Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2007

По прогнозу ООН (2006 г.), к 2025 г. население мира в возрасте 60 лет и старше увеличится с 688 млн до 1 млрд человек. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики РФ (2004 г.) численность пожилого населения (60 лет и старше) составила 26 млн человек, а их доля в структуре населения – 18%. Прогнозируется рост как абсолютной численности пожилых людей, так и удельного веса этой возрастной группы в структуре населения РФ до 22% к 2010 г. и до 25% к 2016 г. (В.Е.Прасолова, 2007).

Из всех психических расстройств депрессия у лиц пожилого возраста наблюдается наиболее часто. По данным метаанализа эпидемиологических данных, распространенность клинически выраженной депрессии среди лиц пожилого возраста составляет 13,5% (A.Beekman и соавт., 1999). По заключению ВОЗ, к 2020 г. депрессия в поздних возрастных группах населения станет одним из ведущих заболеваний по затратам на лечение и уходу за такими пациентами (WHO, 1999).

Депрессия отрицательно влияет на качество жизни, является причиной роста нетрудоспособности и значительно утяжеляет инвалидность, обусловленную соматическим заболеванием (B.Penninx и соавт., 2000). Наличие у пожилого человека депрессии повышает риск и длительность госпитализации при соматических заболеваниях, вызывает ухудшение терапевтического ответа на лекарственные препараты (B.Ingold и соавт., 2000; B.Huang и соавт., 2000) и является основной причиной суицидальных действий среди лиц пожилого возраста (P.Cuijpers, F.Smit, 2002).

Депрессия у пожилых плохо распознается и нередко плохо лечится, несмотря на наличие эффективных методов терапии (R.Baldwin и соавт., 2002). Недостаточный уровень выявляемости депрессивных расстройств у пациентов, особенно в амбулаторной практике, отчасти объясняется модифицирующим влиянием позднего возраста на клинические проявления депрессии. Так, для депрессии пожилого возраста характерна относительная редкость жалоб на собственно депрессивные эмоциональные нарушения – тоску, печаль, грусть. Выраженность тревоги, напротив, становится более интенсивной, возрастает частота жалоб ипохондрического характера. Более частыми становятся апатические расстройства и снижение мотиваций. Единственным проявлением депрессии в пожилом возрасте иногда являются жалобы на снижение или отсутствие памяти (R.Baldwin и соавт., 2002).

В клинико-эпидемиологических исследованиях, проведенных в последние десятилетия (A.Seva и соавт.,1992; R.Veras, L.Murphy, 1994), показано значительное преобладание среди населения позднего возраста непсихотических форм психических нарушений над собственно психозами позднего возраста. Согласно исследованию С.И.Гавриловой (1984 г.) различные по проявлениям психические нарушения непсихотического уровня обнаруживаются у 20,2% населения позднего возраста, в том числе у 2,4% лиц из обследованной популяции были выявлены депрессивные состояния непсихотического уровня. Как правило, они не выявляются традиционными службами психиатрической помощи, хотя значительно ухудшают возможности адаптации пожилых лиц и снижают качество их жизни.

По данным популяционного исследования, проведенного в старших возрастных группах населения на ограниченной территории Москвы (Я.Б.Калын, 1989), частота аффективных заболеваний, преимущественно в форме депрессивных состояний непсихотического уровня, обнаружила отчетливую тенденцию к росту, поскольку они были установлены уже у 11,6% пожилых людей.

Особенностями антидепрессивной терапии в позднем возрасте являются относительно высокая частота резистентности к лекарственной терапии и склонность у пожилых к появлению нежелательных эффектов лечения. Именно этими причинами, а также нередким неудобством практического применения антидепрессантов (необходимость титрации доз, неоднократность приема препарата в течение дня) обусловлен интерес клиницистов к появлению новых антидепрессантов (Н.М.Михайлова, 1996; Л.И.Абрамова и соавт., 2007).

