Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2005
Предварительные результаты применения нового иммуномодулятора ронколейкина в комплексной терапии детей, больных шизофренией №05 2005
Анализ литературы, посвященной исследованиям иммунной системы при шизофрении у детей и взрослых, свидетельствует о существенных изменениях врожденного и приобретенного иммунитета, а также их взаимосвязи с клиническими характеристиками заболевания. Накопленные за последние десятилетия данные во многом подтвердили аутоиммунную гипотезу развития шизофрении. При шизофрении было выявлено два разноплановых процесса дисфункции иммунологической реактивности в виде активизации гуморальной ветви иммунитета при одновременном снижении активности клеточного уровня, гипо- и гиперактивности иммунологических реакций и их истощении в зависимости от длительности и остроты болезни, о роли в этих механизмах ретровирусов, особенно на начальных этапах заболевания. Установлено также, что нарастание уровня аутоантител к нейротрофину – фактору роста нервов (ФРН) в сыворотке крови больных шизофренией сопровождается снижением уровня продуцирования цитокинов, необходимых в регуляции иммунологических процессов, что связано с типом и темпом прогредиентности заболевания, а выявленная повышенная дегрануляционная активность нейтрофилов – с активацией шизофренического процесса [1–8]. Кроме того, в ряде работ [4, 5, 9, 10] показаны принципиально важные синергические взаимодействия нервной и иммунной систем, ноотропная активность иммунологических медиаторов (цитокины), которые на гуморальном уровне осуществляют межклеточное взаимодействие (интерлейкины-1, 2). В связи с этим чрезвычайно важным представляется утверждение ряда ведущих исследователей иммунологической системы при шизофрении о прогностической эффективности использования в лечении данного заболевания иммуномодулирующих средств, которые могут рассматриваться как патогенетическое воздействие, оказывающее положительное влияние и на клинические характеристики болезни, оптимизируя функционирование всей иммунологической системы [2, 4, 5]. Так, использование ряда иммуномодуляторов, таких как левомизол, тимоген, интерферон, ликопид, Т-активин, миелопид и др., в комбинации с основной психотропной терапией приводило к нормализации не только иммунологических показателей у леченых пациентов, но и к улучшению их психического состояния, причем в рамках как психозов, так и пограничных нарушений [1, 6, 9, 11–13].
В настоящее время перспективными иммунотропными средствами для использования в психиатрической практике представляются цитокины, поскольку они продуцируются как иммунокомпетентными клетками, так и клетками нервной системы и являются идентичными для обеих систем.
Среди препаратов цитокинового ряда особого внимания заслуживает отечественный иммуномодулятор ронколейкин, являющийся полным структурным аналогом эндогенного интерлейкина-2 (ИЛ-2) человека, обладающий тем же спектром функциональной активности. Одним из важных свойств ронколейкина является его способность опосредовать регуляторное воздействие на функции клеток врожденного и приобретенного иммунитета путем восстановления нарушенного баланса между субпопуляциями Т-лимфоцитов – хелперов первого и второго типов и восполнять недостаток эндогенного ИЛ-2 [14–17].
В настоящее время ронколейкин с успехом применяется в соматической медицине, в том числе у детей для лечения вторичных иммунодефицитов при тяжелых инфекциях, сепсисе, хирургической патологии, а также в неврологии. Обнадеживающие результаты получены при использовании ронколейкина в лечении бронхиальной астмы, атопического дерматита, рассеянного склероза. Недавно был установлен положительный эффект препарата при лечении эмоционально-поведенческих и депрессивно-астенических расстройств у больных с сосудистыми поражениями головного мозга, нарушением мозгового кровообращения [14–16, 18–22].
В целом накопленный опыт применения этого препарата в клинической практике выявил ряд очевидных преимуществ ронколейкина по сравнению с другими иммуномодуляторами. В их числе возможность достижения иммунотропного эффекта при использовании низких терапевтических доз, хорошая переносимость и отсутствие токсичности.
