Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2007

Введение
   Сохраняющийся живой интерес клиницистов к появлению новых антидепрессантов, несмотря на существование двух десятков уже зарегистрированных в России препаратов этого класса, объясняется несколькими основными причинами: наличием резистентности к лекарственной терапии у 20-30% больных, широким спектром имеющихся побочных эффектов и неудобством практического применения (титрация, неоднократный прием в течение дня).
   В 2004 г. в России был зарегистрирован ципралекс - новый препарат с антидепрессивной направленностью действия. Ципралекс создан на основе выделения и использования S-энантиомера (эсциталопрама), входящего наряду с R-энантиомером в молекулу рацемического препарата циталопрама, относящегося к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). В экспериментах было установлено, что лишь один энантиомер циталопрама, S-циталопрам, оказывает влияние на обратный захват (реаптейк) серотонина и, соответственно, обладает антидепрессивной активностью, а R-циталопрам не только не способствует усилению этого действия, но, напротив, тормозит его [14]. Полностью устранив R-циталопрам из нового препарата, удалось добиться значительно более мощного влияния на обратный захват серотонина, что привело к большей клинической эффективности эсциталопрама по сравнению с циталопрамом [6, 12]. Помимо того, эсциталопраму присущ и несколько иной, чем у других серотонинергических антидепрессантов, механизм действия: он взаимодействует не только с первичным местом связывания белка-транспортера серотонина, но и со вторичным (аллостерическим) местом, что приводит к более быстрой, мощной и стойкой блокаде обратного захвата серотонина за счет модулирующего влияния аллостерического связывания [15]. Это позволило ряду известных зарубежных специалистов говорить об "аллостерической модуляции", усиливающей антидепрессивное действие [9], "двойном воздействии на серотонин" и выделении нового класса антидепрессантов - "аллостерических ингибиторов реаптейка серотонина" (АИРС) [7, 13].
   Определенные экспериментальным путем особенности действия эсциталопрама, вероятно, лежат в основе его клинического преимущества по сравнению с большинством других современных антидепрессантов, которое становится более очевидным при терапии тяжелых депрессий [9]. В исследованиях сравнительного характера терапевтический эффект и переносимость ципралекса сопоставляли с аналогичными характеристиками ципрамила, венлафаксина и пароксетина при лечении тяжелых депрессий (MADRSі30 баллов), при этом отмечались более ранние сроки наступления и большая выраженность антидепрессивного эффекта ципралекса [8, 11, 13].
   В отечественной психиатрии опыт применения ципралекса ограничен. Среди публикаций, посвященных его использованию при терапии депрессивных состояний, можно выделить ряд работ обзорного характера [3-5]. Опубликованы данные двух клинических исследований, в которых изучалась эффективность ципралекса при депрессиях легкой и умеренной степени выраженности [1, 2]. Проведенный анализ позволил авторам отметить, что положительный терапевтический эффект регистрируется у большинства пациентов уже в первые дни терапии. Помимо высокой клинической эффективности, отмечены также хорошая переносимость препарата, незначительная выраженность побочных эффектов, отсутствие инверсии аффекта в ходе проведения терапевтических мероприятий. В печати в настоящее время находится еще одна работа, основанная на изучении применения эсциталопрама при депрессиях средней и тяжелой степени выраженности (С.Н.Мосолов и соавт.). Для более полного представления об эффективности действия препарата при разных по тяжести депрессиях, было запланировано настоящее исследование, целью которого явилось изучение терапевтической эффективности и безопасности ципралекса у больных с тяжелыми депрессиями.   

Материал и методы исследования
   Настоящее исследование проводилось в 2005-2006 гг. в трех клинических центрах: в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья РАМН (руководитель - проф. Г.П.Пантелеева), на кафедре психиатрии и медицинской психологии ММА им. И.М.Сеченова (зав. - чл.-кор. РАМН, проф. Н.Н.Иванец), на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского государственного университета (зав. - проф. Б.В.Андреев).
