Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2005

Результаты
   Группа психиатров
   Свой вклад в исследование в январе – сентябре 1999 г. внесли в общей сложности 232 психиатра. Большую их часть составляли мужчины (75,8%). Средний возраст – 46 лет (от 26 до 77 лет). Из них 33,3% работали исключительно в частной практике, 31,5% – исключительно в госпитальной и 35,1% имели смешанную практику. Для установления диагноза психиатры главным образом использовали клиническую оценку (79,3%). С меньшей частотой применяли следующие диагностические критерии и шкалы: DSM-IV (35,3%), ICD-10 (28%), шкала депрессий Монтгомери-Асберг – MADRS (27,4%), HAM-D (25,7%), и Малое международное нейропсихиатрическое интервью – Mini International Neuropsychiatric Interview – MINI (3,4%). Врачи с госпитальной практикой значимо чаще использовали диагностические критерии ICD-10 (51,4% против 15% в частной практике).
   Мнения психиатров
   Пароксетин упомянули в качестве лекарственного средства первой линии 63,5% опрошенных психиатров, флуоксетин – 54,5% и кломипрамин – 40,1%. Место, присвоенное антидепрессантам, и мнения психиатров представлены в табл. 1 в виде средних показателей, в табл. 2 – как процентное соотношение хорошей или очень хорошей эффективности и переносимости, а также их сочетания.
   Первое место в предпочтениях психиатров занял пароксетин (средняя оценка 3,3), второе – флуоксетин (4,1), третье – кломипрамин (4,5).
   Тремя лучшими по эффективности препаратами были кломипрамин (хорошая или очень хорошая эффективность – 89,9%), пароксетин (77%) и амитриптилин (70%). По переносимости выше всех были оценены: тианептин (85% – хорошая или очень хорошая переносимость), пароксетин (72,3%) и цитолапрам (71,4%). Пароксетин имел лучшую комбинацию эффективности и переносимости (60,1% – хорошая или очень хорошая эффективность и хорошая или очень хорошая переносимость), флуоксетин – 54,5% и сертралин – 42,9%.
   При сопоставлении места антидепрессанта с мнениями психиатров о его эффективности и переносимости первая оценка, предположительно, имеет большее значение. Итоговое уравнение регрессионного анализа выглядит следующим образом: оценка предпочтения =15,5–1,6 ґ [наблюдаемая эффективность от 1 (слабая) до 5 (очень хорошая)]–0,71 ґ [наблюдаемая переносимость от 1 (слабая) до 5 (очень хорошая)], r=0,50, p=0,0001. Иными словами, рассматриваемый показатель улучшается на полтора места для каждого дополнительного балла оценки эффективности и на 0,7 для каждого дополнительного балла переносимости.
   Группа пациентов
   В исследование включены в общей сложности 935 пациентов (33,4% мужчин, 66,5% женщин), средний возраст составлял 43,5 года (от 90 лет до 91 года), из них 47% пациентов имели образование ниже уровня средней школы. Текущий депрессивный эпизод был первым для 38,2% пациентов, повторным для 37,4% и рецидивом для 24,3%.
   По 10-балльной шкале VAS интенсивность депрессивных симптомов в начале лечения имела среднюю оценку 6,76, в день консультации – 3,87.
   Назначение антидепрессантов
   Не получал никакой терапии антидепрессантами до момента консультации 71 пациент. Лечение, назначенное этим пациентам во время консультации, приведено в табл. 3. Наиболее часто назначали пароксетин – 22,5%, сертралин – 14,1% и флуоксетин – 12,7%. Везде ТЦА составляли менее чем 12% от новых назначений.
   У пациентов, уже получающих лечение антидепрессантами, чаще всего на протяжении всего депрессивного эпизода использовали пароксетин (18,5%), флуоксетин (15,4%), венлафаксин (10,5%) и циталопрам (10,1%).
   Из-за отсутствия переносимости чаще всего отменяли: милнаципран (14,9% от всех случаев назначения препарата), кломипрамин (13,4%) и флувоксамин (12,5%). Реже всего – тианептин (2,9%), циталопрам (5,2%) и пароксетин (6,6%).
   Наиболее часто из-за неэффективности отменяли: тианептин (26,1%), моклобемид (22,2%) и флуоксетин (17,4%). Наименее часто – мапротилин (0%, но его принимали только 17 пациентов), венлафаксин (3,3%), амитриптилин (5,7%) и циталопрам (6%).
   Циталопрам имел самый низкий уровень отмены терапии. Из 116 пациентов, лечившихся этим препаратом в течение всего депрессивного эпизода, 99 (85,3%) все еще принимали его на момент консультации (процент прекративших прием: 14,7% по всем причинам, 5,2% из-за непереносимости, 6% из-за неэффективности и 3,5% по другим причинам); затем венлафаксин (17,3%). Флуоксетин оказался антидепрессантом с самым высоким уровнем прекращения терапии из-за непереносимости и неэффективности (29,8%; по всем причинам 36,6%) из всех СИОЗС наряду с милнаципраном (29,8%).