В связи с изложенным есть основание полагать, что включение ронколейкина в комплексную терапию шизофрении у детей может повысить эффективность лечения благодаря регуляторному воздействию ИЛ-2 на функции врожденного и приобретенного иммунитета, а также обеспечению адекватной сопряженной деятельности интегративных биологических систем: иммунной и нервной. Кроме того, ожидаемым результатом от применения ронколейкина у больных шизофренией детей является возможность достижения положительных результатов лечения при использовании низких доз базовых антипсихотических препаратов и снижения риска возникновения побочных эффектов.
Целью настоящей работы являлось изучение эффективности препарата “Ронколейкин” в сочетании с нейролептиками при лечении больных шизофренией детей, для оценки возможностей повышения качества лечения, снижения доз антипсихотических препаратов и риска возникновения их побочных эффектов.
Материал и методы
Под наблюдением находились 20 детей в возрасте от 5 до 12 лет (средний возраст 7±4 года) с диагнозом рано начавшейся детской шизофрении, установленной в соответствии с диагностической классификацией МКБ-10 (F20.8хх3). Всех детей наблюдали и обследовали амбулаторно. Клиническое состояние оценивали клинико-психопатологически. В качестве дополнительного инструмента оценки использовали психометрическую шкалу позитивных и негативных симптомов PANSS [17].
В соответствии с типом течения заболевания обследованные больные были разделены на две группы. Группу 1 составили 10 детей с непрерывным злокачественным течением процесса, группу 2 – 10 пациентов с приступообразно-прогредиентной формой заболевания. Начало манифестации в обеих группах относилось к раннему возрасту. Длительность заболевания составляла 2–5 лет и более.
В исследование включены пациенты, которые на момент обследований не имели клинических и лабораторных признаков тяжелых инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
В клинической картине детей группы 1 отчетливо выступали проявления специфического процессуального дефекта – эмоциональная и волевая дефицитарность, аутистические расстройства с выраженным нарушением речевых функций – задержками, регрессом речи, мутизмом. Негативные расстройства сочетались с отрывочными и неглубокими позитивными – кататоническими – симптомами, аффективными (преимущественно депрессивного круга), а также выраженными нарушениями внимания в виде феноменов псевдоглухоты и псевдослепоты, чрезвычайной краткости концентрации внимания при стимуляции и парадоксальной ригидности при выполнении ритуалов в структуре феномена тождества. Все дети этой группы являлись инвалидами.
В группе 2 основное место в клинической картине занимали позитивные (продуктивные) симптомы – бредоподобное фантазирование, страхи, подозрительность и связанное с ними бредоподобное поведение, эпизодические иллюзорно-галлюцинаторные расстройства, аффективные колебания с суточным ритмом в виде преобладающих депрессивных нарушений с элементами гипомании во вторую половину дня, отдельные субкататонические проявления.
На этом фоне отмечены менее выраженные, чем в 1-й группе, негативные симптомы – эмоциональная уплощенность, извращение волевых процессов в виде диссоциированной психической работоспособности (комбинация сверхбыстрой пресыщаемости и неутомимости в рамках сверхценной охваченности патологически монотематической деятельностью), гиперкинетические расстройства, негативизм и импульсивность, аутистические проявления, нарушения мышления и внимания, характерные для шизофрении. Течение процесса у больных данной группы было менее злокачественным, без выраженной деструктивной тенденции заболевания. Дети могли учиться по массовой школьной программе в условиях индивидуального обучения, дошкольники – эпизодически посещать детские учреждения, специальные кружки и секции (рисования, лепки, спортивные). При усилении перечисленных психопатологических проявлений дети, как правило, утрачивали способность к обучению.