   В исследование включались стационарные больные в возрасте от 18 до 65 лет, тяжесть депрессивного состояния которых была не менее 25 баллов по оценочной шкале депрессии Гамильтона (HDRS-21) и не менее 30 баллов по шкале оценки депрессий Монтгомери-Асберг (MADRS), т.е. соответствовала тяжелой степени выраженности. Согласно шкале общего клинического впечатления (CGI-S) тяжесть состояния пациентов должна была быть не менее "значительного" (5-го) уровня.
   Критериями исключения из исследования являлись высокий суицидальный риск, гиперчувствительность к предшественнику ципралекса - ципрамилу в анамнезе, участие в каких-либо психофармакологических исследованиях за 4 нед до включения в изучаемую выборку, наличие психических расстройств (делирий, деменция, алкоголизм, наркомания, шизофрения с кататоническими, бредовыми и галлюцинаторными расстройствами), других психотических состояний, а также тяжелых и декомпенсированных заболеваний внутренних органов (почечная и/или печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, метаболические заболевания, инсулинопотребный сахарный диабет, тиреотоксикоз).
   С учетом критериев включения/исключения в исследование вошли 30 больных с эндогенными депрессиями обоих полов (10 мужчин, 20 женщин). Возраст пациентов был от 21 до 65 лет (средний возраст - 43,6 года), из них в возрасте до 25 лет были 7 больных, от 26 до 49 лет - 11 больных, 50 лет и старше - 12 больных. У 29 больных депрессивные состояния наблюдались в рамках маниакально-депрессивного психоза, у одного - приступообразной шизофрении (по МКБ-10 рубрики: F20.2; F31.4; F32.2; F33.2). У 16 пациентов заболевание характеризовалось как монополярное депрессивное, у 14 - как биполярное. Длительность заболевания в целом по группе составляла от 4 мес до 38 лет (в среднем - 13,2 года). К началу исследования у 3 пациентов депрессивный эпизод был первым, остальные перенесли от 2 до 8 депрессивных состояний (в среднем по 3,6 депрессии). Продолжительность депрессивного состояния к началу исследования варьировала от 2 нед до 4 мес (в среднем - 2 мес).

Таблица 1. Степень терапевтического эффекта ципралекса при лечении тяжелых депрессий (по CGI-S, HDRS-21, MADRS)

Таблица 2. Нежелательные явления, возникавшие на фоне приема эсциталопрама в ходе 8-недельного исследования

   Соматическая патология наблюдалась у 13 больных (43,3%). Наиболее частыми ее проявлениями были заболевания желудочно-кишечного тракта в виде хронического гастрита, хронического колита (у 6 больных), атеросклеротический кардиосклероз, в том числе с явлениями хронической коронарной недостаточности (у 5 больных), артериальная гипертензия (у 2 больных). К началу терапии ципралексом соматическое состояние всех пациентов было компенсированным. Это не исключало применения в ходе исследования сердечно-сосудистых, гипотензивных и других медикаментозных средств в дозах, которые пациенты получали до начала исследования.
   Исследование проводилось как открытое неконтролируемое. Все пациенты дали добровольное письменное согласие на участие в нем.
   Использовались метод клинического наблюдения и клинико-психопатологического анализа, а также психометрические шкалы: HDRS-21 (шкала оценки депрессии Гамильтона), MADRS (шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг), CGI (шкала общего клинического впечатления) с субшкалами тяжести клинического состояния (CGI-S) и его улучшения в ходе терапевтических мероприятий (CGI-I). С помощью шкалы оценки побочных эффектов UKU (Udvalg for Kliniske Undersogelser Scale) фиксировались и оценивались нежелательные явления (серьезные и несерьезные), возникающие в ходе терапии.
   К началу лечения степень тяжести депрессивного состояния по шкале HDRS-21 составляла от 25 до 36 баллов (в среднем - 29,6 балла), по шкале MADRS - от 30 до 39 баллов (в среднем - 33,3 балла). По шкале CGI-S тяжесть депрессии к началу лечения была на уровне "значительной" (5-й уровень) у 18 и "тяжелой" (6-й уровень) - у 12 пациентов.
