэкв/л) концентрациях в плазме крови. Вероятность манифестации гипотонии возрастает у больных с индивидуальной чувствительностью к солям лития.
   Психотропные средства могут приводить не только к гипотонии, но и к повышению АД (артериальной гипертензии). Однако артериальная гипертензия, связанная с приемом психотропных препаратов встречается значительно реже, чем артериальная гипотония. Сообщается о случаях артериальной гипертензии на фоне лечения клозапином [16], ОИМАО-А (моклобемид) [19]. Приводятся указания на риск артериальной гипертензии при проведении терапии антидепрессантами двойного действия [9]. Так, применение венлафаксина достаточно часто сопровождается этим побочным эффектом [31]. Последний, по данным, требующим уточнения, носит дозозависимый характер: при приеме менее 100 мг/сут частота возникновения артериальной гипертензии составляет 3%, 150–200 мг – 7%, более 300 мг – 13% [11]. Вместе с тем повышение АД на фоне лечения дулоксетином [85] отмечается чрезвычайно редко. Особенно показательны в этом плане данные по лечению этим антидепрессантом депрессий у 46 пациентов с артериальной гипертензией [85]. При этом неблагоприятные изменения в уровнях систолического и/или диастолического АД отмечены лишь у 2 больных. Более того, при терапии дулоксетином у половины больных отмечена стабилизация АД с постепенным снижением его уровня.
   Сердечный ритм и проводимость. Синусовая тахикардия, представляющая собой правильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–180 уд/мин (у молодых частота может быть и выше), относится к наиболее распространенным побочным эффектам психофармакотерапии. Клиническое значение этого нарушения ритма, вызванного психотропными препаратами, зависит от наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (в частности, ИБС). Если у здоровых лиц синусовая тахикардия может расцениваться как нежелательное, но сравнительно безопасное явление, то у больных ИБС она влечет за собой риск учащения и утяжеления ангинозных приступов и даже увеличения инфаркта миокарда. Сообщается о возможности учащения приступов стенокардии на фоне приема ТЦА из-за возрастания ЧСС в покое [87]. Причем предполагается, что в основе повышенного риска повторного инфаркта миокарда на фоне приема мапротилина и ТЦА [27] лежит синусовая тахикардия.
   Синусовая тахикардия отмечается на фоне приема практически всех традиционных (за исключением галоперидола и пиперазиновых фенотиазинов) [52, 100] и некоторых атипичных (рисперидон и клозапин) антипсихотиков [39], а также ТЦА и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН; венлафаксин). Остальные атипичные антипсихотики, а также СИОЗС, препараты двойного действия (миртазапин) и ОИМАО-А, по данным Д.И.Малина [5] и S.Guy [48], практически не вызывают синусовой тахикардии. Наши данные, полученные при изучении соматотропных эффектов пиразидола, также позволяют полагать, что ОИМАО-А не вызывают нарушений ритма. Прием пиразидола больными ИБС в течение 28 дней в максимальной суточной дозе 300 мг не сопровождался нарушениями сердечного ритма, в частности синусовой тахикардией [4]. Бензодиазепины также не приводят к развитию этого осложнения.
   Желудочковые нарушения ритма являются хотя и редко встречающимся, но в то же время наиболее жизнеопасным осложнением психофармакотерапии. Тем не менее известно, что к препаратам, обладающим этим побочным эффектом, относятся типичные и атипичные антипсихотики (галоперидол, тиоридазин, рисперидон) и некоторые антидепрессанты (дезипрамин, миртазапин). В исследовании S.Henessy и соавт. [53], обобщающем свыше 100 000 наблюдений, показано, что рисперидон и галоперидол способны в отдельных случаях вызывать желудочковые аритмии и связанную с ними остановку сердца.