Клиническое состояние пациентов, оцененное по субшкалам и кластерам PANSS (М±у) до и после лечения комбинацией рисполепт + ронколейкин
|
Выраженность психопатологических симптомов по субшкалам и кластерам PANSS |
До лечения |
После лечения |
Уровень достоверности различий | |
|
Sign test |
Wilcoxon Matched Paris test | |||
|
Позитивные |
15,5±2,7 |
13±2,2 |
p=0,004, z=3,01 |
p=0,005, z=2,8 |
|
Негативные |
27±7 |
22,3±6,6 |
p=0,002, z=3,01 |
p=0,003, z=2,93 |
|
Общие психопатологические |
47±8 |
37±9 |
p=0,01, z=2,41 |
p=0,004, z=2,84 |
|
Анергия |
13±4 |
10,4±2,6 |
p=0,007, z=2,6 |
p=0,007, z=2,66 |
|
Нарушение мышления |
9±1 |
7,4±1,1 |
p=0,01, z=2,47 |
p=0,01, z=2,5 |
|
Возбуждение |
8,3±2,3 |
6±2 |
p=0,01, z=2,47 |
p=0,007, z=2,5 |
|
Депрессия |
7,4±1,3 |
6±1 |
p=0,007, z=2,6 |
p=0,007, z=2,6 |
|
Параноидное поведение |
7,8±1,5 |
5,8±1,4 |
p=0,04, z=2,0 |
p=0,01, z=2,36 |
Все пациенты до начала настоящего исследования длительное время получали различную психотропную терапию нейролептиками и антидепрессантами – галоперидолом, этаперазином, сонапаксом, неулептилом, амитриптилином и др. в традиционных возрастных дозировках. Последние полгода дети принимали рисполепт в небольших дозах (не боле 0,5 мг в сутки перорально), средние суточные дозы у всех пациентов составили 0,2–0,3 мг. Следует отметить, что на фоне проводимой длительной терапии малыми дозами рисполепта у детей наблюдали положительную динамику. Однако полученный результат, по-видимому, достигнув некоторого оптимума, выявлял тенденцию к сохранению достигнутого результата, отсутствию дальнейшего улучшения состояния больных, демонстрируя так называемый феномен мертвой зоны [23].
Лечение было усилено ронколейкином, который назначали в дозе 250 000 МЕ в водном растворе интраназально 1 раз в 3 дня, всего 4 приема на курс. Курс был повторен дважды. Одновременно дозы рисполепта были снижены в среднем по группе до 0,3 мг в сутки.
Лабораторные показатели определяли до и после курса лечения в сыворотке крови, взятой из пальца. Образцы сохраняли при -20°С в течение 1–2 нед до проведения анализа. Активность ЛЭ как показатель дегрануляционной активности нейтрофилов определяли энзиматическим методом с использованием специфического субстрата XI-tert-BOC-Ala-ONp и оценивали в нмоль/мин ґ мл [24]. Для определения уровня Аат-ФРН использовали оригинальный твердофазный иммуноферментный анализ [3]. Титр антител оценивали в единицах оптической плотности (ед. опт. плотн.), каждый образец исследовали параллельно в трех пробах. Результаты иммунологического обследования сравнивали с показателями контрольной группы, которую составили 16 соматически и психически здоровых детей, сопоставимых по возрасту с пациентами основных групп.
Статистическая обработка данных проведена с помощью статистической программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft., Inc., USA, непараметрический анализ). Различия в клиническом состоянии и иммунном статусе до и после лечения определяли с помощью Sign и Wilcoxon Matched Paris тестов.
Результаты и обсуждение
Анализ динамики психического состояния после курса терапии малыми дозами рисполепта в сочетании с ронколейкином выявил заметное улучшение психического состояния у большинства пациентов (88%). У 2 больных состояние осталось прежним. Положительный эффект применения ронколейкина на фоне базового нейролептического лечения наметился через 1–2 нед от начала терапии. При повторном приеме этот эффект несколько усилился и сохранялся в течение 3 мес после окончания терапии.