   Ципралекс назначался в виде монотерапии внутрь, один раз в день (утром). Стартовая доза составляла 10 мг/сут. С учетом клинического, соматического состояния пациентов, а также наличия или отсутствия нежелательных эффектов ципралекса и степени их выраженности суточная доза препарата сохранялась на прежнем уровне или повышалась до 20 мг. При стойком расстройстве сна допускалось использование транквилизатора (преимущественно лоразепама) сроком не более недели.
   Курс лечения составил 8 нед (56 дней). Cостояние больных оценивалось по шкалам HDRS-21, MADRS, CGI, UKU до начала терапии (день 0), а затем на 7, 14, 28, 42 и 56-й дни. Общая динамика состояния больных в ходе лечения ципралексом определялась по редукции среднего суммарного балла указанных шкал. При этом терапевтический эффект определялся как "значительный" при снижении среднего суммарного балла в сравнении с 0-м днем на 50% и более (больные респондеры), как "умеренный" - при редукции на 30-49% и как "незначительный" или "отсутствие эффекта" - при уменьшении среднего балла на 0-29%. Наличие ремиссии также определялось с помощью оценочных шкал, для этого общий балл по шкале HDRS-21 не должен был превышать 7, а по шкале MADRS быть не больше 12 баллов.
   В целях выявления спектра клинической активности ципралекса было уделено особое внимание динамике групп (кластеров) признаков HDRS-21, характеризующих отдельные компоненты антидепрессивного действия препарата: собственно тимолептический компонент (признаки 1 - депрессивное настроение, 2 - чувство вины, 3 - суицидальные намерения), стимулирующий (признаки 7 - работоспособность и активность, 8 - заторможенность) и седативный (анксиолитический) компонент (признаки 9 - ажитация, 10 - психическая тревога).
   До начала (день 0) и в ходе исследования наряду с оценкой клинических параметров анализировался ряд показателей соматического состояния больного: масса тела, частота сердечных сокращений, уровень артериального давления, данные электрокардиографии, а также результаты общего и биохимического анализов крови.
   Cтатистический анализ материала проводился с использованием программы SPSS.
   Клинико-психопатологическая картина депрессивных состояний у исследуемых больных имела различия, поэтому анализ антидепрессивного эффекта ципралекса проводился с учетом типологического деления депрессий по ведущему аффекту на тревожные, тоскливые и апатоадинамические депрессии. Основу всех изучаемых состояний составляло подавленное настроение.
   Преобладали больные с тревожными депрессиями (14 человек, 46,7%). Основными у них являлись жалобы на чувство тревоги, локализующееся за грудиной ("в душе"), беспокойство моторики, мысли тревожного содержания, возникающие как при наличии каких-либо неприятных ситуационных моментов, так и по самому незначительному поводу или без него. Фабула тревожных опасений иногда приобретала характер фобий. Так, пациенты испытывали страх, опасение за здоровье близких родственников, особенно детей.
   Несколько реже - у 10 пациентов (33,3%) - депрессия оценивалась как тоскливая с выраженной гипотимией. В структуре депрессий не наблюдалось психотической симптоматики более глубоких регистров. Чувство тоски носило витальный характер, переживалось больными как тягостное физическое ощущение, локализующееся преимущественно в загрудинной области. У отдельных больных в структуре депрессии наблюдался анестетический компонент в виде чувства собственной измененности, преимущественно в духовной сфере. Нередко в этом состоянии имели место идеи самообвинения сверхценного характера, пациенты винили себя в несчастьях близких людей, сотрудников, знакомых (были характерны высказывания: "плохая мать", "плохая жена", "не выполнил задание на работе", "подвел коллектив" и т.д.). Отчетливо звучала пессимистическая оценка как настоящего, так и будущего. Иногда имели место суицидальные высказывания, нежелание жить. Внешне пациенты данной группы выглядели понурыми, заторможенными, стремились к уединению, выражение их лиц было скорбным.
   Меньшую группу - 6 больных (20%) - составили пациенты с апатоадинамическим депрессивным состоянием, в клинической картине которого при наличии подавленности настроения доминировали жалобы на снижение или отсутствие побуждений и интересов, подавление активности и влечений, физическую утомляемость. При этом пациенты переживали свою несостоятельность, тяготились своим беспомощным состоянием.
