Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2007
Коррекция ожирения, связанного с приемом атипичных нейролептиков, у больных шизофренией (оценка целесообразности перевода больных на типичные антипсихотические препараты) №06 2007
Терапия шизофрении атипичными нейролептиками часто приводит к повышению массы тела, которое может быть настолько выражено, что существенно снижает ка чество жизни больных, приводит к стигматизации и как следствие ухудшает соблюдение медицинских рекомендаций вплоть до полного отказа от лечения [1–4]. Кроме того, избыток массы тела в отдаленной перспективе повышает риск соматических заболеваний [1, 5, 6]. Вопрос о терапевтической тактике ведения таких больных не решен по ряду причин.
До сих пор нет согласия в оценке влияния различных атипичных нейролептиков на массу тела. В целом отмечено, что все атипичные антипсихотики вызывают более значительное увеличение массы тела, чем препараты традиционного ряда [1, 7, 8]. Однако неясно, насколько атипичные нейролептики различаются между собой по способности вызывать ожирение. Хотя считается, что увеличение массы тела более выражено при приеме клозапина и оланзапина [1, 5, 9, 10], однако лечение другими атипичными антипсихотическими препаратами также довольно часто приводит к ее увеличению.
Точно не установлены биологические механизмы повышения массы тела при приеме нейролептиков. Считается, что развитие ожирения на фоне антипсихотической терапии может быть связано с блокадой серотониновых и гистаминовых рецепторов [5, 7] или эндокринными нарушениями [1, 11]. Неясно, какую роль в повышении массы тела играет изменение пищевого поведения или нарушение обменных процессов. Вероятно, определенное значение для увеличения массы тела у больных шизофренией имеет гиподинамия вследствие нарастания дефицитарной симптоматики и восстановление аппетита после его снижения в период острого состояния. Отсутствие четкого понимания вклада отдельных биологических механизмов в процесс формирования избытка массы тела затрудняет оценку риска развития ожирения при назначении нейролептической терапии.
Не выявлены индивидуальные предикторы увеличения массы тела на фоне приема антипсихотических препаратов. Попытки установить взаимосвязь развития ожирения и эффективности терапии, исходной массы тела и других клинических факторов привели к противоречивым результатам [5]. Таким образом, затруднены прогнозирование риска развития ожирения и возможность проведения его первичной профилактики.
Не разработаны терапевтические программы лечения ожирения, развившегося на фоне приема атипичной нейролептической терапии. Большинство авторов рекомендуют соблюдение диеты и повышение физических нагрузок [1, 5, 11]. Однако такая тактика редко позволяет добиться желаемого эффекта в условиях клинической практики. Предпочтительность назначения больным с увеличенной массой тела рисперидона, зипрасидона или амисульприда [1, 12, 13] также сомнительна. Хотя считается, что эти нейролептики незначительно влияют на массу тела больных, смена терапии не позволяет радикально изменить ситуацию. Применение препаратов, снижающих аппетит, у больных шизофренией ограничено их стимулирующим психотропным эффектом. Возможно, в будущем перспективным направлением в этой области станет использование лекарственных средств, снижающих массу тела посредством ингибирования липаз пищеварительного тракта [6].
Одним из методов лечения больных шизофренией с ожирением, вызванным приемом атипичных нейролептиков, может быть переход к терапии традиционными препаратами, которые в меньшей степени влияют на массу тела больных. Однако при такой терапии необходимо учитывать риск развития экстрапирамидной симптоматики и ухудшения психического состояния из-за усиления негативных расстройств. Поэтому при назначении типичных нейролептиков необходима детальная оценка состояния, которая бы учитывала возможную пользу и риск в каждом отдельном случае.
Цель исследования: изучение целесообразности перевода больных шизофренией в период лекарственной ремиссии на терапию традиционными нейролептиками, если предшествующий прием атипичных антипсихотиков привел к развитию ожирения.