   В сравнении с ТЦА СИОЗС немного чаще отменяли из-за недостаточной эффективности. Относительный риск такой отмены (ее вероятность отмены СИОЗС по сравнению с ТЦА) 1,69 (0,89–3,19).
   И напротив, прекращение приема из-за побочных эффектов было более характерно для СИОЗС, чем для ТЦА, относительный риск 0,73 (0,44–1,22).
   За исключением флуоксетина, относительный риск отмены СИОЗС из-за их неэффективности составлял 1,24 (0,63–2,45), а из-за непереносимости – 0,65 (0,35–1,07).
   Установлена зависимость между препаратами и изначальной тяжестью депрессии (см. рисунок). Так, кломипрамин прописывался при более тяжелых депрессиях (средний показатель по VAS 7,6, максимальная оценка 10). За ним идет моклобемид (7,4), мапротилин, миансерин и венлафаксин (по 7,2). Большая часть пациентов, получающих СИОЗС, изначально имели практически одинаковый средний балл по VAS 6,7–6,8, тогда как тот же показатель у больных, принимавших милнаципран, тианептин и флувоксамин достиг лишь 6,2–6,3 балла (см. рисунок). Дисперсионный анализ показал значительную гетерогенность для групп препаратов (F16,1136=2,02, p=0,009), хотя индивидуальные различия между препаратами в пределах одной группы были незначительны. Показатели по VAS для ТЦА и СИОЗСН значительно отличались от соответствующих цифр для СИОЗС. Последние прописывали при изначально менее тяжелой депрессии (средний показатель VAS 6,90 против 7,16 баллов, F1, 1005=5,77, p=0,0165). Однако между отдельными СИОЗС по рассматриваемому показателю не было никаких отличий (везде F4,626=1,7, p=0,14). Аналогичным образом отсутствовали различия между отдельными СИОЗС (F16,1137=1,02, p=0,43) по выраженности депрессии на момент консультации, и при дальнейшем лечении (F11, 36=1,49, p=0,10).
   Соотношения между мнениями психиатров и    наблюдаемыми эффектами
   Выявлена достоверная корреляция между мнением врачей и фактическими уровнем отмены препаратов из-за их неэффективности и непереносимости.
   Мнение об эффективности = 3,9 (стандартная ошибка 0,18, p<0,001) – 0,041(стандартная ошибка 0,015, p=0,019) ґ норма отмены из-за неэффективности (r=0,618, p=0,019).
   Мнение о переносимости = 4,3 (стандартная ошибка 0,31, p<0,001) – 0,081 (стандартная ошибка 0,03, p=0,019) ґ норма отмены из-за отсутствия переносимости (r=0,617, p=0,019).
   Показания к назначению
   В многофакторной модели процентная доля назначаемых антидепрессантов теснее всего ассоциировалась с мнением врача о месте антидепрессанта, а также с оценкой его переносимости. То же самое было верно и для новых назначений у пациентов, не получавших лечение ранее. Другие показатели не были связаны с частотой назначений.
   Назначения (общее количество в %) = 9,13(стандартная ошибка 4,9, p=0,09) – 2,0 (0,25, p<0,001) ґ место препарата + 3,5 (1,23, p=0,016) ґ мнение относительно переносимости ґ (r=0,941, p<0,001).
   Новые назначения (общее количество в %) = -1,5 (9,4, p=0,87) – 1,7 (0,47, p=0,004) ґ место препарата + 5,96 (2,34, p=0,027) ґ мнение относительно переносимости ґ (r=0,828, p=0,002).   

Обсуждение
   Группа психиатров, участвующих в исследовании, была немного моложе остальных психиатров Франции (в среднем 46 лет против 47,3 года), и в ней чаще встречались мужчины (76% против 60%) [10]. Они были нормальным образом распределены по стране, и их практика подразделялась на исключительно частную, исключительно госпитальную и смешанную, как и у всех психиатров Франции (исключительно частная практика 30,3%, исключительно госпитальная практика 47,1% и смешанная практика 22,6%) [10]. Немногие из психиатров использовали шкалы или другие инструменты, чтобы диагностировать депрессию, за исключением врачей госпитальной практики, которые обычно использовали критерии ICD-10. Об этой тенденции сообщает и Schuck и соавт. [11]. Вероятно, это связано с тем, что ICD-10 используется для классификации пациентов в информационных системах. Группа обследованных депрессивных пациентов кажется представительной для общей популяции соответствующих больных. Преобладали пациентки (66,5%). Женский пол – фактор риска для депрессии [12–17]. Средний возраст пациентов 43,5 года соответствует среднему возрасту, наблюдаемому в других исследованиях [18–20]. Большинство наших пациентов (47%) имели уровень образования ниже уровня средней школы, как это было показано и в других исследованиях, в которых высокий социальный уровень уменьшал вероятность выявления депрессии [12, 14].
   Психиатры рассматривают СИОЗС как немного менее эффективные, но лучше переносимые, чем ТЦА. Это отражается на выборе лекарственного средства, используемого в начале терапии, в зависимости от тяжести депрессии (см. рисунок). Для СИОЗС показано, что их эффективность и средняя изначальная оценка тяжести депрессии были аналогичны таковым всех препаратов этого класса антидепрессантов. Тианептин, милнаципран и флувоксамин использовали при менее тяжелой депрессии.