   Одним из наиболее угрожающих неблагоприятных эффектов является желудочковая пароксизмальная тахикардия типа “пируэт”. Французское название этой аритмии (torsade de pointes) означает поворот вокруг одной точки и отражает ее особый механизм: вращение электрической оси комплекса QRS. ЧСС при такой тахикардии, как правило, достигает 150–250 уд/мин и хотя приступы тахикардии типа “пируэт” обычно кратковременны, они крайне опасны, поскольку сопровождаются выраженным снижением насосной функции сердца. При этом возможны ухудшение сердечной гемодинамики (вплоть до острой левожелудочковой недостаточности), фибрилляция желудочков, отек легких. Риск возникновения связанной с приемом психотропных средств тахикардии этого типа, при всей ее редкости, по всей видимости, выше у больных с удлинением интервала Q–T_c ^{Длительность интервала Q–T, во время которого возбуждаются все отделы желудочков, обычно называют их электрической систолой. Нормальная продолжительность интервала Q–T определяется по формуле Базетта: Q–T=KчRR, где К – коэффициент, равный 0,37 для мужчин и 0,40 для женщин, а R–R – длительность одного сердечного цикла. В норме у мужчин этот показатель не превышает 460 мс, у женщин 470 мс. Определяют также корригированный интервал Q–Tc, который равен Q–T/чRR.}, кардиомиопатией (в том числе и у пациентов с алкогольной зависимостью), врожденным нарушением проводящей системы сердца. Способствует развитию рассматриваемой аритмии и гипокалиемия [67]. В то же время установлено, что тахикардия типа “пируэт” иногда может возникнуть у лиц, не страдающих “органическими” заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Анализ сообщений, касающихся указанного осложнения, показал, что в 18 наблюдениях, выявленных с 1966 по 1996 г., эта аритмия, спровоцированная галоперидолом или дроперидолом, отмечена у пациентов, не обнаруживающих признаков какой-либо кардиальной патологии [62].
   Тахикардия типа “пируэт” как осложнение психофармакотерапии чаще наблюдается при применении бутирофенонов и тиоридазина. Считается, что риск его развития при использовании антипсихотиков зависит от способа введения препарата и, возможно, его дозы. Так, пероральный прием галоперидола чаще осложняется тахикардией типа “пируэт”, чем внутривенные инъекции этого препарата, причем значительно возрастает, если суточная доза превышает 35 мг [93]; максимум случаев зафиксирован на дозах, превышающих 50 мг/сут [62]. Однако в отдельных случаях это осложнение наблюдается и на низких дозах и без предшествующего удлинения интервала Q–Tc [56].
   Еще реже тахикардия типа “пируэт” провоцируется терапевтическими дозами антидепрессантов. В частности, одно сообщение касается ТЦА (дезипрамин) [24], другое – тимоаналептиков двойного действия (миртазапин). Нами на протяжении 6 нед проведено лечение миртазапином в дозе 30 мг/сут у 40 больных хронической ИБС со стенокардией напряжения (25 пациентов с формой тяжелой ИБС – III–IV функциональный класс) [8]. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, проведенное на фоне лечения, не выявило жизнеопасных нарушений ритма, в частности эпизодов желудочковой тахикардии.
   Атриовентрикулярная (АВ) блокада проявляется задержкой или прекращением проведения импульсов из предсердий к желудочкам. Потенциальная опасность тяжелых форм этого осложнения психофармакотерапии связана с брадикардией, которая в свою очередь может сопровождаться обмороками, снижением насосной функции сердца. Кроме того, развитие полной АВ-блокады чревато внезапной смертью [60].
   Чаще всего АВ-блокады отмечаются при приеме ТЦА [61], причем показана дозозависимость этого побочного эффекта. По данным S.Preskorn и G.Fast [82], АВ-блокада на терапии имипрамином у 70% больных отмечена при концентрации ТЦА в плазме крови выше 350 нг/мл и лишь у 3% – ниже этой границы. Указанное положение справедливо лишь для больных с блокадой ножек пучка Гиса. В частности, показано, что длительное (9–33 мес) лечение имипрамином в терапевтических дозах 58 больных с болями в грудной клетке и неизмененными коронарными артериями не сопровождалось развитием проаритмогенного эффекта [21]. Среди других антидепрессантов, приводящих к развитию АВ-блокады, следует упомянуть мапротилин (СИОЗН).