Задачи исследования:
- Оценка динамики массы тела после назначения традиционных антипсихотиков больным с избыточной массой тела, ранее принимавшим терапию атипичными нейролептиками.
- Оценка динамики психопатологической симптоматики после перевода таких больных с терапии атипичными нейролептиками на традиционную терапию.
- Оценка переносимости традиционной нейролептической терапии у больных, которые в прошлом принимали атипичные антипсихотические препараты.
Материалы и методы
В основную группу был включен 31 больной с приступообразной шизофренией (шубообразная и рекуррентная формы – F20.01, F20.02, F20.31, F23.1 по МКБ-10) в период терапевтической ремиссии. Также были обследованы 30 больных, составивших группу контроля. Группы были сопоставимы по основным клиническим и демографическим показателям (табл. 1) . Клинически изученные случаи характеризовались ремиссиями высокого качества: выраженность психопатологической симптоматики была незначительной, продуктивные расстройства, как правило, проявлялись симптоматикой невротического уровня, а негативные симптомы – незначительным эмоциональным уплощением, тяжесть волевых нарушений была минимальной. Длительность текущей ремиссии в обеих группах составляла около полугода.
До начала исследования все больные принимали поддерживающую терапию атипичными нейролептиками (табл. 2) . В основной группе 11 больных принимали рисперидон, 5 – оланзапин и 15 – клозапин. В группе контроля рисперидон, оланзапин и клозапин принимали 12, 4 и 14 больных соответственно. Дозировки нейролептиков были минимально эффективными: при их уменьшении отмечены развитие или усиление выраженности продуктивных расстройств. С другой стороны, терапия атипичными нейролептиками в указанных дозировках была достаточно эффективной и позволяла поддерживать высокое качество ремиссии в течение предшествующего периода.
На фоне приема атипичных нейролептиков у всех больных наблюдали значительное увеличение массы тела (табл. 3) . Средняя масса тела больных основной группы на момент включения в исследования составляла 93,2 кг. Прирост массы тела в период от становления ремиссии до начала исследования составил от 5,2 до 12,9 кг (в среднем 10,2 кг), а индекс массы тела Кетле (ИМТ) увеличился на 1,6–4,0 кг/м 2 (в среднем с 26,1 до 29,3 кг/м 2 ). В течение месяца, предшествовавшего началу настоящего исследования, прирост массы тела составил от 0,8 до 2,1 кг (в среднем 1,3 кг), а ИМТ изменился на 0,2–0,6 кг/м 2 (в среднем на 0,4 кг/м 2 ). На момент начала исследования в основной группе по классификации ожирения ВОЗ (1997 г.) у 19 (61,3%) больных была диагностирована избыточная масса тела или предожирение (ИМТ 25,4–29,9 кг/м 2 ), а в 12 (38,7%) случаях выраженность ожирения соответствовала 1-й степени (ИМТ 30,2–32,8 кг/м 2 ). Показатели массы тела и ИМТ больных контрольной группы были сопоставимы с основной группой пациентов. Необходимо отметить, что у больных обеих групп с ожирением 1-й степени ранее в период стационарного лечения уже отмечена избыточная масса тела в связи с длительным приемом атипичных нейролептиков в прошлом.
Перед началом исследования у больных основной группы в связи с существенным увеличением массы тела терапию атипичными нейролептиками отменили и вместо нее рекомендовали прием традиционных препаратов: 17 больным назначен галоперидол, 14 – трифлуоперазин. Были установлены индивидуальные минимально эффективные дозировки традиционных нейролептиков. При их снижении наблюдали ухудшение состояния больных в виде развития тревожной и деперсонализационной симптоматики, появления напряженности, что предвещало высокую вероятность развития психоза. Диапазон дозировок галоперидола составлял от 2,5 до 7,5 мг/сут (в среднем 4,1 мг/сут), трифлуоперазина – от 5 до 10 мг/сут (в среднем 7,1 мг/сут). Больные контрольной группы продолжили прием атипичных нейролептиков в прежних дозировках.