После проведенной комбинированной терапии у всех детей уменьшилась напряженность и психопатологическая загруженность. Особо следует отметить улучшение речевых функций, особенно у детей с задержкой формирования или регрессом ранее имевшейся речи. Дети стали лучше понимать обращенную к ним речь, прислушиваться к речи других и выполнять некоторые инструкции, вступать с окружающими в диалог, используя жестовые знаки, слоги, отдельные слова и слова-метки. Поведение больных стало более упорядоченным, адекватным, улучшились способности к концентрации внимания.
У детей группы 1 наметилась тенденция к редукции аутистических проявлений, появился явный интерес к окружающему, избирательная общительность, причем не только с близкими людьми, но и с другими (например, с врачом или психологом), некоторая эмоциональная откликаемость, уменьшились проявления псевдоглухоты. У детей группы 2 увеличилась умственная работоспособность, улучшились память и когнитивные функции. У некоторых из них появились элементы критики к своему состоянию, редуцировались бредовая настроенность и страхи. Возрастная деятельность пациентов приобрела большую целесообразность, повысилась общая психическая активность.
В качестве побочных эффектов терапии наблюдали эпизодические тревожные сновидения у 2 больных и кратковременное снижение температуры тела до 35°С у 1 пациента.
Улучшение психического состояния отразилось в снижении исходных оценок по субшкалам и основным кластерам PANSS (см. таблицу). Было выявлено достоверное уменьшение выраженности позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики, что привело к снижению суммарного балла PANSS от 90±14 до 72±7 (p=0,002; z=3,01 – Sign-test и p=0,003; z=2,9 – Wilcoxon Matched Paris test), а также существенная редукция расстройств по кластерам: анергия, нарушение мышления, возбуждение, депрессия, параноидное поведение. В целом общий уровень расстройств, оцененный по шкале PANSS, снизился на 24%.
Следует отметить, что регресс психопатологической симптоматики на фоне комбинированного лечения нейролептик + ронколейкин наблюдали как у пациентов с приступообразно-прогредиентной формой течения шизофрении (вторая подгруппа), так и, что особенно важно, у больных с наиболее тяжелой злокачественной формой заболевания (1-я группа) независимо от длительности заболевания.
Результаты иммунологического обследования пациентов до начала терапии выявили значительное увеличение активности ЛЭ (286±32), по сравнению со средним значением этого показателя в контрольной группе (201±27, p<000001). После проведенного лечения данный показатель в целом для группы практически не изменился (263±52). Однако у отдельных пациентов наблюдали разнонаправленные его изменения. Так, у 45% пациентов выявлено достоверное снижение активности ЛЭ (от 302±24 до 229±50, p=0,04, z=2,04), у 40% – умеренное ее повышение, и у 15% этот показатель остался неизменным. Средний уровень Аат-ФРН до лечения составлял 1,03±0,19, достоверно превышая контрольное значение (0,66±0,12, p=0,0003). После лечения у 50% больных наблюдали снижение уровня Аат-ФРН, у 40% пациентов – его умеренное повышение; у 10% детей уровень аутоантител к ФРН практически не изменился. В целом отсутствие изменений в состоянии приобретенного иммунитета может быть обусловлено большой латентностью аутоиммунных реакций (период полужизни IgG составляет 18–25 дней).
Таким образом, сочетанное применение нейролептического препарата “Рисполепт” и иммуномодулятора “Ронколейкин” у больных с рано начавшейся шизофренией в первые же недели от начала лечения приводит к существенному снижению выраженности расстройств психотического уровня и улучшению когнитивных функций, в первую очередь внимания и речевых. Следует отметить, что положительный клинический эффект наблюдался при значительно сниженных дозах базового лечения рисполептом.
Положительные результаты, достигнутые при лечении ронколейкином, подтверждают общий механизм психонейроиммуномодуляции и коррекции как следствие синергизма воздействия иммуномодуляторов в целом (в частности, данного препарата) на нервную и иммунологическую системы [5, 9, 10]. Это отмечается и в тенденции к нормализации некоторых иммунологических показателей и в заметном нейролептическом эффекте, достигаемом с помощью малых терапевтических доз используемого нейролептика.