Ципралекс (эсциталопрам) зарегистрирован в России в 2004 г. Препарат состоит из активного изомера (S-циталопрама) широко известного антидепрессанта циталопрама и является представителем группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению его концентрации в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Ципралекс имеет очень слабую способность связываться с серотониновыми 5HT_1А- и 5-HT₂-рецепторами, с дофаминовыми D₁- и D₂-рецепторами, с α ₁ -, α ₂ -, β -адренергическими рецепторами, а также с гистаминовыми, мускариновыми холинергическими, бензодиазепиновыми и опиатными рецепторами.

Всасывание эсциталопрама не зависит от приема пищи. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 4 ч. Период полувыведения приближается к 30 ч. Препарат и его основные метаболиты выводятся печенью и почками, причем большая часть выводится в виде метаболитов с мочой.

Антидепрессивное действие ципралекса продемонстрировано в нескольких краткосрочных, в том числе в плацебо-контролируемых, клинических исследованиях (S.Montgomery и соавт., 2001; W.Burke и соавт., 2002; J.Gorman и соавт., 2002; U.Lepola и соавт., 2003). Проведено специальное исследование эффективности и переносимости эсциталопрама при терапии пограничных форм депрессивных расстройств, преобладающих в амбулаторной психиатрической практике (В.И.Бородин и соавт., 2005), которое показало как высокую эффективность, так и высокий уровень безопасности ципралекса при лечении пограничных вариантов депрессивных расстройств.

Исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности лечения ципралексом амбулаторных пациентов пожилого возраста, страдающих депрессивными расстройствами, до сих пор не проводилось.

Цель настоящего исследования состояла в изучении терапевтической эффективности и переносимости ципралекса (эсциталопрам) при легких и умеренно выраженных депрессивных состояниях у амбулаторного контингента пожилых пациентов.

В исследовании участвовали пациенты с депрессивными расстройствами, находившиеся под амбулаторным наблюдением в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН в 2006–2007 гг.

Критериями включения были наличие у пациента депрессивного расстройства (эндогенного или ситуационно-реактивного генеза) легкой или умеренной выраженности; оценка 7 баллов или более по шкале депрессии Гамильтона (включающая 17 пунктов); способность выполнять психометрические тесты; наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Исключали пациентов с деменцией и тяжелыми или нестабильными соматическими заболеваниями. Не допускали одновременного применения иных антидепрессантов, а также использование ноотропных и антипсихотических средств.

Метариалы и методы

Исследование проведено как открытое. Началу терапии предшествовал "отмывочный" (wash-out) период продолжительностью 2 нед. Продолжительность курса терапии составила 8 нед.

Оценку состояния психических функций каждого больного в процессе лечения проводили в фиксированные дни: 0-й день (начало терапии), 14, 28 и 56-й дни лечения.

На каждом визите для стандартизированной оценки состояния больных применяли следующие шкалы: шкала депрессии Гамильтона, включающая 17 пунктов (HDRS); шкала депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS); шкала оценки общего клинического впечатления (CGI); краткий тест для оценки когнитивного статуса (MMSE); модифицированная шкала оценки побочных эффектов (UKU – Udvald for Kliniske Undersogelser Skale). На каждом визите оценивали соматическое состояние пациентов, включая витальные функции (пульс и артериальное давление).

Начальная доза ципралекса составляла 5 мг в сутки (в течение 7 дней), терапевтическая суточная доза – 10 мг. Препарат назначали вне зависимости от приема пищи 1 раз в день в вечернее время.

Допускали применение сопутствующей терапии в виде средств бензодиазепинового ряда и препаратов, направленных на лечение соматической патологии в том случае, если терапия была начата за 2 мес до начала настоящего исследования и продолжалась на протяжении всего исследования в стабильных дозах.

Для статистической обработки данных использовали критерий Стьюдента для количественных показателей и критерий χ ² (критерий Пирсона) для качественных признаков. Все расчеты производили с использованием универсального статистического пакета Statistica.

В исследование были включены 30 пациентов (8 мужчин, 22 женщины) в возрасте 50 лет и старше (от 50 до 84 лет). Средний возраст составил 68,6±10,5 года. Средний возраст начала заболевания равнялся 62,8±13,1 года (от 25 до 83 лет). Длительность заболевания варьировала от 0,5 года до 52 лет и в среднем составила 6,0±10,6 года (табл. 1) .

