Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

Результаты
   Средняя доза галоперидола в “острой фазе” составила 12,9+2,1 мг/сут, рисперидона – 3,7±0,3 мг/сут, кветиапина – 379,5±22,5 мг/сут, оланзапина – 15,9±1,2 мг/сут.
   В группе галоперидола все больные принимали тригексифенидил (циклодол). Средняя суточная доза составила 8,1±0,4 мг. В группе рисперидона назначение циклодола потребовалось 10 (32%) пациентам, средняя суточная доза – 3,4±0,9 мг/сут. В группе кветиапина циклодол принимали 4 (15%) пациента, средняя суточная доза составила 3,9±1,5 мг/cyт. В группе оланзапина 8 (24%) больных пoлyчaли циклодол в средней суточной дозе 1,6±0,2 мг.
   К 6-й неделе терапии из исследования выбыли 23 (17%) пациента (табл. 1).
   Как видно из табл. 1, галоперидол уступает всем сравниваемым препаратам по переносимости. Галоперидол и рисперидон различаются по относительному числу больных, выбывших из-за побочных действий с высокой степенью статистической значимости (p=0,001). Рисперидон и галоперидол статистически значимо уступают кветиапину по проценту больных, выбывших из-за недостаточной эффективности терапии, p=0,005 и p=0,01 соответственно. По общему проценту больных, выбывших из исследования, к 6-й неделе терапии гапоперидол значимо превосходит рисперидон (p=0,003) и оланзапин (p=0,01).
   В продолженной фазе исследования приняли участие 111 пациентов, клинико-демографические характеристики которых представлены в табл. 2.
   Как видно из табл. 2, терапевтические группы оказались сопоставимыми по основным параметрам отбора больных.
   Средняя доза галоперидола на этом этапе составила 6,5±0,4 мг/сут, рисперидона – 2,8±0,2 мг/сут, кветиапина – 222,8±18,8 мг/сут, олапзапина – 12,8±0,6 мг/сут.
   Статистически значимых различий между терапевтическими группами по показателям редукции общего балла PANSS и суммы баллов позитивной подшкалы PANSS ни по абсолютным значениям, ни в процентном выражении зафиксировано не было.
   Все атипичные антипсихотики опережали галоперидол по темпам редукции негативной симптоматики, однако статистически значимые различия абсолютных значений негативной подшкалы PANSS были зафиксированы только между галоперидолом и кветиапином через 3 мес терапии – 15,5±1,1 и 12,1±0,8 баллов соответственно (p=0,02). В табл. 3 представлены различия между галоперидолом и атипичными антипсихотиками по проценту редукции негативной симптоматики относительно фоновых показателей.
   Статистически значимые различия по абсолютным значениям общего балла шкалы ESRS были установлены между галоперидолом и кветиапином через 3 (p=0,01), 6 (p=0,03) и 9 (p=0,03) мес терапии; между галоперидолом и оланзапином – через 3 мес терапии (p=0,04); между рисперидоном и кветиапином через 3 и 6 мес, p=0,03 и p=0,03 соответственно (табл. 4).
   В группе галоперидола все больные принимали тригексифенидил (циклодол) в течение всей продолженной фазы. Средняя суточная доза составила 5,5±0,5 мг. В группе рисперидона назначение циклодола потребовалось 8 (28%) пациентам в среднем в течение 106,6±37,5 дней. Средняя суточная доза составила 2,6±0,3 мг/сут. В группе кветиапина больные не принимали “корректоров” в продолженной фазе исследования. В группе оланзапина 4 (13%) больных получали циклодол в среднем в течение 30,0±9,3 дня. Средняя суточная доза составила 1,1±0,1 мг.
   Выраженность депрессии в фазе продолженной терапии была минимальной. Статистически значимых различий между терапевтическими группами ни по общему баллу шкалы MADRS в абсолютных значениях, ни по проценту редукции относительно фоновых показателей зафиксировано не было.
   Динамика показателей качества жизни и социального функционирования во всех терапевтических группах была положительной. Однако у больных, принимавших галоперидол, относительное увеличение этих показателей через
   6 мес было статистически значимо меньшим, чем у больных, принимавших рисперидон, кветиапин и оланзапин (табл. 5, 6).
