Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2005
Непрерывное улучшение клинических результатов у психотических пациентов, переведенных с оланзапина на пролонгированный рисперидон (расширенный реферат) №05 2005
Преимущества применения атипичных антипсихотиков в клинической практике тем не менее компрометируются несоблюдением режима лечения. Помимо повышения риска обострений несоблюдение режима лечения может также ограничивать пациента в достижении таких долгосрочных результатов лечения, как симптоматическая ремиссия.
Появление атипичных антипсихотиков дало существенные преимущества в лечении больных шизофренией, поскольку эти препараты в отличие от традиционных нейролептиков эффективны в отношении всех групп симптомов: позитивных, негативных, аффективных и когнитивных (Javitt, 1999; Purdon и соавт., 2001).
Преимущества применения атипичных антипсихотиков в клинической практике тем не менее компрометируются несоблюдением режима лечения (Dolder, 2002; Kane, 2004). Помимо повышения риска обострений несоблюдение режима лечения может также ограничивать пациента в достижении таких долгосрочных результатов лечения, как симптоматическая ремиссия.
К нарушениям режима лечения приводят многие факторы, включающие когнитивные нарушения, недостаточную эффективность пероральных препаратов из-за колебаний концентрации в плазме крови, снижение критики, побочные эффекты и сопутствующие заболевания.
Отдельные проблемы, приводящие к нарушениям режима терапии, могут быть решены при использовании пролонгированных препаратов, но атипичные антипсихотики ранее существовали в пероральных формах. Пролонгированный рисперидон стал первым атипичным антипсихотиком в пролонгированной форме. Клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость пролонгированного рисперидона при лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства (Fleischhacker, 2003; Kane, 2003; Lasser, 2004). В этих исследованиях пациентов с предшествующей терапии переводили сначала на пероральный рисперидон, а затем на пролонгированный. В исследовании Moller (2005 г.) изучена эффективность и переносимость пролонгированного рисперидона у симптоматически стабильных пациентов, напрямую переведенных на препарат с предшествующей терапии.
Методы
Исследование IIIb фазы было проспективным, многоцентровым, открытым и проводилось в 22 европейских странах. Первичной целью была оценка эффективности пролонгированного рисперидона в сравнении с предшествующей антипсихотической терапией.
Пациенты
Критериями включения пациентов в исследование были: диагноз шизофрении или другого психотического расстройства согласно критериям DSM-IV, возраст старше 18 лет, потребность в длительной антипсихотической терапии. Перед включением в исследование пациент должен был быть симптоматически стабильным на фоне неизменной дозы оланзапина не менее 1 мес. Основными критериями исключения были: отсутствие антипсихотической терапии в анамнезе, терапия клозапином в течение предшествующих 3 мес, поздняя дискинезия или злокачественный нейролептический синдром в анамнезе, серьезные сопутствующие заболевания, беременность или лактация, участие в других клинических исследованиях в предшествующие 30 дней, непереносимость или отсутствие клинического ответа на рисперидон.
Терапия
Все пациенты получали внутримышечные инъекции пролонгированного рисперидона 25 мг каждые 2 нед на протяжении 6 мес, применение более высокой стартовой дозы было возможно при клинической необходимости. Через 2–4 нед дозу могли повысить до 37,5 мг или 50 мг каждые 2 нед. В исследовании не было переходного периода терапии пероральным рисперидоном. Пациенты продолжали принимать предшествующий антипсихотик на протяжении первых 3 нед после назначения пролонгированного рисперидона. Через 3 нед предшествующий антипсихотик либо отменяли, либо его дозу постепенно в течение 3 дней снижали.
Оценка
Эффективность оценивали с помощью шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) и общего клинического впечатления – тяжести (CGI) в исходном состоянии и через 1, 3 и 6 мес терапии. Также в исходном состоянии и через 6 мес производили оценку общего функционирования (GAF) и удовлетворенности пациента проводимой терапией. Последнюю оценивали с помощью интервью по 5-балльной шкале: очень хорошо, хорошо, приемлемо, удовлетворительно, плохо. Качество жизни оценивали по 36-пунктному опроснику (SF-36) в исходном состоянии, через 3 и 6 мес терапии.
Оценку двигательных нарушений проводили с помощью шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS), побочные явления фиксировали в исходном состоянии и через 1, 3 и 6 мес после начала терапии. В эти же сроки измеряли массу тела, индекс массы тела и жизненно важные показатели.
Выборка и статистический анализ
Первичным критерием эффективности были изменения общего балла PANSS от исходного состояния к концу исследования. Изменения на 6 баллов расценивали как минимально клинически значимую разницу. Было подсчитано, что потребуется не менее 119 пациентов, чтобы протестировать тезис, что пролонгированный рисперидон не уступает оланзапину, принимая во внимание стандартное отклонение 20, мощность 90% и односторонний уровень достоверности 0,025.