Диагноз рекуррентного депрессивного расстройства с текущим эпизодом легкой или средней степени тяжести (согласно МКБ-10, рубрики F32.0 и F32.1) был установлен у 23,4% больных (табл. 2) . Депрессивное расстройство в виде единичного депрессивного эпизода легкой или средней тяжести диагностировано в 73,3% случаев (рубрики F33.0 и F33.1). У 1 пациента определено хроническое аффективное расстройство – дистимия (рубрика F34.1)

По результатам клинико-психопатологической оценки, распределение больных в исследованной группе по степени выраженности депрессии оказалось равным: 50,0% – с легкими депрессивными нарушениями и 50,0% – с нарушениями средней выраженности (по критериям МКБ-10).

Спектр психопатологических нарушений в группе исследованных больных характеризовался наибольшей выраженностью следующих симптомов: депрессивного настроения, психической тревоги, снижения работоспособности и активности, а также нарушений сна. Исходная суммарная средняя оценка по шкале HDRS составила 22,8±5,6 балла (табл. 2, 3) . Начальная среднегрупповая оценка по шкале MADRS равнялась 25,0±6,7 балла (табл. 2, 4) . Уровень исходного когнитивного функционирования по шкале MMSE был равен 28,7±1,5 балла (табл. 2, 5) .

Результаты исследования

Оценка эффективности терапии по шкале общего клинического впечатления (CGI)

Уже на начальном этапе терапии (к 14-му дню) у 63,3% пациентов отмечено улучшение общего клинического состояния разной степени выраженности: умеренное у 4 (13,3%) больных, минимальное у 15 (50,0%) пациентов (рис. 1) .

К середине курса лечения (28-й день) улучшение было достигнуто у 28 (93,4%) пациентов. У 2 (6,7%) больных оно было значительным, у 18 (60,0%) – умеренным и у 8 (26,7%) – минимальным. Только в 2 случаях психическое состояние пациентов не изменилось.

К окончанию курса терапии общее клиническое состояние улучшилось у 29 (96,7%) из 30 пациентов. Отмечена практически равная частота значительной и умеренной степени улучшения: у 12 (40,0%) и 11 (36,7%) больных соответственно. Улучшение было оценено как минимальное у 6 (20,0%) больных.

Оценка терапевтической динамики  депрессивных расстройств по шкале депрессии Гамильтона (HDRS)

Редукция среднегруппового показателя по шкале депрессии Гамильтона, характеризующего суммарную выраженность депрессивных расстройств, достигла статистически достоверного значения на самом раннем этапе лечения (к 14-му дню терапии) со снижением среднегрупповой оценки с 22,8±5,6 до 18,1±4,8 балла. Достигнутое достоверно значимое улучшение продолжало далее нарастать вплоть до окончания курса лечения: до 12,4±4,7 балла оценка улучшилась к 28-му дню, до 9,2±4,4 балла – к 56-му дню терапии (рис. 2) .

 Темп улучшения среднегруппового показателя на протяжении первых 2 нед терапии составил 4,7 балла, но наиболее быстрым он оказался между 2 и 4-й неделями лечения – 5,7 балла (см. рис. 2) .

Наиболее рано терапевтическому воздействию ципралекса подвергся такой симптом, как ипохондрия. Его статистически достоверное улучшение было достигнуто уже к 14-му дню лечения. Скорость редукции ипохондрических расстройств оказалась наибольшей между 2 и 4-й неделями терапии – улучшение оценки на 0,5 балла (см. табл. 3) .

Симптом "уменьшение массы тела" улучшился статистически достоверно уже на раннем этапе лечения – к 14му дню. Так же как и при проявлениях ипохондрии, наибольший темп редукции этой симптоматики наблюдался между 2 и 4-й неделями терапии (на 0,3 балла).

К середине курса лечения (28-й день) статистически значимого улучшения достигли следующие проявления депрессии: психическая тревога (улучшение оценки на 1 балл), чувство вины (на 0,9 балла), соматическая тревога (на 0,8 балла) и общие соматические симптомы (на 0,5 балла).