   Среди нормотимиков к замедлению атриовентрикулярной проводимости по типу АВ-блокады нередко приводят соли лития [49].
   Нарушения внутрижелудочковой проводимости, возникающие в процессе психофармакотерапии, встречаются редко и не ассоциируются с угрожающими жизни последствиями. Среди них – расширение комплекса QRS на фоне терапии рисперидоном [86], хлорпромазином [71], различные блокады ножек пучка Гиса при лечении фенотиазинами [88] и карбонатом лития [22]. Исключение составляет так называемая электромеханическая диссоциация. Это очень редкое осложнение психофармакотерапии характеризуется отсутствием механической активности сердца при наличии электрического возбуждения [86]. Представлен случай этого побочного эффекта у женщины 34 лет, не страдавшей заболеваниями сердца, получавшей 4 мг/сут рисперидона. На 5-й день лечения у нее отмечено удлинение интервала Q–Tc до 480 мс, а затем развилась сопряженная с электромеханической диссоциацией остановка сердца, завершившаяся летальным исходом, несмотря на проведение кардиореанимационных мероприятий.
   Синдром удлиненного интервала Q–T связан с замедлением реполяризации миокарда желудочков. Возникновение этого синдрома значительно повышает риск возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Чаще всего синдром удлиненного интервала Q–T связан с применением антипсихотиков и антидепрессантов.
   Даже после одноразового приема тиоридазина продолжительность интервала Q–Tc увеличивается в среднем на 35,6 мс, зипразидона – на 20,3 мс [52, 80]. Те же показатели для кветиапина и рисперидона в 2–3 раза ниже и составляют 14,5 и 10,1 соответственно. Интервал Q–Tc превышает норму в 450 мс у 60% больных, принимающих тиоридазин, тогда как на фоне приема хлорпромазина доля пациентов с удлиненным интервалом Q–Tc не превышает 34%, а для таких нейролептиков, как трифлуоперазин, перициазин, галоперидол, прохлоперазин и флуфеназин, – 19% [43]. Вместе с тем остальные антипсихотики практически не вызывают удлинения интервала Q–T. Подчеркивается, что это осложнение очень редко наблюдается на фоне приема тиоксантенов, клозапина, оланзапина [45], а арипипразол даже уменьшает интервал Q–Tc [16].
   В то же время, по данным ряда авторов, при применении некоторых нейролептиков (хлорпромазин, тиоридазин, пимозид, галоперидол, дроперидол) удлинение интервала Q–Tc носит дозозависимый характер [72]. По-видимому, для каждого препарата существует своя пороговая доза, превышение которой и приводит к формированию побочных эффектов. Для тиоридазина она близка к 10 мг/сут [88], пимозида – 20 мг/сут [92], галоперидола – 50 мг/сут. В отличие от перечисленных препаратов доза хлорпромазина, превышение которой приводит к развитию рассматриваемого побочного эффекта, очень высока и достигает 2000 мг/сут [104]; соответственно удлинение интервала Q–Tc при применении этого нейролептика практически не регистрируется.
   Из антидепрессантов интервал Q–T чаще всего увеличивают ТЦА: имипрамин и амитриптилин, доксепин, а также мапротилин (СИОЗН) [10]. В то же время применение таких ТЦА, как нортриптилин и дезипрамин, осложняется удлинением интервала Q–T лишь у лиц пожилого возраста [43]. В литературе встречаются только отдельные упоминания об удлинении интервала Q–T на фоне приема тразодона, флуоксетина [103] и циталопрама [68]. Считается, что сертралин и пароксетин вообще не влияют на интервал Q–T [43]. Это подтверждается и собственными данными, согласно которым пароксетин в дозировке 20 мг/сут в течение 28 дней у 40 больных соматического профиля (в том числе у 20 больных ИБС) не приводил к каким-либо изменениям ЭКГ [2]. Сходным образом в плацебо-контролируемом исследовании A.Glassman [41] у 369 больных с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией влияние на интервал Q–T сертралина и плацебо не различалось. Отсутствуют и данные, касающиеся удлинения интервала Q–Tc под воздействием ИМАО, тианептина, миртазапина, флуоксетина и миансерина [43].