   В ходе анализа результатов был установлен ряд корреляционных зависимостей. Депрессивная симптоматика обратно коррелировала с показателями качества жизни: фон (r=-0,54; p<0,0001), 6 мес (r=-0,42; p=0,0001), 12 мес (r=-0,51; p<0,0001). Негативная симптоматика положительно коррелировала с экстрапирамидными и депрессивными симптомами и обратно – с социальным функционированием (табл. 7).
   Таким образом, во всех терапевтических группах редуцировалась прежде всего вторичная негативная симптоматика.
   В фазе продолженной терапии из исследования выбыли 33 пациента (табл. 8). В среднем время до выбытия для пациентов, принимавших галоперидол, составило 87,8±19,7 дня, рисперидон – 77,5±26,6 дня; кветиапин – 114,3±86 дня, оланзапин – 101,1±28,6 дня. Полученные данные не могут быть статистически интерпретированы из-за малого числа наблюдений.
   В случае возникновения психотической симптоматики после периода отсутствия ее не менее 1 мес состояние расценивали как обострение. Если повышением дозы исследуемого препарата купировать обострение не удавалось, пациент выбывал из исследования по причине “Обострение”. Решение об исключении из исследования по причине “Побочные эффекты” принимал исследователь в соответствии с их выраженностью и курабельностыо. В группе рисперидона выбыл 1 больной в связи с выраженной, неподдающейся коррекции акатизией и 1 больная в связи с наличием депрессии, тяжесть которой зависела от дозы рисперидона. В группе галоперидола выбыли 3 больных: 1 женщина в связи с возникшими после выписки из стационара ночными дистопиями, умеренной мышечной ригидностью и общей психомоторной заторможенностью и 2 мужчин из-за выраженного акинетико-ригидного синдрома. В группе оланзапина выбыли 2 больных: мужчина из-за акатизии и женщина в связи с прекращением менструаций. Выбытие по причине “Отказ от терапии” происходило по инициативе самого больного и во всех случаях было связано с комплексом причин: во-первых, с отсутствием достаточной критики к перенесенному психозу, во-вторых, с негативным отношением к любой психотропной терапии и, наконец, с побочными эффектами, не достигающими, однако, клинически значимой выраженности.
   Продолженную фазу исследования завершили 19 (61%) больных в группе галоперидола, 20 (71%) больных в группе рисперидона, 19 (86%) больных в группе кветиапина и 20 (67%) больных в группе оланзапина. Анализ “выживаемости” (survival analysis, Kaplan-Meier) не выявил различий между сравниваемыми группами (см. рисунок).
   Различия между группами кветиапина и галоперидола не достигают статистической значимости (p=0,053).
   В продолженной фазе исследования у 4 (13%) больных, принимавших галоперидол, 5 (18%) принимавших рисперидон, 5 (23%) получавших кветиапин и у 3 (10%) принимавших оланзапин развилось обострение психопатологической симптоматики. Процент обострений статистически значимо различается в группах кветиапина и оланзапина (p=0,02). В среднем время до развития обострения для больных, принимавших галоперидол, составило 138,5±37,3 дня, рисперидон – 112,0±39,2 дня, кветиапин – 160,0±41,1 дня, оланзапин – 164,3±65,9 дня. Выбыли из исследования в связи с обострением 6 больных (см. табл. 4), во всех остальных случаях обострение удалось купировать повышением дозы принимавшегося ранее препарата в амбулаторном режиме.   

Обсуждение
   Результаты, полученные в отношении действия сравниваемых препаратов на продуктивную психопатологическую симптоматику, были ожидаемыми и согласуются с данными других авторов. В исследовании S.Szymanski (1996 г.) выраженность продуктивной симптоматики в группе первичных больных через 6 мес терапии составила 52% от фонового уровня. По нашим данным, этот показатель составляет 48% для галоперидола, 45% для рисперидона, 47% для кветиапина и 43% для оланзапина. В работе D.Robinson (1999 г.) через 12 мес терапии респондерами, при довольно жестких критериях, были признаны 87% больных. В исследовании J.Lieberman (1993 г.) примерно три четверти больных полностью избавились от продуктивных симптомов заболевания.
