Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2005

Рекуррентное депрессивное расстройство – хроническое рецидивирующее заболевание с высоким риском повторных депрессивных эпизодов. По данным ряда авторов, рецидив возникает у 50–85% пациентов, перенесших приступ депрессии (J.Angst 1986; L. Judd, 1997; D. Solomon и соавт., 1997).
   Вероятность обострения заболевания нарастает с увеличением количества перенесенных приступов: у 50% пациентов, перенесших один депрессивный эпизод, развивается второй; у 70% больных, перенесших два депрессивных эпизода, возникает третий; у 90 % пациентов, перенесших три депрессивные фазы, наступает четвертая (D. Kupfer и соавт., 1992).
   Рецидив депрессии наиболее вероятен в первые 16 нед после перенесенного эпизода, риск рецидива возрастает с каждым последующим приступом на 16% (D. Solomon, 2000; J. Angst, 1999). Многие авторы утверждают, что каждый последующий приступ тяжелее предыдущего и более устойчив к терапии (J. Tauscher, S. Kasper, 1999).
   Результаты большого мультицентрового исследования Национального института психического здоровья США (1996) показали, что выздоровление больных униполярным депрессивным расстройством в связи с частым рецидивированием симптоматики затягивается на разные сроки: независимо от группы больных (клинической или амбулаторной), течения и порядкового номера эпизода в 40% случаев выздоровление наступает в пределах 3 мес, в 60% – 6 мес и в 80% случаев – в пределах 1 года; 5% пациентов остаются больными более 5 лет.
   Большая продолжительность депрессивных расстройств, их рецидивирующий характер являются причиной социальной дезадаптации, потери трудоспособности и инвалидизации больных. По данным ВОЗ, депрессия занимает 2-е место после сердечно-сосудистых заболеваний по количеству дней нетрудоспособности и инвалидизации пациентов.
   Актуальность данной проблемы подтверждается и высокими показателями смертности вследствие высокого риска суицидального поведения: до 90% всех суицидов совершается в состоянии депрессии. Примерно 15% депрессивных больных пытаются покончить жизнь самоубийством (J. Angst, 1999).
   Таким образом, большая распространенность заболевания, тенденции к рекуррентному течению, высокая смертность приводят к постоянному росту экономической стоимости депрессии, включающей прямые затраты на лечение болезни и непрямые вследствие утраты продуктивности и смертности.
   Степень социальной адаптации больных аффективными психозами, в частности рекуррентной депрессией, в значительной мере зависит от частоты возникновения, степени тяжести и длительности приступов болезни, поэтому особенно важным является разработка методов вторичной профилактики. На этот счет в литературе существуют противоречивые данные. До сих пор нет единого мнения по вопросу необходимости поддерживающей терапии. Одни считают, что терапия в период ремиссии (особенно антидепрессантами) не влияет на риск рецидива депрессии (Thase, 1990). По мнению других, у больных, принимающих антидепрессанты, риск рецидива в течение 12 мес после приступа депрессии достоверно ниже, чем у не получавших терапию, однако в дальнейшем эти различия сглаживаются (A. Viguera, 1998). Ряд ученых вообще считают спорной рекомендацию длительной терапии антидепрессантами после полного исчезновения депрессивной симптоматики (Ю.Л. Нуллер, 2001).
   В то же время большинство современных исследователей рекомендуют назначать поддерживающую терапию антидепрессантами на длительный срок: до 6 мес – для предотвращения рецидива (I. Glick и соавт., 2001) и от 12 до 24 мес – для профилактики повторных приступов депрессии (D. Kupfer, 1991, 2000).
   В настоящее время общепризнанными профилактическими средствами при лечении аффективных расстройств являются соли лития и некоторые антиконвульсанты (карбамазепин, вальпроат натрия). В последние годы список антиконвульсантов, применяемых для этих целей, пополнился ламотриджином (C. Bowden и соавт., 2004). Вместе с тем эффективность этих препаратов бесспорна лишь при биполярных расстройствах. Данные об эффективности этих препаратов в профилактической терапии монополярных депрессий неоднозначны, хотя многие исследователи сообщают о хороших результатах (Е.Г. Костюкова, 1990; С.Н. Мосолов, 1998).
   Препятствием к длительной терапии литием являются побочные эффекты и осложнения, требующие ее отмены. К ним относятся нарушения концентрационной функции почек, функции щитовидной железы, тремор, снижение двигательной и творчеcкой активности, субъективное впечатление ухудшения внимания и памяти (феномен так называемого автоматического существования (Arnold, 1974; Huller-Oerlinghausen, 1982). Карбамазепин имеет меньше побочных действий, но и более низкую эффективность по сравнению с литием.
   Поддерживающая терапия трициклическими антидепрессантами в лечебных дозах чревата развитием множества побочных эффектов, а также может вызвать инверсию аффекта (L. Altshuler и соавт., 1995) или индуцировать “быстрый цикл” (T. Wehr и соавт., 1974; B. Lerer и соавт., 1980; M. Peet, 1994).
   С появлением современных антидепрессантов, обладающих хорошей переносимостью, встал вопрос о возможности их использования для длительной профилактической терапии рекуррентной депрессии. Проведен целый ряд исследований и зарубежными, и отечественными учеными по изучению эффективности антидепрессантов последних поколений в профилактической терапии депрессии и показана довольно высокая результативность при применении флуоксетина (I. Gilaberte и соавт., 2001), сертралина (J. Lepine и соавт., 2004), пароксетина (D. Kupfer, 1993).
   Особый интерес среди современных антидепрессантов представляет тианептин (коаксил) с учетом его высокой эффективности, хорошей переносимости и доступности для больных (по сравнению с другими антидепрессантами нового поколения). Результаты проведенных исследований показывают довольно высокую профилактическую эффективность коаксила в отношении рецидивов и повторных депрессий (С.Н. Мосолов и соавт., 2004). Продолжительность этих исследований обычно ограничивается анализом одногодичной поддерживающей терапии. В то же время работ, посвященных сравнительному изучению эффективности профилактической терапии традиционными средствами и современными антидепрессантами на протяжении нескольких депрессивных эпизодов и соответственно интермиссий с учетом динамики течения заболевания, практически не проводилось.
   Цель исследования – сравнительная оценка эффективности амитриптилина, финлепсина, коаксила при профилактической терапии рекуррентного депрессивного расстройства.   

