Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

Обобщая накопленный работы с миртазапином (ремероном), хотелось бы сконцентрироваться на следующих проявлениях его клинического действия: высокая эффективность препарата при лечении депрессий с тревогой и бессонницей, быстрота начала действия ремерона и, наконец, прекрасное сочетание миртазапина с другими препаратами.
   Миртазапин (ремерон) – новый антидепрессант с уникальным профилем фармакологической активности, является специфическим антагонистом центральных a₂-рецепторов и обладает незначительным действием на a₁-рецепторы. Блокада пресинаптических a₂-рецепторов вызывает увеличение высвобождения норадреналина. Последующая активация a₁-рецепторов ведет к активизации 5HT клеток, а непосредственная блокада ингибирования a₂-гетерорецепторов, расположенных на 5HT окончаниях, ведет к увеличению высвобождения серотонина. Серотонин действует только на 5HT₁-рецепторы, в то время как 5HT₂-, 5HT₃-рецепторы блокированы миртазапином. Такой двойной механизм действия миртазапина на обе нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант – NaSSA (T. De Boer и соавт., 1995).
   Как известно, тревожная симптоматика часто соседствует с депрессивной в структуре различных синдромов. Эффективная терапия депрессии должна учитывать наличие тревоги, принимая во внимание тот факт, что тревожные симптомы присутствуют у 96% пациентов с депрессивными расстройствами (D.Nutt, 1999). Это становится вдвойне важным, учитывая высокий риск суицидальных попыток у больных с тревожной депрессией. Согласно ряду наблюдений препараты группы СИОЗС в некоторых случаях могут провоцировать кратковременные эпизоды усиления тревоги (D.Nutt, 1999), проявляющиеся в возбуждении, бессоннице, гастроинтестинальных симптомах. Особенности действия миртазапина позволяют ему быстро нейтрализовать любые проявления тревоги уже в первые дни лечения. Существующие данные позволяют утверждать, что ремерон превосходит плацебо при лечении депрессий с тревогой и бессонницей (J.Fawcett, R.L.Barkin, 1998). Пациенты, лечившиеся миртазапином имели значительное (pЈ0,05) снижение симптомов тревоги в 1, 2, 4, 6 нед исследования, а также в конце лечения по сравнению с плацебо. Целый ряд сравнительных исследований показал, что ремерон превосходит другие антидепрессанты (циталопрам, флуоксетин, пароксетин) именно в компоненте быстрейшей редукции тревожной симптоматики (H.Agren и соавт., 1998; D.Benkert и соавт., 1998; C.Kremer и соавт., 1998). Также эффективен оказался миртазапин и при лечении посттравматического стрессового расстройства (K.Conner и соавт., 1998). Более половины пациентов улучшили значительно показатели редукции тревожного компонента, причем как во время опроса врачом, так и в результате самотестирования. По мнению P.Goodnick и соавт. (1997 г.), ремерон весьма эффективен при лечении депрессии с генерализованным тревожным расстройством. 8-недельное пилотное исследование показало значительное снижение как депрессивной, так и тревожной симптоматики.
   Известно, что в структуре тревожно-депрессивных состояний нередко встречаются нарушения сна, и чаще всего – бессонница. 20 больных с инсомнией, которая наблюдалась у лиц, страдающих депрессией, получали ремерон в дозах 15 мг в день (10 человек) и 30 мг в день (10 человек). Анализ субъективных показателей сна показал, что к концу 2-месячного курса лечения большинство показателей имеют достоверно более высокие баллы (лучшее качество сна). Анализ динамики психовегетативных показателей после 2-месячного курса лечения показал достоверное снижение депрессии по тесту Бека и реактивной тревоги по тесту Спилбергера. Ремерон был эффективен в обеих группах, однако при назначении препарата в дозе 30 мг было отмечено лучшее качество утреннего пробуждения, снижение количества ночных сновидений и уменьшение количества ночных пробуждений (Е.Г.Филатов и соавт., 2003). По мнению M.Thase (1999 г.), миртазапин существенно укорачивает период засыпания, заметно увеличивает продолжительность ночного сна и улучшает его эффективность.
   Действительно, важной составляющей клинического действия миртазапина является его способность быстро редуцировать расстройства сна у больных депрессией за счет значительного сокращения периода засыпания, увеличения длительности и улучшения качества сна. Миртазапин значительно удлиняет REM-фазу сна и уменьшает число ночных пробуждений. Этот его эффект связывают с блокадой 5HT2-рецепторов (G.Ruigh и соавт., 1990).
   С.Н.Мосолов и соавт. (2002 г.) изучали действие миртазапина у 59 больных с рекуррентной депрессией. В начале исследования доза препарата составляла 30 мл, начиная с 7-го дня дозы варьировали от 15 мг/сут до 60 мг/сут. Эффект терапии наступал достаточно быстро – уже к 7-му дню достоверно редуцировались такие симптомы шкалы Гамильтона, как нарушения сна, сниженное настроение, психическая и соматическая тревога.
   Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно, хотя статистическая значимость при редукции заторможенности наблюдалась несколько позже (14-й день терапии) по сравнению с симптомами психической тревоги и сниженного настроения (7-й день терапии), что, вероятно, отражает преобладание в спектре действия препарата седативного компонента над активирующим (рис. 1).
   Из трех показателей нарушений сна с суммарным баллом шкалы Гамильтона значимо коррелировал только симптом “бессонница” (7-й день терапии).
   Как уже отмечалось, клинически уже в первую неделю лечения у большинства больных отмечалось значительное улучшение самочувствия, что еще раз говорит о другой важной особенности клинического действия ремерона – его быстродействие.
   Как свидетельствуют A.Szegedi и соавт. (2003 г.), раннее улучшение состояния при лечении антидепрессантами является высокочувствительным предиктором стабильной ремиссии на последующих этапах лечения. Авторами были проанализированы данные рандомизированного двойного слепого исследования с миртазапином и пароксетином. Улучшение наступило в течение 2 нед лечения: у ремерона в 72,2% случаев у 109 пациентов, у паксила – в 64,9% случаев у 103 больных. Szegedi и соавт. полагают, что эмпирически полученные данные дают ключ к индивидуальному подходу в лечении пациентов с депрессией. В другом исследовании, выполненном K.Behnke и соавт. (2003 г.), сравнивали эффективность миртазапина с сертралином в условиях многоцентрового, рандомизированного проекта, выполненного двойным слепым методом. Исследование показало, что миртазапин был достоверно эффективнее сертралина (p<0,05) во всех оценках уже в первые две недели лечения. Всего было обследовано 354 пациента в 33 центрах Бельгии, Великобритании, Германии, Дании, Швеции, Франции и Канады. Авторы подчеркивали, что быстрый ответ на антидепрессивное лечение очень важен с точки зрения снижения риска суицида или избегания госпитализации. C.Thompson (2002 г.) провел сравнительный анализ различных антидепрессантов, учитывал в первую очередь способность быстрого ответа на лечение. Различия между ремероном (миртазапином) и препаратами группы СИОЗС были отмечены уже после первой недели лечения (рис. 2).
   По мнению C.Thompson, это наглядно демонстрирует преимущества миртазапина перед группой препаратов СИОЗС на ранних этапах лечения депрессии. Важно подчеркнуть также, считает автор, что быстрое улучшение состояния связано с реальным антидепрессивным эффектом ремерона, а не с парциальным улучшением, например, вследствие налаживания сна. Улучшение отчетливо видно по оценкам с помощью различных шкал, что проявляется в изменении показателей основных симптомов депрессии (по шкале Бека – пониженное настроение, чувство вины, заторможенность, психическая и соматическая тревога). Таким образом, ранний ответ на лечение ремероном отличает этот препарат от других антидепрессантов.
   Еще одной важной клинической особенностью миртазапина является отсутствие фармакокинетических взаимодействий препарата с другими антидепрессантами и современными атипичными антипсихотиками. Так, R.Zoccali и соавт. (2003 г.) изучали влияние миртазапина на стабильные концентрации в плазме клозапина, рисперидона и оланзапина у 24 больных с хронической шизофренией.
   Для лечения остаточных негативных симптомов на протяжении 6 нед подряд дополнительно назначался миртазапин (30 мг в сутки) 9 пациентам, принимающим клозапин (200–650 мг/сут), 8 пациентам, принимающим рисперидон (3–8 мг/сут), и 7 – оланзапин (10–20 м/сут). За исследуемый период имели место лишь незначительные и статистически недостоверные изменения средних значений концентрации в плазме клозапина и его метаболита норклозапина, рисперидона и его метаболита 9-гидроксирисперидона, а также оланзапина. Прием миртазапина совместно с клозапином, рисперидоном или оланзапином переносился хорошо. В общей выборке при оценке по “Шкале оценки негативных симптомов” (Scale for Assessment of Negative Symptoms) небольшое улучшение негативной симптоматологии отмечалось в конечной оценке (p<0,01) и 6 пациентов (по два в каждой экспериментальной группе) были классифицированы как респондеры. Хотя для оценки потенциальных клинических преимуществ миртазапина при хронической шизофрении необходимы двойные слепые контролируемые исследования, полученные авторами результаты указывают на крайне незначительное влияние миртазапина на метаболизм клозапина, рисперидона и оланзапина и возможность его безопасного добавления к распространенной терапии этими антипсихотическими препаратами (рис. 3).