Несмотря на предварительность полученных данных, положительные результаты терапии ронколейкином позволяют рекомендовать этот препарат как эффективное и безопасное средство в качестве “терапии сопровождения” к базисной нейролептической терапии детской шизофрении, в том числе и малокурабельной, рано начавшейся, злокачественной формы заболевания.
Список исп. литературыСкрыть список1. Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении. Томск: Раско, 2000.
2. Ветлугина Т.П. Семке В.Я. и др. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе. Журн. Сибирский вестн. психиатр. и наркол. 2003; 1: 34–6.
3. Клюшник Т.П., Туркова И.Л., Даниловская Е.В., Козлова И.А., Башина В.М., Симашкова Н.В., Вабищевич Н.К. Корреляция между уровнем аутоантител к фактору роста нервов и клиническими особенностями шизофрении у детей. Ж. Неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1999; 99 (1): 49–52.
4. Коляскина Г.И. Иммунология в психиатрии. Руководство по психиатрии. В 2 томах. Т. 1. А.С. Тиганов, А.В. Снежневский, Д.Д. Орловская и др.; Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина. 1999; с. 202–6.
5. Коляскина Г.И., Секирина Т.П., Андросова С.Г.,Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я. и др. Иммунная система при шизофрении. Журн. Сибирский вестн. психиатр. и наркол. 2003; 1: 21–4.
6. Найденова Н.Н., Семке В.Я., Невидимова Т.И. и др. Интерферон и другие цитокины при основной нервно-психической патологии. Бюл. экспер. биол. и мед. 2001; 85–7.
7. Yolken RH, Karlsson H, Yee F at al. Endogenous retroviruses and schizophrenia. Brain Res Rev 2000; 31: 193–9.
8. Shcherbakova I, Neshkova E, Dotsenko V et al. The possible role of plasma kallikrein-kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia. Immunopharmacology 1999; 43: 273–9.
9. Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем. Бюл. эксп. биол. и мед. 2000; 129: 47–50.
10. Ярилин А.Л. Система цитокинов и принципы ее функционирования. Журн. Иммунология. 1997; 5: 7–14.
11. Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н. Руководство по психиатрии (под ред. А.С.Тиганова), М., 1999; с. 202–6.
12. Иванова С.А. Психоиммуномодуляция в клинике и терапии неврозов и аффективных расстройств Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2000.
13. Никифорова А.А. Состояние системы иммунитета у труднокурабельных больных шизофренией при комплекной психофармакологической терапии с включением тимогена. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 1994.
14. Егорова В.Н., Попович А.М. Ронколейкин. Результаты клинических испытаний. СПб., 2004.
15. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н. и др. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным ронколейкином-2. Пособие для врачей. СПб., 2001.
16. Козлов В.К. Ронколейкин, биологическая активность, иммунокоррегирующая эффективность и клиническое применение. СПб., 2002.
17. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Manual.Multi-Heallth System Inc., Toronto. 1992.
18. Егоренкова Е.В., Розентул А.Ш., Смолянинов А.Б. Индивидуальные психологические особенности больных цереброваскулярной болезнью на фоне цитокиновой терапии. Нейроиммунопатология. 2003; 1 (2): 49–50.
19. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: Пособие для врачей. СПб: Издательство “Ясный Свет”. 2002.
20. Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х. Опыт применения Ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период. Мед. иммунол. 2003; 5 (3–4): 233.
21. Фисенко Н.С., Морозов Н.М., Саядова З.С. Возможности фармакологической коррекции Ронколейкином иммунорегуляторных взаимодействий у пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза. Цитокины и воспаление. 2002; 1 (2): 103.
22. Хайрулина Р.М. Ронколейкин в педиатрической практике. Метод рекомендации. Уфа, 1998.
23. Подколзин А.А., Гуревич К.Г. Действие лекарств в малых дозах. К.М.К. М.: 2002.
24. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы из комплекса с плазменным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопр. мед. химии. 1994; 40 (3): 20–5.