Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2007

По современным оценкам большим депрессивным расстройством (БДР) страдают до 340 млн. всемирной популяции (Greden, 2001). Предполагается, что к 2020 г. БДР займет второе место среди главных причин дезадаптации населения (Murray and Lopez, 1996).
   В современной клинической психиатрии препаратами первого выбора для лечения БДР остаются антидепрессанты. Однако эффективность доступных в настоящее время препаратов этого класса при лечении БДР остается неудовлетворительной. Применение антидепрессантов позволяет добиться ремиссии лишь у 30-40% пациентов с БДР (Richelson, 1993; Greden, 2001).
   Внедрение в клиническую практику новых антидепрессантов с селективным механизмом действия позволило решить многие проблемы терапии БДР, связанные с неудовлетворительными профилями переносимости и безопасности препаратов прошлых поколений - трициклических производных (ТЦА) и необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). В то же время приходится констатировать, что новые антидепрессанты не позволили существенно улучшить эффективность лечения. Например, антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) не обнаруживают превосходства над ТЦА по эффективности (Anderson, Tomenson, 1994; Steffens и соавт., 1997) и обеспечивают бессимптомную ремиссию только примерно у 35% пациентов с БДР (Thase и соавт., 2001).   

Антидепрессанты двойного действия (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина)
   В настоящее время в контексте повышения эффективности терапии депрессии особое внимание уделяется антидепрессантам нового поколения с так называемым двойным механизмом действия - ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Предполагается, что двойная блокада обратного захвата серотонина и норадреналина позволяет добиться более выраженной редукции депрессивной симптоматики, чем селективное влияние на обмен только одного из этих нейротрансмиттеров. Целесообразность такого подхода получила подтверждение в целом ряде исследований. Так, показано, что сочетанное применение флуоксетина (СИОЗС) и дезипрамина (относительно селективного ингибитора норадреналина) превосходит по эффективности монотерапию дезипрамином (Nelson и соавт., 1991). Также получены данные о том, что трициклический антидепрессант кломипрамин, механизм действия которого включает одновременную блокаду обратного захвата серотонина и норадреналина, обеспечивает более высокий терапевтический эффект у пациентов с БДР по сравнению с СИОЗС циталопрамом (Anderson и соавт., 1986) и пароксетином (Danish Univeristy Antidepressant Group, 1990). Следует отметить и результаты метаанализа данных нескольких исследований венлафаксина, антидепрессанта класса ИОЗСН, применение которого обеспечивает значимо более высокие уровни ремиссии БДР по сравнению с СИОЗС и плацебо (Thase и соавт., 2001).
   К дополнительным преимуществам антидепрессантов двойного действия относят их способность воздействовать на соматические симптомы депрессии (стойкие болевые ощущения, раннее пробуждение, утренняя тошнота, снижение/утрата аппетита и отвращение к пище, сопряженные с похуданием, и др.). Актуальность этого аспекта терапии депрессивных расстройств приобретает еще более важное значение в свете современных публикаций, касающихся клинической характеристики неполных ремиссий у больных депрессией. Установлено, что в 94% случаев резидуальная симптоматика представлена преимущественно соматическими симптомами, которые обнаруживают тенденцию к стойкому персистированию даже при минимальном (субклиническом) уровне или полной редукции собственно гипотимических проявлений.
   В связи с этим также необходимо отметить высокую распространенность депрессивных расстройств, коморбидной соматической патологии среди пациентов общемедицинской сети, достигающую 45,9%, из них на долю БДР приходится 23,8% (А.Б.Смулевич и соавт., 2006). В этих случаях, как правило, выявляются синергические формы коморбидности, реализующиеся в двунаправленном негативном взаимодействии между аффективной и соматической патологией на симптоматическом/синдромальном уровне: усугубление тяжести и расширение алгических и функциональных расстройств за счет депрессии наряду с ретенцией гипотимии под влиянием нозогенных факторов соматического заболевания (А.Б.Смулевич и соавт., 2006).
   В многочисленных исследованиях показано, что депрессии являются одним из основных факторов, снижающих качество жизни у больных соматическими заболеваниями (F.Creed и соавт., 2002; C.Li и соавт., 2002). Доля больных, у которых депрессия существенно нарушает привычный образ жизни, варьирует в зависимости от степени тяжести аффективного расстройства и возрастает от 18,1% при стертых до 52,3% при отчетливо выраженных формах депрессий (M.Gostynski и соавт., 2002).
   Очевидно, что успешная терапия депрессий в таких сложных клинических ситуациях требует применения антидепрессантов, способных не только эффективно воздействовать на ядерные симптомы депрессии, но и купировать сопряженные с гипотимией алгические и функциональные расстройства, не оказывая неблагоприятного влияния на течение соматической патологии.
   Полученные данные позволяют ожидать, что антидепрессанты двойного действия могут занять место препаратов первого выбора в лечении таких депрессивных расстройств благодаря особенностям их механизма действия. Наряду с вовлеченностью в патогенез депрессии, серотонин и норадреналин участвуют в передаче болевых импульсов в нисходящих проводящих путях (Richardson, 1990; Jones, 1991; Zhou, Gebhart, 1992). Предполагается, что антидепрессанты двойного действия должны быть высокоэффективными как в отношении гипотимии, так и сопутствующих болевых расстройств (Ansari, 2000).
   В публикации представлен обзор данных клинических исследований нового антидепрессанта двойного действия дулоксетина.   