Уменьшение выраженности депрессивного настроения, ранней и поздней бессонницы, нарушения работоспособности и активности, симптомов заторможенности или ажитации происходило на протяжении всего терапевтического курса, достигая статистически достоверных значений к моменту его окончания. Терапевтический эффект оказался наиболее выраженным в отношении таких показателей шкалы HDRS, как депрессивное настроение (на 1,3 балла), нарушение работоспособности и активности (на 1,5 балла). В несколько меньшей степени произошла редукция проявлений ранней и поздней бессонницы (на 0,8 балла) и симптомов заторможенности и ажитации (на 0,7 балла).

Исходно незначительная выраженность таких симптомов, как суицидальные намерения и желудочно-кишечные соматические симптомы, в результате лечения ципралексом статистически значимо не изменилась.

Оценка терапевтической динамики депрессивных расстройств по шкале депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS)

Улучшение среднегруппового показателя по шкале депрессии Монтгомери–Асберг было аналогичным оценке терапевтического эффекта по шкале Гамильтона: статистически достоверное улучшение выявлено уже на раннем этапе курса терапии (14-й день), когда суммарная оценка снизилась с 25,0±6,7 до 20,0±6,1 балла. На протяжении последующего лечения – к середине и к окончанию терапии – среднегрупповые оценки по этой шкале снизились соответственно до 13,3±5,2 и 9,0±5 баллов (рис. 3) .

При этом максимальная скорость редукции среднегруппового показателя отмечена в течение первого месяца лечения (улучшение на 11,7 балла) и особенно между 2 и 4-й неделями терапии (улучшение на 6,7 балла). В течение второго месяца лечения снижение среднегруппового показателя оказалось менее выраженным, составив 4,3 балла (см. рис. 3) .

На раннем этапе (к 14-му дню) статистически достоверно улучшилось большинство показателей шкалы MADRS, в том числе "наблюдаемая и высказываемая печаль", "чувство внутреннего напряжения", "неспособность испытывать чувства", "нарушения сна", "усталость" и в несколько меньшей степени – "трудности концентрации" (см. табл. 4) .

На протяжении последующего курса терапии указанные симптомы продолжали редуцироваться вплоть до его окончания, изменения по сравнению с исходной оценкой оставались на статистически достоверном уровне.

Такие среднегрупповые показатели шкалы, как "нарушение аппетита" и "суицидальные мысли", статистически достоверно редуцировались только к моменту завершения терапии.

К окончанию курса лечения улучшение по сравнению с исходным уровнем оказалось наиболее значительным в отношении следующих симптомов: "наблюдаемая печаль", "ухудшение сна", "внутреннее напряжение" и "высказываемая печаль" (на 2,2; 2,1; 1,7 и 1,6 балла соответственно). Редукция симптомов "усталость", "неспособность испытывать чувства" и "пессимистические мысли" оказалась менее выраженной (1,4; 1,4 и 1,2 балла соответственно).

 В соответствии со шкалой MADRS за время лечения ципралексом у пациентов статистически значимо улучшилась концентрация внимания – на 1,5 балла, что коррелирует с улучшением показателей когнитивного функционирования по шкале MMSE – возрастание среднегруппового показателя на 0,9 балла (см. табл. 5) . Из показателей шкалы MMSE улучшались ориентировка во времени, выполнение арифметических действий (последовательное вычитание из 100 по 7) и воспроизведение после интерференции усвоенной информации.

У 6 (20%) больных, положительно отреагировавших на лечение ципралексом, к окончанию курса терапии сохранялась остаточная психопатологическая симптоматика, характеризовавшаяся легкими проявлениями подавленности, незначительным чувством тревоги и напряжения, трудностями засыпания и ранним пробуждением, снижением работоспособности и активности, ипохондрическими переживаниями, чувством усталости и пессимистическими мыслями при отсутствии признаков психической и двигательной заторможенности, что свидетельствовало о необходимости продолжения терапии. Все эти больные были отнесены нами к группе с "минимальным улучшением" (по CGI).