Материал и методы
   Обследовано 90 пациентов (87 женщин, 3 мужчин), находившихся на стационарном лечении в психиатрической клинике им. С.С. Корсакова с диагнозом “рекуррентное депрессивное расстройство” (F33.1, F33.2, F33.3), перенесших не менее трех депрессивных эпизодов с последующей поддерживающей терапией в период ремиссии. Пациенты были в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст 44,8±2,1 года). Длительность заболевания составила от 4 до 28 лет, количество перенесенных эпизодов – от 3 до 14. Продолжительность депрессивных приступов (от 1 до 7 мес) строго ограничивалась временем пребывания больных в стационаре, продолжительность интермиссии определялась временем от выписки из клиники до следующего поступления в стационар. Для сравнительной оценки эффективности профилактической терапии использовались средние величины продолжительности приступа и интермиссии. Анализировались такие показатели, как длительность и тяжесть депрессивных приступов, качество и длительность интермиссий, сроки возникновения рецидивов и повторных приступов с момента выписки из стационара.
   С целью оценки эффективности поддерживающей терапии в процессе ее применения на протяжении трех интермиссий и более больные были разделены на 3 группы по 30 пациентов, получавших в качестве основного профилактического средства амитриптилин, финлепсин или коаксил. Группы были сопоставимы по основным клинико-социальным параметрам (длительность заболевания, тяжесть депрессии, возраст, пол, семейное положение, уровень образования). Во всех группах глубина депрессии в исходном приступе была практически одинаковой и соответствовала тяжелому депрессивному эпизоду. До изучаемого депрессивного эпизода больные либо не получали поддерживающую терапию, либо она проводилась другими препаратами. В лечении депрессивных приступов использовались различные антидепрессанты в сочетании с психотропными средствами других групп. Этот фактор не учитывался при проведении исследования. Поддерживающая терапия назначалась или в ходе лечения депрессии, или с наступлением ремиссии в качестве профилактического средства, что касалось в основном финлепсина и коаксила. При этом допускалось применение сопутствующих психотропных препаратов (нейролептиков в небольших дозах, гипнотиков). При использовании в качестве поддерживающей терапии финлепсина некоторые больные дополнительно короткими курсами получали малые дозы разных антидепрессантов, что не оказывало существенного влияния на замысел и результаты исследования.
   Дозы амитриптилина в большинстве случаев были ниже терапевтических, используемых во время депрессивного эпизода, и составляли 12,5–75 мг (чаще 25–50 мг). Поддерживающие дозы финлепсина составляли 200–600 мг/сут, в среднем 300 мг/сут. Коаксил применялся в стандартных дозах 25–37,5 мг/сут, однако многие больные при хорошем самочувствии снижали суточную дозу до 1 таблетки.
   Оценка психического состояния больных проводилась с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии (21 пункт) и шкалы побочных эффектов. Анализировались причины несоблюдения режима терапии. В качестве программного обеспечения для решения статистических задач использовался пакет статистических программ Statistica 6.0.   