   Относительный вес эффективности и переносимости в структуре мнения психиатров не кажется последовательным, однако многофакторный анализ показал, что мнение об эффективности имело большую значимость. С другой стороны, реальные назначения антидепрессантов были связаны с местом антидепрессанта в глазах психиатра, а также его мнением относительно переносимости препарата, а не с другими факторами.
   Было бы идеально, если эффективность и переносимость антидепрессантов оценивали слепым методом, с использованием шкалы, как это делается при проведении клинических испытаний. Однако в контексте данного исследования такой подход невозможен. И для оценки эффективности и переносимости использовали частоту отмены антидепрессантов из-за отсутствия эффективности и недостаточной переносимости. Мнения психиатров относительно переносимости препаратов фактически коррелировали с частотой их отмены из-за непереносимости, а мнения относительно эффективности – с соответствующими показателями неэффективности, хотя коэффициенты корреляции были довольно небольшими.
   Большинство антидепрессантов оказалось столь же эффективными и переносимыми пациентами, как это ожидалось психиатрами. Самое скандальное исключение – флуоксетин, который рассматривался психиатрами как столь же эффективный и хорошо переносимый, как и сертралин или пароксетин, тогда как этот СИОЗС обнаруживал самый высокий уровень отмены лечения из-за отсутствия переносимости и недостаточной эффективности. Это несоответствие могло быть чистой случайностью и связано с чрезмерно высоким мнением о препарате психиатров или с завышенными показателями отмены. Неоправданные ожидания, связанные с флуоксетином, существуют, так как этот препарат стал первым СИОЗС на национальном рынке, и соответственно, он все еще может извлекать выгоду из положительных впечатлений, связанных с терапевтической “революцией” в терапии депрессии, которая началась с появлением этого антидепрессанта.
   Метааналитические исследования не подтверждают худшие результаты терапии с использованием флуоксетина [21, 22]. Хотя имеется несколько сравнительных исследований СИОЗС, но частота отмен в клинических испытаниях препаратов, возможно, не соответствует тому, что наблюдается в реальной клинической практике [23–25]. В одном исследовании, в котором изучали отмену лекарственных средств в общей практике из-за непереносимости, флуоксетин был спонтанно обозначен как “проблемное лекарственное средство” [26].
   Неоправданно высокая частота отмены флуоксетина может быть связана с отбором пациента. Психиатры, вероятно, выбирали препараты, учитывая особенности их пациентов, используя наиболее сильные препараты для тяжелых больных (см. рисунок). Это, возможно, могло бы объяснить ситуацию, если бы обнаруживалась большая частота отмены из-за неэффективности препаратов, используемых при лечении более тяжелых больных, а флуоксетин назначали более тяжелым пациентам. Однако это было не так. Другое возможное объяснение – очевидно более быстрое начало развития эффектов остальных СИОЗС [27, 28], что могло лишить терпения врачей и пациентов, когда они принимали флуоксетин.
   Наши результаты изучения частоты отмен терапии подтверждают сопоставимую эффективность ТЦА и СИОЗС [20, 21, 29–31] и лучшую переносимость последних [20–22, 30]. Эта лучшая переносимость, уменьшая уровень отмен и увеличивая приемлемую дозировку [32], может также повышать эффективность применения этих антидепрессантов в клинической практике [30]. Различия в переносимости фактически признаны психиатрами, поскольку частота назначений различных препаратов была больше связана с оценкой их переносимости, чем эффективности. Эта оценка в свою очередь обоснованно коррелировало с частотой отмен.
   Данные исследования свидетельствуют о снижении частоты назначений ТЦА, даже на отрезке времени проведенного исследования, как документировано различиями между текущими и новыми назначениями (см. табл. 3). Эту тенденцию подтвердили несколько авторов [11, 30, 33]. Можно прогнозировать с большой вероятностью, что классические ТЦА исчезнут из назначений в течение нескольких лет. Лучшая переносимость СИОЗСН должна стать “похоронным звоном” для ТЦА. В конце концов, классические антидепрессанты – всего лишь неселективные ингибиторы с добавочным воздействием на мускариновые и другие рецепторы, что ведет к ухудшению их переносимости. Кроме того, более новые препараты намного более безопасны при передозировке, что всегда важно при лечении этих, склонных к самоубийству, пациентов.   

Заключение
   Это исключительно обсервационное исследование не имело цели формального сравнения эффективности или даже переносимости препаратов. Его первоочередная задача состояла в том, чтобы сравнить мнения психиатров относительно антидепрессивных препаратов с реальными назначениями у больных. Результаты исследования подтверждают, что мнения психиатров вообще не очень далеки от реальных свойств большинства препаратов, за исключением того, что они несколько недооценивали эффективность СИОЗС (а также многих ТЦА) по сравнению с кломипрамином. Главным определяющим фактором выбора антидепрессанта наряду с тяжестью депрессии являются место антидепрессанта в глазах психиатра и его оценка переносимости этих препаратов.