Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2007

   Однако, рассматривая обычную форму кломипрамина с точки зрения удобства применения, следует отметить, что она нередко уступает препаратам нового поколения (СИОЗС) в отношении переносимости и удобства применения.
   Поскольку начальная суточная доза кломипрамина при лечении депрессивных, обсессивно-компульсивных и фобических расстройств составляет 75 мг и может изменяться максимально – до 250 мг, в среднем 100–150 мг в значительной степени в зависимости от достижения желаемого эффекта и переносимости, это может увеличивать риск развития побочных эффектов (V.Caillard и соавт., 1999). Ряд авторов пытались применять суточную дозу антидепрессантов один раз в день. Однократный прием суточной дозы мог бы обеспечить ряд преимуществ по сравнению с дробным: удобство назначения, улучшение комплаентности пациентов и выбор времени суток наступления седативного эффекта (D.Schubert, S.Miller, 1978). В многочисленных исследованиях было показано, что эффективность лечения депрессии в однократном приеме всей суточной дозы кломипрамина, обладающего длительным периодом полувыведения, не отличалась от таковой при дробном приеме (W.McMillin, 1973; D.Schubert, S.Miller, 1978; S.Dencker, A.Nagy, 1979). При этом при однократном применении всей суточной дозы кломипрамина в обычной форме повышался риск развития побочных эффектов (головокружение, сухость во рту, тошнота, головная боль и тремор вследствие более высоких пиков концентрации препарата в плазме крови). Кроме того, среднесуточная дозировка кломипрамина в обычной лекарственной форме (25 мг) составляет 3–6 таблеток, что при одномоментном приеме представляет явные неудобства для пациентов. В результате схема назначения кломипрамина в виде однократного приема суточной дозы не получила широкого распространения, особенно в амбулаторных условиях.
   Для минимизации недостатков, связанных с побочными эффектами, развивающимися в связи с максимальной концентрацией и необходимостью приема большого количества таблеток, а также для улучшения комплаентности лечения кломипрамином разработана пролонгированная форма этого препарата с замедленным высвобождением активного вещества – Анафранил СР (75 мг). При этом схема лечения значительно упрощается, так как полная суточная доза кломипрамина может применяться однократно: одномоментно принимаются 1–2 таблетки, и величина пика максимальной концентрации и связанные с этим побочные эффекты уменьшаются.
   В исследованиях фармакокинетики новой лекарственной формы кломипрамина (D.Herrera и соавт., 2000) было установлено, что Анафранил СР при однократном введении демонстрирует типичный профиль пролонгированной формы лекарственного средства. При этом величина коэффициента запаздывания составляла 4,0, что означает более медленное и длительное высвобождение препарата по сравнению с обычной лекарственной формой кломипрамина. Величина пика максимальной концентрации при использовании пролонгированной формы на 50% ниже той, которая отмечается при приеме обычной формы, при этом время достижения пика максимальной концентрации отодвигается на 4 ч (достигается через 4 ч). При анализе площади под кривой распределения различий между показателями, соответствующими двум лекарственным формам препарата, не выявляется. Значение константы выведения, полученной при приеме новой лекарственной формы, достоверно не отличается от показателя, рассчитанного при приеме обычной формы. Среднее время определения препарата в крови достоверно больше при приеме Анафранила СР, что свидетельствует о более длительном пребывании препарата в организме по сравнению с обычной лекарственной формой.
   При изучении фармакокинетики курсового применения Анафранила было установлено, что уровень концентрации препарата в плазме крови при применении пролонгированной формы варьировал в меньшей степени, чем при использовании обычной формы. Важно, что минимальные и максимальные концентрации препарата при курсовом применении Анафранила СР находились строго в терапевтически эффективных пределах (150–450 нг/мл), определенных в предыдущих исследованиях (R.Jones и соавт., 1977; L.Traskman и соавт., 1979; A.Balant-Gorgia и соавт., 1991). Биодоступность пролонгированной лекарственной формы не отличалась от обычной, что подтверждало возможность однократного назначения пролонгированного Анафранила СР 75 мг в качестве альтернативы приему по 25 мг кломипрамина каждые 8 ч.