   При всех видах депрессивного состояния у большинства пациентов выявлялись нарушения сна от легких расстройств в виде незначительной трудности засыпания до нарушения всех стадий сна с ощущением его отсутствия, снижение аппетита и связанная с этим потеря массы тела, циркадность в проявлении аффекта с незначительным улучшением настроения в вечерние часы.
   Наиболее высокий средний суммарный балл по шкале HDRS-21, отражающий тяжесть депрессивного состояния, был у пациентов с апатоадинамическим типом депрессивного состояния - 31,2; с тоскливой депрессией - 28,7 и с тревожной - 29,7 балла.   

Результаты исследования
   Из 30 больных полный 56-дневный курс лечения ципралексом прошли 27 (90%). Из исследования выбыли 3 пациентки: одна после 2-й недели терапии в связи с инверсией аффективной фазы и развитием маниакального состояния, другая - после кратковременного улучшения психического состояния на 1-й неделе терапии и повторного ухудшения самочувствия на 2-й неделе лечения сама отказалась от участия в исследовании, отозвав информированное согласие; в третьем случае причиной выхода из исследования послужили сочетанные побочные эффекты (кожные высыпания и зуд) аллергического характера, возникшие на 1-й неделе приема ципралекса и вызвавшие у пациентки беспокойство.
   С учетом выраженной тяжести состояния у большинства больных суточная дозировка ципралекса составляла 20 мг и лишь у 3 пациентов не превышала 10 мг на протяжении всего курса лечения.
   В анализ клинического действия ципралекса включались все пациенты, в том числе и выбывшие из исследования на начальных этапах его проведения. По конечному результату лечения положительный терапевтический эффект отмечен у всех 27 больных, прошедших полный курс лечения.
   По показателю редукции среднего суммарного балла по HDRS-21 у 21 больного (70,0%) терапевтический эффект определялся как "значительный" (респондеры), у 6 (20,2%) - как "умеренный" (табл. 1), при этом средний суммарный балл по HDRS-21 редуцировался не менее чем на 43%, т.е. эффект приближался к границе со "значительным". Ремиссии (HAMD-21 Ј7 баллов) в конце исследования достигли 16 больных (53,3%).
   Полученные данные в целом согласуются с результатами изучения ципралекса другими российскими авторами. Так, доля больных с выраженным улучшением (респондеры) составляла 66,7%, а достигших ремиссии - 50% в исследованиях С.Н.Мосолова и соавт. (в печати) и В.И.Бородина и соавт. [1] при меньшей тяжести депрессивных расстройств в начале курса терапии (24,6 и 22,9 балла по шкале Гамильтона соответственно, против 29,6 балла в настоящем исследовании). На основании сравнения результатов этих исследований можно предположить, что с увеличением тяжести депрессии антидепрессивный эффект эсциталопрама не становится менее значимым. Следует отметить, что в ряде зарубежных работ продемонстрировано явное преимущество эсциталопрама перед венлафаксином и пароксетином именно при тяжелых депрессиях [8, 13].
   Как уже отмечалось ранее, к началу терапии средний суммарный балл по HDRS-21, отражающий степень тяжести депрессивного состояния, составил 29,6. В первые 2 нед эффективность терапии практически достигла "умеренной" степени выраженности, к 28-му дню лечения - степени "значительного" улучшения при снижении среднего суммарного балла до 15,3 (на 48,3% по сравнению с изначальными показателями). На протяжении последующих 4 нед, вплоть до 56-го дня лечения, антидепрессивная активность препарата не прекращалась, по-прежнему сохранялась тенденция к нарастанию терапевтического эффекта, хотя и в более медленном темпе. К концу 8-недельного курса лечения редукция среднего суммарного балла по HDRS-21 составила 74,3% при уменьшении его абсолютной величины до 7,6 балла.
   По данным MADRS, "значительный" терапевтический эффект наблюдался у 25 пациентов (83,3%), а умеренное улучшение - у 2 больных (6,7%; см. табл. 1). Ремиссии (MADRSЈ12 баллов) в конце терапевтического курса достигли 18 больных (60%). Анализ динамики среднего суммарного балла по MADRS показал, что к началу терапевтического периода он был на уровне 33,3, а к завершению лечения составил 7,2 балла (редукция на 78,4%). Наиболее отчетливо терапевтический эффект проявлялся в первые 4 нед терапии, к 28-му дню средний суммарный балл депрессии в исследуемой группе составил 17, а его редукция по сравнению с изначальным значением - 49%.