После начала исследования проводили динамическую оценку массы тела (кг) и индекса массы тела (кг/м 2 ) Кетле (ИМТ=масса тела/рост 2 ). Ранее исследование этих параметров проводили дважды – в момент выписки больных из стационара и за месяц до начала настоящего исследования (см. выше). Качество ремиссии оценивали по шкале PANSS, выраженность экстрапирамидной симптоматики – по шкале непроизвольных патологических движений AIMS. Наблюдение продолжалось в течение 6 мес. Сравнивали изучаемые показатели основной группы с исходными значениями и группой контроля. Статистически значимые различия устанавливали при помощи расчета 95% доверительного интервала (ДИ, p <0,05) и критерия Стьюдента.
Результаты
В целом в течение 1-го месяца после начала приема типичных нейролептиков средняя масса тела больных основной группы продолжала нарастать (рис. 1) . Однако темп ее прироста уменьшился по сравнению с последним месяцем терапии препаратами атипичного ряда (0,6 кг по сравнению с 1,3 кг; p <0,05). В течение 2-го месяца наблюдения средняя масса тела больных оставалась стабильной и составила 93,8 кг. Снижение средней массы тела впервые было отмечено только через 2 мес приема традиционной терапии. К концу 3, 4 и 5-го месяцев она составила 92,1, 90,2 и 87,9 кг соответственно. Через полгода наблюдения масса тела больных в среднем достигла 86,4 кг. Достоверные различия массы тела по сравнению с исходными значениями были выявлены через 5 и 6 мес терапии ( p <0,05). За весь период наблюдения средняя масса тела больных основной группы уменьшилась на 6,8 кг. При этом в 25 (80,6%) случаях уменьшение массы тела составило от 2,7 до 12,0 кг, а у 6 (19,4%) больных масса тела практически не изменилась или незначительно увеличилась по сравнению с исходным уровнем. Необходимо отметить, что через полгода лечения средняя масса тела больных основной группы, несмотря на ее снижение, так и не достигла показателей, которые наблюдались на этапе становления ремиссии (86,4 по сравнению с 83,1 кг), хотя эта разница была статистически незначима ( p >0,05).
Достоверные различия ( p <0,05) между массой тела больных, принимавших традиционную терапию, и массой тела пациентов группы контроля (cм. рис. 1) были выявлены через 3 мес лечения (92,1 кг по сравнению с 97,9 кг). К концу 4-го месяца наблюдения статистически значимые различия сохранялись (90,2 кг по сравнению с 98,4 кг). У больных, продолживших прием атипичных нейролептиков (группа контроля), в течение всего периода наблюдения увеличивалась масса тела, поэтому через 4 мес сравнение групп пришлось прекратить из-за необходимости изменения терапии в контрольной группе больных. Необходимо отметить, что во многих случаях при приеме атипичных нейролептиков (группа контроля) больные описывали приступы сильного голода, сопровождающиеся чрезмерным перееданием вплоть до возникновения желудочно-кишечных расстройств. Это наблюдение свидетельствует, что в увеличении массы тела на фоне приема атипичных нейролептиков важную роль играет изменение пищевого поведения.
Кривая динамики ИМТ в основной группе соответствовала изменению массы тела больных. Достоверные различия ИМТ по сравнению с исходным уровнем были выявлены через 5 (27,6 кг/м 2 ) и 6 (27,2 кг/м 2 ) мес лечения ( p <0,05). Через полгода терапии типичными нейролептиками ИМТ снизился на 0,8–3,8 кг/м 2 (в среднем на 2,2 кг/м 2 ).