   Анализ базы данных ВОЗ, содержащей более 2,5 млн сообщений о когда-либо наблюдавшихся в мировой практике неблагоприятных явлениях, связанных с приемом антипсихотиков, показывает, что токсико-аллергическое воздействие на миокард в наибольшей мере свойственно клозапину [28]. Лечение остальными антипсихотиками намного реже сопряжено с этими осложнениями [59]. Описаны казуистические случаи кардиомиопатии при приеме флуфеназина и рисперидона, миокардита у больных, принимавших галоперидол [91], кардиомиопатии и миокардита на фоне терапии хлорпромазином [12]. Оланзапин и трифлуофеназин токсико-аллергических воздействий на миокард не оказывают.
   Из всех психотропных средств в качестве субстанций, вызывающих миокардит, в чрезвычайно редких сообщениях упоминаются лишь антипсихотики. Это осложнение нейролептической терапии развивается при превышении терапевтических доз [37] и может носить не только токсический, но и аллергический характер [57]. Некоторые антипсихотики (в частности, клозапин), могут вызывать эозинофилию (до 0,3–0,5ґ109/л), сопряженную с развитием эозинофильной кардиомиопатии. Из нескольких десятков зарегистрированных по всему миру наблюдений в 16% случаев эозинофильная кардиомиопатия завершилась летальным исходом [25].
   Как правило, психотропные средства не влияют на сократительную функцию сердца. Публикуется лишь казуистика о нарушениях сократительной функции сердца, связанных с приемом высоких (близких к токсичным) доз тимоаналептиков или при их применении у больных с выраженной недостаточностью кровообращения [3, 81]. Так, отмечено ухудшение насосной функции сердца на терапии имипрамином у женщины с кардиомиопатией [38]. Имеются сообщения о развитии застойной сердечной недостаточности при приеме ТЦА [60].   

Психические расстройства, индуцированные приемом кардиотропных препаратов
   Среди возможных факторов, повышающих риск манифестации этих побочных эффектов: полипрагмазия, высокие дозы препаратов, быстрое и/или парентеральное их введение, небольшой разрыв между терапевтической и токсичной дозами [99]. Такой риск возрастает у больных с психопатологическими состояниями в анамнезе, печеночной недостаточностью, нарушенным гематоэнцефалическим барьером (например, при менингитах или порфирии), у пациентов детского или старческого возраста в условиях стрессового воздействия (в том числе связанного с пребыванием в реанимационном отделении).
   Описано несколько случаев манифестации психозов, протекающих с преобладанием бреда, слуховых галлюцинаций и делириозных расстройств как при интоксикации дигиталисом [35, 42, 44, 47], так и вследствие приема сердечных гликозидов в обычных терапевтических дозах [44].
   Чрезвычайно редкие психотические эпизоды наблюдаются также при применении высоких (200–240 мг/сут) доз некоторых b-адреноблокаторов (пропранолол) [74], а также при приеме блокатора кальциевых каналов (БКК) нифедипина в терапевтических дозах [54, 102]. Делириозные состояния могут также провоцировать антиаритмические препараты [58].