Дулоксетин (Симбалта)
   Дулоксетина гидрохлорид (Симбалта) является селективным, мощным и сбалансированным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, не обнаруживающим в отличие от ТЦА значимого аффинитета к мускариновым, гистаминовым Н₁-, a₁-адренергическим, дофаминергическим, серотонинергическим 5-HT_1A-, 5-HT_1B-, 5-HT_1D-, 5-HT_2A-, 5-HT_2С-, а также опиоидным рецепторам (Bymaster и соавт., 2001).   

Антидепрессивный эффект
   Клиническая эффективность дулоксетина в терапии БДР подтверждена результатами многих масштабных исследований. Получено подтверждение преимуществ двойного механизма действия перед селективным влиянием на одну из нейротрансмиттерных систем (серотонинергическую, норадренергическую). Показано, что дулоксетин не только обнаруживает значимый антидепрессивный эффект по сравнению с плацебо, но и существенно превосходит по эффективности селективные серотонинергические антидепрессанты. Об этом свидетельствуют данные метаанализа 6 плацебо-контролируемых исследований дулоксетина (дозы от 40 до 120 мг/сут), в которых в качестве активных препаратов сравнения использовались широко применяющиеся в современной практике антидепрессанты класса СИОЗС флуоксетин (20 мг/сут) и пароксетин (20 мг/сут) (M.Thase и соавт., 2003).
   Причем если в общей выборке всех исследований дулоксетин сопоставим с СИОЗС по эффективности купирования депрессивной симптоматики, о чем свидетельствуют примерно равные и достоверные отличия препаратов обоих классов от плацебо, то при анализе результатов лечения в подгруппе пациентов с более выраженными депрессивными расстройствами обнаруживается отчетливое преимущество дулоксетина. У больных с исходным суммарным баллом шкалы депрессии Гамильтона (HAMD) і19 применение дулоксетина связано с достоверно более высокой вероятностью достижения полной ремиссии, чем при терапии СИОЗС (38% против 29% соответственно).
   Еще одно предполагаемое преимущество двойного действия - скорость наступления антидепрессивного эффекта - также находит подтверждение в результатах соответствующих исследований. Так, при сравнении дулоксетина с СИОЗС эсциталопрамом, обладающим наиболее быстрым терапевтическим эффектом в своем классе, показано, что антидепрессивное действие дулоксетина разворачивается в те же сроки (A.Nierenberg и соавт., 2005). В первые 2 нед терапии применение как эсциталопрама, так и дулоксетина обеспечивает более 20% редукции ядерных симптомов депрессии (фактор Mayer шкалы HAMD), что соответствует значимому и относительно быстрому антидепрессивному действию обоих антидепрессантов при достоверных отличиях от плацебо. При этом клинически значимое улучшение по субъективным оценкам пациентов и результатам объективного наблюдения наступает уже на 1-й неделе лечения.
   Наряду с относительно быстрым развертыванием терапевтический эффект дулоксетина характеризуется стойкостью и непрерывно нарастает на фоне длительного приема препарата, что подтверждается неуклонной редукцией депрессивной симптоматики на протяжении
   9 нед лечения. Отличия от плацебо, фиксируемые с 1-й недели терапии, не только сохраняют уровень статистической достоверности, но и увеличиваются в соответствии с абсолютными показателями динамики исходных суммарных баллов HAMD (M.Detke и соавт., 2002). Причем, как установлено в результате детальной оценки отдельных пунктов HAMD, за тот же период наблюдается выраженная и непрерывная редукция как собственно гипотимии, так и сопутствующей тревожной симптоматики (D.Dunner и соавт., 2003; Data on file, Lilly Research Laboratories).   