С 3-го месяца терапии отмечено снижение числа больных с ожирением 1-й степени (рис. 2) . Доля таких пациентов через 4, 5 и 6 мес (12,9, 3,2, 3,2%) была достоверно меньше ( p <0,05, p <0,01, p <0,01) по сравнению с их исходным количеством (38,7%). Через 4 и 5 мес лечения у небольшой части больных ИМТ достиг нормальных величин (без статистически значимых различий), а через полгода наблюдения в 8 (25,8%) случаях масса тела достигла нормальных показателей с достоверным различием доли таких больных ( p <0,01) по сравнению с их исходным числом. Таким образом, к концу наблюдения у 8 (25,8%) больных масса тела достигла нормальных значений, в 22 (71,0%) случаях диагностирован ее избыток и у 1 (3,2%) пациента отмечено ожирение 1-й степени.
Клинически снижение массы тела в основной группе больных протекало гармонично в виде равномерного уменьшения толщины подкожной жировой клетчатки при преобладании общего ожирения или преимущественного уменьшения окружности передней брюшной стенки с сохранением прежней толщины жировой складки других участков тела при его висцеральном варианте.
Уменьшение массы тела существенно укрепляло желание больных продолжить лечение, тогда как до начала приема традиционных нейролептиков в основной группе больных (и на протяжении всего исследования в группе контроля) увеличение массы тела выступало фактором стигматизации, воспринималось больными как серьезный косметический дефект, требующий изменения терапии или ее отмены.
Наряду с оценкой динамики массы тела изучали противорецидивную эффективность традиционной терапии. В целом за весь период наблюдения качество ремиссий в основной группе больных существенно не менялось, случаев развития повторных приступов заболевания не наблюдали. Выраженность продуктивной симптоматики, оцениваемой по подшкале продуктивных симптомов PANSS, в среднем сохранялась на постоянном уровне (11,0–11,6 балла) без статистически значимых различий по сравнению с исходными показателями. Незначительные колебания отмечены при оценке психопатологических расстройств по подшкале общих симптомов PANSS (31,9–33,6 балла). Статистически незначимое усиление симптоматики невротического уровня, как правило, было обусловлено попытками уменьшения дозировок традиционных нейролептиков, и после возвращения к прежней терапии процессуальная симптоматика пограничного круга редуцировалась. Также не было выявлено достоверного изменения выраженности негативных расстройств (14,7–15,1 балла по подшкале негативных симптомов PANSS). Треть больных (9 наблюдений) отмечали появление небольшой заторможенности, которая, однако, не подтверждалась объективным клиническим наблюдением и существенно не ограничивала активность пациентов. В целом уровень функционирования больных не менялся. Между основной и контрольной группой достоверных различий в выраженности психопатологической симптоматики не выявлено.
После перехода к терапии типичными нейролептиками у 10 (32,2%) больных наблюдали развитие легкой экстрапирамидной симптоматики в виде редуцированной дистонии и акатизии с преобладанием тревожного компонента. Назначение минимальных доз корректоров (тригексифенидил 2–4 мг/сут, биперидин 2 мг/сут) полностью устраняло явления нейролептического синдрома в течение нескольких дней. Развитие выраженных неврологических расстройств наблюдали всего у 1 (3,2%) больного, для их коррекции потребовались более высокие дозировки антихолинергических средств (тригексифенидил 8 мг/сут). У 20 (64,5%) больных отмечена хорошая переносимость лечения, без корректоров в течение всего периода наблюдения. Максимальную выраженность экстрапирамидных расстройств наблюдали в течение 1-й недели терапии типичными нейролептиками. Однако средний балл по каждому из пунктов шкалы AIMS не превышал "минимальных" значений (не более 1-го балла). После назначения корригирующей терапии к концу 2-й недели наблюдения выраженность неврологических расстройств достигала исходных значений без усиления их тяжести в дальнейшем.
Достоверные различия выраженности экстрапирамидной симптоматики при сравнении основной группы больных с группой контроля были выявлены через 1 нед после начала наблюдения ( p <0,05). В дальнейшем средний балл по шкале AIMS был сопоставим в обеих группах в течение всего периода исследования. Необходимо отметить, что на момент начала исследования 5 (16,2%) больных группы контроля уже принимали небольшие дозы корректоров в связи с развитием экстрапирамидной симптоматики на фоне атипичной нейролептической терапии, в этих случаях прием корригирующего лечения также был необходим в основной фазе настоящего исследования.
Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что при ожирении, развившемся на фоне приема атипичных нейролептиков, пересмотр терапии, отмена атипичных антипсихотиков и назначение препаратов традиционного ряда в большинстве случаев позволяют остановить процесс увеличения массы тела, а в дальнейшем приводят к его снижению. Снижение массы тела после перевода больных с терапии атипичными нейролептиками на прием типичных антипсихотиков является довольно инертным процессом, требующим длительного периода времени. При этом полугодовая терапия, как правило, не позволяет добиться снижения массы тела до исходного уровня. В отдельных случаях после перехода к терапии традиционными нейролептиками масса тела не меняется и ее избыток сохраняется. Поэтому при увеличении массы тела на фоне лечения атипичными нейролептиками необходимо своевременно рассмотреть возможность коррекции терапии. Уменьшение массы тела после перехода на терапию традиционными препаратами улучшает субъективную оценку больными своего состояния, способствует правильному соблюдению медицинских рекомендаций и улучшению терапевтического сотрудничества.
Примечательно, что терапия традиционными нейролептиками на изученных сроках ремиссии в большинстве случаев не приводит к развитию выраженных экстрапирамидных расстройств и усилению негативных симптомов. На наш взгляд, это связано с тем, что на этапе длительной ремиссии для предотвращения рецидивов заболевания возможно применение небольших дозировок типичных нейролептиков. Вероятно, при таких дозировках концентрация препарата в биологических жидкостях и степень связывания с рецепторами не достигают нейролептического порога, что позволяет избежать развития экстрапирамидной симптоматики и вторичных негативных расстройств. Как показывает клиническая практика, в более ранние периоды ремиссии для эффективного контроля над продуктивными симптомами необходимо применение более высоких дозировок традиционных антипсихотических препаратов.
Таким образом, на этапе длительной ремиссии у больных шизофренией с ожирением, развившемся вследствие применения атипичных нейролептиков, предпочтительно назначение невысоких дозировок традиционных нейролептиков. Исключение составляют некоторые случаи выраженной индивидуальной непереносимости минимальных дозировок типичных антипсихотиков или невозможность их применения из-за недостаточной эффективности.
Список исп. литературыСкрыть список1.Arana GW, Rosenbaum JF. Фармакотерапия психических рас стройств. М.: Бином, 2004.
2. Perkins D. Predictors of noncompliance in patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2002; 63(12): 1121–8.
3.Angermeyer M, Matschinger H. Neuroleptics and quality of life. A patient survey. Psychiatr Prax 2000; 27(2): 64–8.
4.Данилов Д.С. Влияние поддерживающей психофармакотерапии на качество жизни больных шизофренией с приступообразным течением: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2005.
5.Kabinoff GS, Toalson PA, Healey KM et al. Metabolic issues with atypical antipsychotics in primary care: Dispelling the Myths. J Clin Psychiat 2003; 5(1): 6–14.
6.Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004.
7.Мосолов С.Н. Клинико-нейрохимическая классификация современ ных антипсихотических препаратов. Межд. журн. мед. практики. 2000; 4: 35–8.
8.Cambell M, Young PI, Smith JM, Thomas S. Применение атипичных ан типсихотических препаратов в лечении шизофрении. Обзор совр. психиат 2000; 6: 51–60.
9.Conley R, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 2001; 158(5): 765–74.
10.Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М.: Бином, 2002; 82–94.
11.Janicak PG, Davis JM, Presckorn SH, Ayd FJ. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр, 1999.
12.Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiat 1997; 154(4): 1–63.
13.Naber D, Arlt J, Lambert M. Амисульприд как эффективное и безопасное средство, применяемое в качестве препарата выбора при дли тельном лечении больных шизофренией (расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотер. 2004; 6 (5): 253–7.