   Медикаментозно провоцированные депрессии – одна из наиболее спорных проблем как в патогенетическом, так и в клиническом аспекте. Достаточно указать, что некоторые исследователи подвергают сомнению само их существование у больных ИБС. В большинстве рассматриваемых материалов представлены неконтролируемые исследования, выполненные на ограниченном материале [50, 89]. В этих публикациях выдвигается две разные точки зрения на происхождение депрессий у больных, принимавших b-адреноблокаторы. Одни авторы расценивают их как спровоцированную приемом лекарств очередную фазу аффективного заболевания [29], поскольку в семьях больных выявляется аффективная патология, а в их анамнезе – аутохтонные, не связанные с приемом лекарств депрессивные эпизоды. Согласно другой точке зрения фармакогенная депрессия представляют собой самостоятельное расстройство [79], что аргументируется отсутствием у этих больных психической патологии в анамнезе, зависимостью возникновения и тяжести таких депрессий от дозы b-адреноблокатора (обычно около 120 мг/сут), а также редукцией аффективного расстройства вслед за отменой кардиотропного средства. Однако опыт применения кардиотропных препаратов и анализ возникающих при их приеме аффективных расстройств показывают, что развитию депрессии предшествует длительное, иногда многолетнее применение сердечных средств в сравнительно низких дозах. Депрессия манифестирует при необходимом по соматическому состоянию повышении доз кардиотропных средств. В клинической картине при этом доминируют признаки негативной аффективности (явления моральной анестезии, депрессивной девитализация, ангедонии, астении), что позволяет предполагать нозогенное и даже эндогенное происхождение расстройства.
   Еще большие сомнения вызывают и данные, трактуемые в пользу нозологической самостоятельности медикаментозно провоцированных депрессий. Так, в некоторых публикациях содержится основанная на анализе медицинских баз данных и полученная в ходе обсервационных эпидемиологических исследований информация о значимо более частом сравнительно с контролем назначении антидепрессантов (что интерпретируется как маркер клинически значимого депрессивного расстройства) в группах пациентов, получающих b-адреноблокаторы [14, 91]. По мнению некоторых исследователей, основанном на изучении частоты назначений b-адреноблокаторов и причин смерти в населении, терапия указанными препаратами повышает риск суицида [117], связанный с депрессией. При анализе подобных точек зрения необходимо учитывать, что приводимые факты могут быть следствием часто наблюдающейся коморбидности депрессий и сердечно-сосудистых расстройств, при лечении которых используются b-адреноблокаторы.
   Возможность прямого депрессогенного действия кардиотропных средств явилась предпосылкой к проведению в 80–90-х годах ХХ века ряда контролируемых исследований, а также серии обширных многоцентровых проспективных клинических испытаний [13, 15, 17, 20, 23, 40, 46, 83, 97]. В этих исследованиях было прямо показано отсутствие взаимосвязи приема b-адреноблокаторов и возникновения депрессивных расстройств. Более того, в последние годы появились неподтвержденные пока клинической практикой сообщения о том, что некоторые b-адреноблокаторы не только не вызывают депрессию, но и могут быть полезными при лечении аффективных (депрессивных) расстройств у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, предпринимаются попытки выявить потенцирующее (и даже собственно тимоаналептическое) воздействие пиндолола на антидепрессивные свойства СИОЗС и электросудорожной терапии [77, 78, 84, 95].
   Существуют клинические наблюдения, свидетельствующие о возможности возникновения депрессии при приеме БКК – нифедипина [33, 55, 65], верапамила [30, 36] и дилтиазема [18], а также некоторых ингибиторов АПФ (эналаприл) [76] и антагонистов рецепторов к ангиотензину 2 (вальсартан) [101]. Представлены данные о том, что назначение БКК и ингибиторов АПФ чаще предшествует назначению антидепрессантов, что, по мнению авторов, указывает на депрессогенное воздействие указанных кардиотропных препаратов [50, 96]. Однако надежных подтверждений эта точка зрения не получила – частота депрессий у лиц, принимавших антагонисты кальция (никардипин и дилтиазем) и ингибиторы АПФ (эналаприл и лизиноприл), соответствует средним эпидемиологическим показателям.