   Терапевтическое действие атипичных нейролептиков на негативную симптоматику, обнаруженное и в нашем исследовании, также хорошо известно (K.Aitchisor, 1999). Однако антинегативная активность была нами зафиксирована и у галоперидола. В уже упоминавшейся работе J.Lieberman (1993 г.) и исследовании Т.Sanger (1999 г.) также было отмечено снижение выраженности негативных симптомов при терапии галоперидолом. Кроме того, в исследовании была обнаружена значимая корреляция между редукцией негативной симптоматики, депрессивных переживаний и экстрапирамидных побочных эффектов. По-видимому, довольно высокий фоновый балл негативной подшкалы PANSS в значительной степени определялся “вторичной негативной симптоматикой”, которая редуцировалась параллельно с продуктивными симптомами. По миновании первого психотического приступа выраженность собственно негативных симптомов в абсолютном выражении во всех группах была незначительной.
   Неврологическая переносимость – ключевое различие между типичными и атипичными нейролептиками, о чем свидетельствуют и данные литературы (L.Kopala, 1998; S.Leucht, 1999) и наши результаты. Если же сравнивать между собой представителей нового поколения антипсихотиков, то наибольшее число экстрапирамидных побочных явлений было зафиксировано у рисперидона, кветиапин же был практически лишен этого действия, что хорошо согласуется с данными литературы (L.Arvanitis, I.Rack, 1997).
   Все препараты эффективно предотвращали рецидивы. В 17 (15,3%) случаях развития обострения нельзя было полностью исключить возможность самовольной отмены терапии или снижения дозировок. Только 6 (5,4%) больных пришлось вывести из исследования в связи с обострением. В аналогичных исследованиях получены следующие результаты. В работе T.Crow (1986 г.) за 24 мес наблюдения обострение развилось у 46% больных. В Шотландском исследовании первого эпизода шизофрении за 3 года наблюдения у 63 % больных произошло обострение психоза (R.McCreadie, 1992). К сожалению, сравнивать указанные данные некорректно, так как в статьях не указан процент обострений через год наблюдения.
   Из-за побочных действий в продолженной фазе из исследования выбыли 7 (6,3%) больных, причем в группе кветиапина ни одного. Из-за отказа продолжать прием терапии выбыли 15 больных, только 1 из них принимал кветиапин. Общее число больных, выбывших в продолженной фазе, также статистически значимо ниже в группе кветиапина, что позволяет говорить о его лучшей переносимости и лучшем соблюдении режима приема препарата. Группы галоперидола, рисперидона и оланзапина не различались, по этим показателям.
   К концу исследования сравниваемые группы не различались и по показателям качества жизни и уровня социального функционирования, достигнув, видимо, у каждого больного индивидуальных пределов. Однако у больных, принимавших атипичные нейролептики, восстановление указанных параметров наблюдалось уже через 6 мес терапии. Полученные результаты согласуются с данными литературы. J.Vazquez-Barquero (1999 г.) на основе 3-летнего опыта наблюдения за больными, перенесшими первый приступ шизофрении, делает вывод о довольно благоприятном социальном и профессиональном прогнозе. По данным M.Franz (1997 г.), у первичных больных, принимающих рисперидон, общий показатель качества жизни статистически значимо выше, чем у больных, принимающих классические нейролептики.
   Таким образом, все сравниваемые препараты надежно контролируют продуктивную психопатологическую симптоматику при длительном применении. По действию на негативные симптомы рисперидон, кветиапин и оланзапин незначительно превосходят галоперидол, гораздо реже вызывая при этом экстрапирамидные нарушения. При использовании сравниваемых атипичных антипсихотиков в качестве длительной амбулаторной терапии гораздо быстрее, чем при применении галоперодола, восстанавливаются показатели качества жизни и социального функционирования, что облегчает возвращение больного в привычную социально-профессиональную среду и особенно важно у впервые заболевших шизофренией.