Число (абс. и %) пациентов с устойчивой* артериальной гипертензией на фоне терапии разными дозами дулоксетина по сравнению с плацебо (данные 8 плацебо-контролируемых исследований)

Эффективность в отношении соматических симптомов у пациентов с депрессивными расстройствами
   Как уже отмечалось, важным аспектом терапии депрессии является воздействие на сопутствующие ей соматические симптомы, способствующее достижению более быстрой и качественной ремиссии. В этом контексте особый интерес представляют данные ряда исследований, посвященных оценке клинической эффективности дулоксетина в отношении болевых расстройств разного генеза, выступающих как в рамках психопатологических проявлений депрессии (разные варианты так называемых соматизированных депрессий), так и в качестве проявлений соматической патологии. При этом важно учитывать, что из используемых в современной практике антидепрессантов лишь ТЦА, в первую очередь амитриптилин, обладают значимым анальгетическим действием, но характеризуются широким спектром неблагоприятных побочных эффектов.
   Как показано в специальном исследовании, дулоксетин обнаруживает широкий спектр анальгетической активности у пациентов с депрессивными расстройствами, в связи с чем указывается на сопоставимость дулоксетина с ТЦА по этой характеристике клинической эффективности. В исследовании, выполненном C.Nemeroff и соавт. (2002 г.), участвовали более 130 пациентов с депрессиями, протекающими с выраженными и полиморфными алгическими симптомами. Из числа больных, доступных для финальной оценки, 120 получали дулоксетин в суточной дозе 60 мг (однократный суточный прием), еще 113 - плацебо.
   В результате исследования показано, что дулоксетин достоверно эффективнее плацебо воздействует на все типы болевых расстройств, наблюдающиеся в изученной выборке. При этом следует подчеркнуть слабую выраженность плацебо-эффекта в отношении алгий (в отличие от традиционно высокого уровня эффективности плацебо по оценкам аффективных симптомов у больных с умеренными депрессиями). Этот факт подчеркивает значимость клинического эффекта дулоксетина и позволяет предположить, что дулоксетин, как и препараты класса ТЦА, обладает истинным анальгетическим действием, в определенной степени независимым от собственно тимоаналептического эффекта.
   Также следует отметить стойкость и быстроту (1-2 нед лечения) наступления анальгетического эффекта, отмеченные в приведенном выше исследовании и подтвержденные в работе M.Detke и соавт. (2002 г.).
   В результате анализа динамики тяжести болей в спине у больных с БДР авторами показано, что анальгетический эффект дулоксетина достигает статистической и клинической значимости уже на 1-й неделе лечения и далее неуклонно увеличивается как минимум в пределах 9 нед терапии (срок финальной оценки в данном исследовании).
   Дополнительным подтверждением независимого от тимоаналептического эффекта и значимого анальгетического действия дулоксетина служат результаты ряда исследований с применением дулоксетина для купирования боли у пациентов с диабетической невропатией (J.Wernicke и соавт., 2004; Data on File, Lilly Research Laboratories; D.Goldstein и соавт., 2005). В этих работах установлено достоверное превосходство дулоксетина над плацебо в редукции болевого синдрома с признаками дозозависимого эффекта. Дулоксетин в суточных дозах 60 и 120 мг достоверно превосходил плацебо и дулоксетин (20 мг/сут) начиная с 1-й недели терапии. Различий в эффективности между плацебо и дулоксетином в дозе
   20 мг/сут не установлено. В свою очередь дулоксетин в дозе 60 мг/сут лишь незначительно уступал по эффективности дулоксетину в дозе 120 мг/сут (без статистически достоверных различий в течение 12 нед терапии) (J.Wernicke и соавт., 2004; D.Goldstein и соавт., 2005).   