   Далее представлены результаты клинических исследований, в которых проводился сравнительный анализ эффективности и переносимости Анафранила СР и обычной формы кломипрамина при лечении больных разными психическими расстройствами.
   В сравнительных клинических исследованиях одинаковых суточных доз Анафранила СР и обычной формы кломирамина, принимаемой 3 раза в день, выявлена сходная терапевтическая эффективность и переносимость у пациентов с депрессией (R.Corsico и соавт., 1983; A.Boom и соавт., 1983). При терапии фобий и навязчивых состояний продемонстрированы сопоставимая эффективность этих форм и лучшая переносимость Анафранила СР (A.Paula и соавт., 1982; M.Danikelczyk и соавт., 1983).
   L.Allsopp и соавт. (1985 г.) провели мультицентровое двойное слепое сравнительное исследование эффективности и переносимости пролонгированной и обычной форм кломипрамина при терапии фобий. Анализ полученных ими данных показал, что средние баллы выраженности симптомов по шкале фобии (G.Beaumont, 1977 г.) редуцировались в обеих группах больных в процессе терапии. При этом не было статистически значимых различий между изучаемыми группами по соотношению пациентов с улучшением, без изменений и ухудшением показателей шкалы фобии на 4-, 8- или 12-й нед терапии (см. таблицу).
   На 4-й нед терапии более чем у 50% пациентов в каждой группе зарегистрировано улучшение состояния по сравнению с исходным, и их число в процессе лечения увеличивалось.
   В результате терапии каких-либо существенных различий между группами больных в отношении редукции определенных симптомов фобии выявлено не было.
   В конце исследования у 19 пациентов, принимавших Анафранил СР, и 18 пациентов, получавших кломипрамин, динамика состояния была расценена как улучшение (см. рисунок).
   Из 65 пациентов, включенных в исследование, 19 больных выбыли преждевременно. При этом из группы пациентов, принимавших Анафранил СР, преждевременно выбыло на 5 человек меньше, чем из группы, получавших обычный кломипрамин (см. рисунок). Сравнительный анализ переносимости терапии обеих форм препарата не мог показать достоверных различий по критерию преждевременного выбывания из исследования в связи с нежелательными явлениями из-за небольшого количеста пациентов. Однако наблюдалась тенденция лучшей переносимости пролонгированной формы препарата (3 случая против 7). При отказе от приема Анафранила СР наиболее частыми жалобами являлись сонливость и тошнота, а при отказе от кломипрамина – сонливость, головокружение, депрессия и головная боль.
   Наиболее часто предъявляемыми жалобами, расцениваемыми как нежелательные явления (т.е. симптомы, которые отсутствовали у пациентов при включении в исследование, но возникали в ходе лечения), у пациентов, завершивших исследования, были сухость во рту (у 28% пациентов), запор и сонливость (по 20% пациентов), а также потливость  (у 17%) в группе больных, получавших Анафранил СР; запор (у 26%), головная боль (у 24%), сонливость и сухость во рту (по 19% пациентов) – в группе принимавших кломипрамин.
   Таким образом, результаты фармакокинетических и клинических исследований показали, что пролонгированный препарат Анафранил СР так же эффективен, как и обычная форма кломипрамина, принимаемая 3 раза в день.
   Нежелательные явления, регистрируемые при применении Анафранила СР, являются типичными для класса трициклических антидепрессантов, их выраженность была невысокой, и большинство из них редуцировалось в процессе терапии. Следует отметить более низкое количество больных, отказавшихся от терапии при применении Анафранила СР по сравнению с таковыми при назначении кломипрамина. Помимо лучшей переносимости, этот показатель, вероятно, зависит и от удобства применяемой схемы лечения пролонгированным препаратом.
   Отсутствие статистически значимых различий эффективности двух лекарственных форм препарата, несмотря на имеющиеся некоторые преимущества Анафранила СР, объясняется тем, что для обнаружения достоверной разницы между группами больных, получающих разные формы одного лекарственного вещества, необходимо провести сравнительный анализ данных, полученных от нескольких сотен пациентов, что требует дополнительных многоцентровых исследований.