Результаты и обсуждение
   Результаты сравнительного исследования показали, что эффективность амитриптилина, финлепсина и коаксила различается в плане их влияния как на продолжительность депрессивного эпизода и интермиссии, так и на качественные показатели (тяжесть и структура депрессивного приступа, режим соблюдения терапии в период ремиссии). Так, средняя продолжительность депрессивного приступа и интермиссии составляла: при терапии амитриптилином соответственно 3,5±1,7 и 12,3±1,6 мес; при лечении финлепсином 2,7±1,4 и 13,9±1, 8 мес; коаксилом – 2,3±0,9 и 16,5±2, 9 мес. Анализ данных свидетельствует о более высокой эффективности коаксила по сравнению с финлепсином и амитриптилином.
   При анализе средней продолжительности трех последовательных приступов и соответствующих интермиссий (табл. 1) было выявлено, что при применении амитриптилина отмечается тенденция к увеличению продолжительности каждого последующего приступа (от первого к третьему; p<0,05) при одновременном незначительном уменьшении интермиссии.
   При поддерживающей терапии финлепсином наблюдается другая закономерность: при достоверном уменьшении продолжительности приступа (от первого к третьему) отмечается достоверное снижение длительности третьей интермиссии (р<0,05).
   Выгодно отличаются результаты поддерживающей терапии коаксилом: продолжительность депрессивных приступов достоверно уменьшается (р<0,05) при статистически достоверном увеличении продолжительности интермиссий (рис. 1, 2).
   При анализе показателей средней продолжительности циклов приступ–интермиссия было установлено, что при поддерживающей терапии амитриптилином продолжительность трех последовательных циклов практически не меняется (рис. 3), при лечении финлепсином наблюдается тенденция к сокращению продолжительности циклов (рис. 4), при применении коаксила цикл увеличивается за счет значительного удлинения интермиссии (рис. 5).

Таблица 1. Средняя продолжительность (в мес) депрессивных приступов и интермиссий

Рис.1. Средняя продолжительность депрессивных приступов при поддерживающей терапии амитриптилином, финлепсином, коаксилом.

Рис. 2. Средняя продолжительность интермиссий при поддерживающей терапии амитриптилином, финлепсином, коаксилом.

Рис. 3. Продолжительность цикла приступ–интермиссия при поддерживающей терапии амитриптилином.

Рис. 4. Продолжительность цикла приступ–интермиссия при поддерживающей терапии финлепсином.

Рис. 5. Продолжительность цикла приступ–интермиссия при поддерживающей терапии коаксилом.

Рис. 6. Динамика продолжительности и тяжести депрессивных приступов при лечении амитриптилином

Рис. 7. Динамика продолжительности и тяжести депрессивных приступов при лечении финлепсином.

Рис. 8. Динамика продолжительности и тяжести депрессивных приступов при лечении коаксилом.

Рис. 9. Побочные эффекты препаратов.