Дополнительно исследовано качество терапевтического ответа на 2-месячный курс лечения ципралексом на основании выделения респондеров и подсчета числа ремис сий. Как респондеров оценивали пациентов с редукцией суммарных оценок по шкалам Гамильтона и Монтгомери на 50% и более. Достигшими ремиссии считали больных, суммарная оценка которых к моменту завершения курса лечения составила по шкале Гамильтона 7 баллов и меньше, а по шкале Монтгомери 12 баллов и меньше.

Было установлено, что в результате 2-месячного курса терапии ципралексом респондеров по шкале Гамильтона оказалось 63,3%, ремиссий – 40,0%. Следует отметить, что в 5 случаях оценка составляла 8–9 баллов, т.е. находилась вплотную к рубежу ремиссии в 7 баллов. По шкале Монтгомери доля респондеров и ремиссий оказалась более высокой: 86,6 и 80% соответственно.

Наиболее вероятным объяснением разницы результатов, полученных с помощью двух оценочных шкал, является большая фиксация шкалы Гамильтона на общесоматических симптомах, которые часто не имеют прямого отношения к собственно депрессивным нарушениям.

Нежелательные явления

Нежелательные явления (НЯ) во время терапии ципралексом имели небольшую частоту и незначительную тяжесть. К 14-му дню лечения зарегистрировано 20 НЯ у 8 (26,7%) пациентов. К окончанию терапевтического курса число НЯ сократилось до 13 (у 7 больных – 23,3%), также уменьшилась степень их выраженности (табл. 6) .

Среди нежелательных эффектов на раннем этапе лечения преобладали вегетативные симптомы – головокружение, головная боль, сердцебиение, тремор, сухость во рту (60,0% от числа всех НЯ). Несколько реже (у 40,0%) встречались НЯ, относящиеся к психической сфере (слабость, дневная сонливость и нарушение концентрации внимания).

Такое же соотношение между числом вегетативных и психических побочных эффектов терапии сохранялось на всем остальном протяжении курса лечения (см. табл. 6) .

В целом наиболее часто возникали головокружение (у 20% больных) и слабость (у 18,8%).

В связи с появлением НЯ 4 пациентам дозу препарата снизили вдвое и в дальнейшем не повышали. В целом НЯ не приводили к социальной дезадаптации, их влияние на соматическое состояние не было существенным и по мере продолжения курса терапии в течение 2–3 нед они полностью редуцировались.

Выводы

Результаты 8-недельного открытого исследования клинической эффективности и переносимости ципралекса, проводившегося в условиях амбулаторной геронтопсихиатрической практики, позволили сделать следующие выводы.

1. По данным шкалы общего клинического впечатления (CGI) и шкал для оценки депрессии Гамильтона и Монтгомери–Асберг, установлена высокая антидепрессивная активность ципралекса при лечении легких и умерено выраженных депрессивных расстройств у пожилых пациентов амбулаторной практики.
2. Терапевтический эффект ципралекса в отношении основных аффективных симптомов отчетливо проявляется уже на самом раннем этапе лечения – в течение первых 2 нед терапии. В последующем симптомы депрессии продолжают прогрессивно редуцироваться вплоть до окончания исследования.
3. Ципралекс обладает сбалансированным спектром действия, оказывая терапевтическое воздействие на разнородные депрессивные расстройства – собственно депрессивное настроение, ипохондрические и тревожные проявления и ажитацию, заторможенность и усталость, а также сопутствующие им общие соматические симптомы и нарушения сна.
4. Ципралекс улучшает концентрацию внимания и показатели когнитивного функционирования – ориентировку во времени, счет и воспроизведение информации после интерференции.
5. Не отмечено выраженных и серьезных нежелательных эффектов терапии. Среди НЯ наиболее часто отмечены головокружение (у 20% больных) и слабость (у 18%). Остальные НЯ (нарушение концентрации внимания, сердцебиение, тремор, сухость во рту и др.) встречались в единичных случаях. Все НЯ имели легкую или умеренную степень выраженности и уменьшались как по количеству, так и по тяжести по мере продолжения лечения.

Таким образом, особенности спектра действия ципралекса, быстрота наступления терапевтического эффекта, его нарастание на протяжении всего курса лечения, а также незначительная выраженность нежелательных явлений позволяют эффективно использовать его при лечении пожилых пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами в амбулаторной практике.