   Оценка динамики состояния в ходе терапии по подшкалам CGI подтвердила высокую антидепрессивную активность эсциталопрама. Так, если к началу лечения по группе в целом уровень тяжести клинического состояния больного в среднем по CGI-S оценивался как 5,4, то уже к 14-му дню он редуцировался на 22,2%, к 28-му - на 37,1%, к 42-му - на 55,6% и к 56-му дню - на 63%. При этом уровень тяжести клинического состояния пациентов снизился на 3,4 ступени до 2-го уровня, что соответствует оценке "минимальные проявления заболевания". По CGI-S "значительное улучшение" наблюдалось у 66,7% больных, "умеренное улучшение" - у 20,0%, "незначительное улучшение" - у 3,3% (см. табл. 1).
   Оценка тяжести состояния в динамике по сравнению с периодом до начала лечения по подшкале CGI-I показала первые признаки улучшения состояния к 7-му дню терапии, к 28-му дню уже можно было говорить об улучшении, близком к "выраженному", к 56-му дню оно было между "выраженным" и "крайне выраженным".
   Исходя из предположения, что эффект антидепрессанта складывается из совокупности трех основных характеристик его антидепрессивного действия - собственно тимолептического, седативного (анксиолитического) и стимулирующего, - эти составляющие были проанализированы с помощью выделенных кластеров симптомов HDRS-21. К началу лечения средний суммарный балл признаков, соответствующих собственно тимическому компоненту состояния, составил 5,8 балла; аналогичный показатель для тревожного компонента равнялся 3,5 балла; а для идеомоторной заторможенности - 4,7 балла. Для оценки выраженности собственно тимолептического, анксиолитического и стимулирующего компонентов действия препарата эти исходные значения по кластерам симптомов были приняты за 100% с последующим анализом динамики их редукции.
   В целом эсциталопрам оказывал мощное сбалансированное воздействие на все три компонента депрессивного состояния. К концу исследования редукция собственно тимического компонента составляла 79,3% (тимолептическое действие), тревожного - 77,2% (анксиолитическое действие) и идеомоторной заторможенности - 70,2% (активирующее действие). При анализе динамики редукции отдельных кластеров было утстановлено, что при сходной общей тенденции к уменьшению выраженности симптомов на 7-й день большей редукции подвергался тревожный компонент, это свидетельствует о большей выраженности анксиолитического действия. В конце исследования активирующее действие препарата несколько отставало от тимолептического и анксиолитического.
   Анализ терапевтического эффекта ципралекса с учетом синдромального типа депрессивного состояния показал, что "значительный" эффект наблюдался у 6 из 8 больных (75% пациентов) с тоскливыми депрессиями, у 11 из 13 больных (84,6%) с тревожными депрессиями и у 5 из 6 больных (83,3%) с апатоадинамическими депрессиями. Установленная равная эффективность препарата при разных синдромальных типах депрессий также несомненно указывает на его сбалансированное действие. Конечно, следует учитывать небольшое число больных в каждой из групп и тот факт, что одна больная с тревожной депрессией и две с тоскливой депрессией выбыли до окончания исследования и в этот анализ не включены.   

Нежелательные явления
   При оценке клинической эффективности препарата особое внимание уделялось анализу нежелательных явлений (НЯ), которые возникали в ходе лечения и регистрировались независимо от их причинно-следственной связи с препаратом исследования.
   Анализ таких параметров, как клинические и биохимические показатели крови, динамика массы тела, показатели электрокардиографии, не обнаружил клинически значимых отклонений в течение всего периода терапии. Повышение массы тела, выявленное у 11 пациентов, не превышало 2-5 кг и практически представляло собой компенсацию массы тела, потерянной во время предшествующего лечению периода депрессии.
   Не было обнаружено также декомпенсации заболеваний у пациентов с соматической патологией. Уровень артериального давления отличался относительной устойчивостью, некоторые его колебания (повышение или снижение) не выходили за пределы 5-10 мм рт. ст.