Переносимость и безопасность
   При сопоставимости с ТЦА по выраженности и широте спектра анальгетического действия дулоксетин характеризуется значительно более благоприятным профилем переносимости и безопасности, сравнимым с профилями селективных моноаминергических антидепрессантов.
   Одним из серьезных аспектов безопасности препаратов двойного действия, преимущественно связанным с норадренергическим компонентом, является риск развития артериальной гипертензии, как это было выявлено в случае применения другого антидепрессанта двойного действия венлафаксина (М.Ю.Дробижев, 2005). По результатам специального метаанализа установлено, что терапия дулоксетином не связана с серьезным риском стойкого повышения артериального давления (АД), хотя выявлена определенная тенденция к дозозависимости этого нежелательного явления (см. таблицу).
   Показано, что в соответствии с данными 8 плацебо-контролируемых исследований показатели развития устойчивой артериальной гипертензии при лечении дулоксетином не имеют статистически значимых отличий от тех, которые наблюдаются на фоне приема плацебо, при небольшом (статистически недостоверном) увеличении доли пациентов с гипертензией в подгруппе, получавших максимальную дозу дулоксетина (120 мг/сут) (Data on file, Lilly Research Laboratories).
   В отличие от СИОЗС дулоксетин не оказывает неблагоприятного влияния на половую функцию, что подтверждено результатами анализа данных 4 клинических исследований с применением Аризонской шкалы для оценки сексуальной функции (ASEX) [S.K.Brannan и соавт., 2003]. Авторы сообщают, что на фоне терапии дулоксетином у женщин, не страдающих изначально сексуальной дисфункцией, каких-либо изменений, по сравнению с плацебо, не выявлено. В свою очередь у мужчин, изначально не страдающих сексуальной дисфункцией, отмечается ухудшение (по сравнению с плацебо) только по двум показателям - легкость достижения и удовлетворенность оргазмом (S.Brannan и соавт., 2003).
   Несмотря на отчетливую эффективность в лечении синдрома недержания мочи, дулоксетин, в отличие от ТЦА, не вызывает задержки мочеиспускания, что, по-видимому, объясняется значительно более ограниченным спектром рецепторной активности дулоксетина по сравнению с ТЦА (Thor и соавт., 1995).
   Дулоксетин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов, о чем свидетельствуют результаты анализа показателей массы тела, зафиксированных в объединенной базе плацебо-контролированных исследований (Data on file, Lilly Research Laboratories). В рамках кратковременных (8-9 нед) курсов купирующей терапии у всех пациентов, получавших дулоксетин (в дозах от 40 до 120 мг/сут; n=1115), значимого изменения массы тела не обнаружено: -0,5 кг в группе дулоксетина против +0,2 кг в группе плацебо (n=757). Сходные благоприятные показатели установлены и при длительной поддерживающей терапии (в среднем 6,5 мес): средние изменения массы тела в группах дулоксетина 80 мг/сут (n=141) и 120 мг/сут (n=156) составили +0,9 и +1,2 кг, а в группе плацебо этот показатель составил -0,05 кг (n=129) (Data on file, Lilly Research Laboratories).
   Единственным побочным эффектом дулоксетина является тошнота. При использовании дулоксетина в дозе
   60 мг/сут тошнота развивается сравнительно часто (примерно у 40% пациентов). Особенностью этого нежелательного эффекта является раннее возникновение (как правило, в первые дни терапии) и последующая спонтанная редукция до уровня плацебо к концу 1-й недели лечения, что, по-видимому, связано с адаптацией рецепторов к действию препарата. По результатам дифференцированной оценки в рамках плацебо-контролируемых исследований у 94% пациентов, у которых зафиксировано развитие этого побочного эффекта, тошнота оставалась в пределах легкой/умеренной степени тяжести (M.Detke и соавт., 2002; Data on file, Lilly Research Laboratories).
   Таким образом, антидепрессанты двойного действия, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как дулоксетин, расширяют возможности эффективной и безопасной терапии депрессивных расстройств, включая пациентов с наиболее сложными для лечения состояниями, определяющимися коморбидностью гипотимических расстройств с болевыми и другими соматическими симптомами. Двойной механизм действия дулоксетина обеспечивает широкий спектр клинической активности препарата с выраженным эффектом в отношении ядерных симптомов депрессии, который дополняется отчетливыми анальгетическими свойствами. В результате применение дулоксетина позволяет добиться симптоматической ремиссии у большего числа пациентов и в более ранние сроки по сравнению с большинством доступных в настоящее время антидепрессантов с селективным моноаминергическим механизмом действия. Дополнительные анальгетические свойства препарата в комбинации с очень благоприятным профилем переносимости/безопасности позволяют рассматривать дулоксетин в ряду препаратов первого выбора в терапии соматизированных депрессий, а также высокораспространенных в общемедицинской сети депрессивных расстройств, коморбидных соматической патологии.