Таблица 2. Причины нарушения режима поддерживающей терапии

   Для оценки изменения тяжести депрессии на протяжении трех последовательных депрессивных приступов сравнивались средние значения баллов по шкале Гамильтона. Исходные данные практически не различались во всех группах, в динамике же тяжесть депрессивных состояний была различной в зависимости от применяемого препа-рата.
   Так, при поддерживающей терапии амитриптилином на протяжении трех депрессивных приступов глубина депрессии практически не изменялась (средний балл составлял в первом приступе 30,4±1,3; во втором – 30,1±1,2; в третьем – 29,4±1,8), что наглядно представлено на рис. 6 в сопоставлении с изменением длительности депрессивных эпизодов.
   При терапии финлепсином отмечалось снижение показателей тяжести депрессии по шкале Гамильтона, которые составляли в первом приступе – 30,1±1,1, во втором – 28,3±2,0, в третьем – 25,2±1,3 (разница между первым и третьим приступом достоверна; р<0,01). Таким образом, уменьшение глубины депрессии при одновременном укорочении приступа (рис. 7) и интермиссии свидетельствует об ускорении цикла приступ–интермиссия и переводе заболевания на амбулаторный уровень.
   При применении коаксила в качестве профилактической терапии так же, как и при терапии финлепсином, наблюдалось уменьшение глубины депрессивной симптоматики. Средний балл по шкале Гамильтона составлял в первом приступе 30,1±2,2, во втором – 27,1±1,9, в третьем – 25,1±2,1 (р<0,05). Снижение глубины депрессии при одновременном укорочении депрессивного приступа (рис. 8) и увеличении продолжительности интермиссии является показателем высокой профилактической эффективности коаксила.
   Показателем эффективности профилактической терапии являются также сроки обострений и повторных приступов после окончания предыдущего приступа (в нашем случае после выписки из стационара). При анализе этих показателей были выявлены существенные различия между группами больных. Так, при поддерживающей терапии амитриптилином после первого депрессивного эпизода рецидив отмечался у одной пациентки, повторные приступы в большинстве (63,3%) случаев возникли на первом году (9–12 мес). После второго депрессивного приступа рецидивов заболевания не было, кроме того, наметилась тенденция к смещению сроков возникновения повторных депрессивных эпизодов на второй год (63,7%). После третьего депрессивного эпизода отмечалась обратная тенденция: увеличилось число рецидивов до 10% и сроки возникновения повторных приступов более чем в половине (56,7%) случаев сместились на первый год.
   При поддерживающей терапии финлепсином рецидивов не было на протяжении всех трех ремиссий. После первого и второго приступов большинство (66,7%) повторных эпизодов приходилось на второй год. После третьего приступа увеличилась частота повторных эпизодов на первом году ремиссии (40%), что можно объяснить укорочением интермиссии.
   Повторные эпизоды при поддерживающей терапии коаксилом в отличие от амитриптилина и финлепсина после первого приступа возникли только на 11–12-м месяце (13,3%), у остальных пациентов на 13–21-м месяце. После второго депрессивного приступа у подавляющего большинства (96,7%) больных ухудшение состояния отмечалось на втором году интермиссии (у 56,6% – на 17–23-м месяце). После третьего депрессивного приступа на первом году повторных депрессивных эпизодов не было, большинство пациентов были госпитализированы через 17–25 мес после выписки из стационара. Эти данные демонстрируют более выраженную профилактическую эффективность коаксила по сравнению с другими препаратами.
   Однако показатели эффективности препаратов не всегда отражают их истинное профилактическое действие, так как они зависят от соблюдения режима терапии, на который в свою очередь оказывают существенное влияние различные факторы: наличие побочных эффектов и переносимость лекарственных средств, самочувствие больных и их отношение к необходимости лечения, цена препарата (табл. 2).
   Чаще всего (53,3 %) нарушали режим терапии пациенты, получавшие для поддерживающей терапии амитриптилин, реже (46,6 %) – финлепсин и в 33,3% – коаксил. Больные, находившиеся на лечении амитриптилином, не соблюдали режим терапии (отказывались от приема лекарств, снижали дозы препарата) в связи с его выраженными побочными действиями (рис. 9). Наиболее часто наблюдались такие побочные явления, как сухость во рту, тошнота, нарушение четкости зрения, головокружение, повышение массы тела. При приеме финлепсина побочные явления встречались реже, однако многие больные жаловались на головокружение, тошноту, нарушение зрения. Коаксил в отличие от амитриптилина и финлепсина показал хорошую переносимость. Только у 2 (6,6%) больных отмечались побочные эффекты в виде легкой сонливости и головокружения в первые дни приема препарата, которые не стали причиной его отмены. Больные прекращали прием коаксила при хорошем самочувствии или по экономическим причинам.
   Кроме того, при лечении амитриптилином у 16,6 % больных отмечалась инверсия фазы, что также служило причиной отмены препарата. Коаксил, даже при самом длительном приеме, в том числе у больных с гипертимным и циклоидным преморбидом, не вызывал инверсии аффекта.
   Соблюдение режима терапии может быть связано и с другими, социальными и биологическими, факторами. В результате исследования было установлено, что более ответственно к профилактической терапии относятся больные с наследственной отягощенностью аффективными расстройствами, началом заболевания после 25 лет, благополучным семейным статусом, высокообразованные, перенесшие 3 депрессивных эпизода и более (р<0,05). Повторные приступы чаще возникали у одиноких и разведенных лиц (р<0,05) и имевших более низкий уровень образования (р=0,03).
   Эффективность поддерживающей терапии, по мнению многих авторов, зависит от применяемых доз препаратов, исходя из этого, рекомендуется применять те же дозы, которые использовались для купирующей терапии.
   В нашем исследовании лечебные дозы принимали только больные, находившиеся на терапии коаксилом и частично – финлепсином. Большинство пациентов, использующих для профилактической терапии амитриптилин, принимали небольшие дозы, обычно ниже купирующих депрессивную симптоматику.   

Заключение
   Результаты приведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности коаксила в процессе длительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства с частыми депрессивными фазами, требующими стационарного лечения.    
   Коаксил выгодно отличается от амитриптилина и финлепсина по целому ряду показателей, характеризующих эффективность поддерживающей терапии. Уменьшение продолжительности и тяжести каждого последующего депрессивного приступа при одновременном удлинении интермиссии, отсутствие рецидивов и смещение сроков возникновения повторных эпизодов на второй и третий год от момента выписки из стационара подтверждают высокую способность коаксила предотвращать рецидивы и повторные приступы депрессии, что дает основание рекомендовать его в качестве профилактической терапии соответствующему контингенту больных.