Рис. 1. Динамика основных показателей шкалы Гамильтона, определяющих спектр тимоаналептического действия миртазапина.

Рис. 2. Респондеры (процент пациентов с 50% редукцией оценки по шкалам HAMD и MADRS): миртазапин в сравнении с СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, циталопрам).

Рис. 3. Взаимодействие Ремерона с нейролептиками.

 

Рис. 4. Цитохром P-450 и антидепрессанты.

Степень связывания антидепрессантов СИОЗС и Ремерона с изоферментами цитохрома P-450

Степень блокады энзимов	Изоэнзимы
	1A2	2C19	2D6	3A4/4
Высокая	Флувоксамин	Флуоксетин, Флувоксамин	Пароксетин, Флуоксетин	Флувоксамин
Средняя	Флуоксетин	Сертралин	Сертралин	Флуоксетин, Сертралин
Минимальная	Ремерон, Пароксетин	Ремерон	Ремерон, Флувоксамин	Ремерон, Пароксетин
Ремерон оказывает минимальное влияние на метаболизм лекарств Stahl SM. Psychopharmacology of Antidepressants 1997; 101-8

 Рис. 5. Переход на Ремерон и комбинированная терапия.

   Это может указывать на преимущества миртазапина относительно других современных антидепрессантов, например, некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые заметно тормозят активность определенных ферментов цитохрома P-450, что вызывает клинически значимые реакции при совместном приеме с указанными антипсихотическими соединениями (C.Hiemke, 2000; E.Spina, 2002). В этой связи следует отметить, что формальные кинетические исследования на психиатрических пациентах документально подтвердили, что флувоксамин, мощный ингибитор CYP1A2, вызывал увеличение концентраций в плазме клозапина в 5–10 раз (C.Hiemke и соавт., 1994; M.Jerling и соавт., 1994) и концентрации оланзапина примерно в 2 раза (C.Hiemke и соавт., 2002). При этом флуоксетин и пароксетин, сильнейшие ингибиторы CYP2D6, увеличивали в плазме концентрации клозапина (F. Centorrino и соавт., 1994; E.Spina и соавт., 1998, 2000) и рисперидона почти в 2 раза (E.Spina и соавт., 2001, 2002).
   Интересно, что пароксетин, ингибитор CYP2D6, применяемый в сочетании с миртазапином (40 мг в день и 30 мг в день соответственно) не влияет на метаболизм ремерона, как, впрочем, и наоборот (F.Ruwe, 2001). Это исследование было проведено на 24 здоровых добровольцах в течение 6 дней. Уровень побочных явлений был минимальным. По-видимому комбинация этих препаратов в случае необходимости может быть использована в клинической практике без каких-либо опасений. Примерно на это же качество ремерона указывает и S.Stahl (1997 г.), свидетельствующий, что миртазапин минимально влияет на метаболизм лекарств (рис. 4). О безопасности ремерона при одновременном приеме с другими препаратами говорит и S.Bazire (2004 г.). В отличие от других антидепрессантов миртазапин не ингибирует цитохром P-450, при совместном назначении оказывает минимальное влияние на метаболизм лекарств и поэтому при переходе “с ремерона” и “на ремерон” не возникает никаких значимых побочных эффектов (рис. 5).
   Таким образом, подытоживая основные клинические особенности действия миртазапина (ремерона), можно заключить, что препарат является эффективным антдепрессантом сбалансированного действия с отчетливым седативным антитревожным компонентом (С.Н.Мосолов, 2002), особенно выраженным в первую неделю терапии. Благодаря быстро достигаемому терапевтическому эффекту ремерон предотвращает суицидальные тенденции и способствует достижению ремиссии хорошего качества. Оказывая минимальное влияние на метаболизм лекарств, миртазапин безопасен, и при его приеме не возникает побочных эффектов.