   Оценка НЯ проводилась с учетом их клинической характеристики, степени тяжести и длительности. НЯ были выявлены у 18 из 30 больных (60,0%): у всех 10 мужчин, участвовавших в исследовании, и у 8 из 20 женщин. НЯ характеризовались преимущественно легкой степенью выраженности. Умеренная степень выраженности НЯ наблюдалась лишь у одной пациентки, выбывшей из исследования. Следует учитывать, что у одного больного могло наблюдаться более одного НЯ. Всего было зафиксировано 38 случаев НЯ, что составило 1,3 на больного в целом по исследуемой группе или в среднем по 2,1 симптома на больного по группе больных с НЯ.
   НЯ, наблюдавшиеся на фоне приема эсциталопрама, отличались разнообразием и были представлены по UKU 16 видами симптомов (табл. 2). Наиболее частыми среди НЯ были тошнота (у 5 больных - 16,6%), головокружение (у 5 больных - 16,6%) и нарушение эякуляции у мужчин (у 4 больных - 13,3%). Следующими по частоте встречаемости были тревога, тремор, сухость во рту и головные боли (по 3 случая - 10%).
   Таким образом, наиболее частыми были НЯ в виде тошноты и головокружения, что коррелирует с данными о переносимости эсциталопрама, полученными в исследовании на менее тяжелом контингенте больных [2].
   НЯ выявлялись на разных этапах терапии. Наиболее часто тошнота, головокружение, головная боль и тремор наблюдались лишь в течение первых 2 нед терапии, т.е. были транзиторными. В небольшом числе случаев тошнота и тремор могли сохраняться и на более поздних этапах лечения. Пациенты-мужчины начинали жаловаться на нарушение эякуляции с 4-й недели лечения.
   Чувство тревоги и нарушение сна, развившиеся у 3 пациентов в ходе терапии, совпадали по времени с отчетливым проявлением стимулирующего эффекта препарата. M.S.Stahl (2000 г.) рассматривает стимулирующий эффект как вторичное фармакологическое свойство антидепрессантов, которое может реализоваться как в виде одного из компонентов антидепрессивного терапевтического действия, так и в виде побочных эффектов [16]. Аналогичное заключение может быть сделано и в отношении анксиолитического действия антидепрессантов, которое может сопровождаться развитием дневной сонливости и слабости. В нашем исследовании такие явления были крайне редкими.
   Анализ связи частоты возникновения НЯ с возрастным фактором позволяет предположить некоторую большую вероятность развития побочных эффектов у лиц юношеского и молодого возраста, чем у больных старших возрастных групп. Так, у больных до 26 лет НЯ возникали в 71,4% случаев, в возрасте от 26 до 49 лет - в 54,5% случаев и в возрасте 50 лет и старше - в 58,3% случаев.   

Заключение
   Учитывая результаты 8-недельного исследования клинической эффективности и переносимости ципралекса, анализ его клинического действия позволил сделать следующие выводы.

1.    Ципралекс является препаратом с выраженной антидепрессивной активностью, что позволяет использовать его для лечения тяжелых эндогенных депрессий.
2.    Терапевтический эффект ципралекса отчетливо проявлялся уже в первые 2 нед лечения, достигал значительной степени выраженности к 4-й неделе терапии и продолжал нарастать вплоть до окончания исследования.
3.    Ципралекс - препарат со сбалансированным антидепрессивным действием, одинаково эффективный при лечении тоскливых, тревожных и заторможенных депрессий.
4.    Побочные эффекты ципралекса имеют невысокую частоту развития, минимальны по степени выраженности и в большинстве случаев транзиторны.

   Таким образом, особенности спектра действия ципралекса позволяют эффективно использовать его при лечении типологически разных тяжелых депрессивных состояний. Несомненное преимущество препарата заключается в достаточной быстроте наступления терапевтического эффекта, сохранении его на высоком уровне в ходе дальнейшей терапии, а также в благоприятном профиле нежелательных явлений, которые выражены незначительно, носят транзиторный характер и не препятствуют терапевтическому применению ципралекса.