Результаты
Всего переведено с оланзапина на пролонгированный рисперидон 192 пациента. Из них 152 (79%) имели диагноз шизофрении, 29 (15%) – шизоаффективного расстройства, 3 (2%) – шизофрениформного расстройства, 8 (4%) – другие диагнозы. В момент включения в исследование 76 (43%) пациентов были госпитализированы, к концу исследования госпитализировано было 45 (23%).
Исходные характеристики и анамнез заболевания представлены в таблице. Большинство пациентов (62%) получали оланзапин в виде монотерапии, в то же время 34 (18%) пациента получали депо традиционных нейролептиков в виде сопутствующей терапии, а 19 (10%) – пероральные традиционные нейролептики. Средняя суточная доза оланзапина была 15,2±7,6 мг (диапазон 5–40 мг). Основной причиной перевода на пролонгированный рисперидон было несоблюдение режима лечения (84 пациента, 44%), недостаточная эффективность предшествовавшей терапии (83 пациента, 43%) и побочные эффекты (36 пациентов, 19%); 19 пациентов сами выразили желание получать пролонгированный рисперидон.
Из 192 пациентов 84% начали терапию пролонгированным рисперидоном в дозе 25 мг. Через 1 мес 62% продолжали терапию в той же дозе, 25% получали 37,5 мг, 13% получали 50 мг. К концу исследования 36, 30 и 34% пациентов получали 25, 37,5 и 50 мг соответственно.
Завершили исследование 134 (70%) пациента. Основными причинами выбытия были решение о выходе из исследования (16 пациентов, 8%), побочные явления (12 пациентов, 6%), неадекватный ответ (10 пациентов, 5%) и несоблюдение режима терапии (8 пациентов, 4%). Выбыли из исследования в течение первых 3 нед 8 пациентов: из них 2 – из-за побочных явлений, 2 – по причине отказа от лечения, 2 вовремя не явились на визит, 1 решил не участвовать в исследовании, 1 выбыл по другим причинам.
Эффективность
Средний общий балл PANSS при включении в исследование был 74,0±21,5. После переключения на пролонгированный рисперидон отмечена достоверная редукция (p=0,0001) среднего общего балла PANSS при каждом визите (рис. 1); к концу исследования средний общий балл PANSS составлял 65,8±21,4. К концу исследования у 32% пациентов отмечена 20% редукция общего балла PANSS, у 9 (5%) пациентов – 50% улучшение. Такая же динамика от исходного состояния к концу исследования отмечена по каждой из субшкал PANSS. Среднее снижение субшкал позитивных, негативных и общепсихопатологических симптомов составило 1,5 пункта, 2,8 пункта и 4,0 пункта соответственно (все p=0,0001). Достоверная редукция также отмечена по факторам Мардера (рис. 2).
После перевода пациентов на пролонгированный рисперидон произошло достоверное (p=0,0001) улучшение CGI (рис. 3). Пропорция пациентов, расцененных как "не болен" или "пограничное состояние", увеличилась с 10% в начале исследования до 21% к концу исследования. Также отмечено достоверное улучшение показателей GAF от среднего балла 55,7±16,6 в исходном состоянии до 61,4±20,1 (p=0,0001) к концу исследования. Удовлетворенность пациентов также значимо возросла, что отражалось в увеличении пропорции оценивших терапию как "очень хорошую" с 6% в исходном состоянии до 31% к концу исследования (рис. 4). В подгруппе пациентов, переведенных с монотерапии оланзапином, также отмечено достоверное увеличение числа удовлетворенных лечением.
Качество жизни, оценивавшееся с помощью шкалы SF-36, достоверно улучшилось после перевода на пролонгированный рисперидон.
Переносимость
Общий балл ESRS и баллы объективной подшкалы паркинсонизма достоверно уменьшились от исходного состояния к концу исследования (рис. 5). Терапия пролонгированным рисперидоном также ассоциировалась со значимым уменьшением баллов субъективной подшкалы паркинсонизма (среднее снижение за время исследования на 0,6; p=0,003), CGI клинической тяжести паркинсонизма (среднее снижение 0,3; p=0,0006), стадии паркинсонизма по Hoehn and Yarr (среднее снижение 0,1; p=0,0021), гиперкинезии (среднее снижение 0,4; p=0,0005) и гипокинезии (среднее снижение 0,8; p=0,0001). Анализ подгруппы пациентов, переведенных с монотерапии оланзапином, также продемонстрировал достоверное снижение общего балла ESRS от исходного состояния к концу исследования (3,0±4,7 против 2,6±4,7; p=0,049).
Побочные явления отмечены у 139 (72%) пациентов. Большинство побочных явлений (87%) были легкими или среднетяжелыми, 26% были расценены как возможно связанные или связанные с проводимой терапией. Внезапно возникшие побочные явления развились у 121 (63%) пациента, наиболее частыми были тревога (23 пациента, 12%), обострение заболевания (20 пациентов, 10%), бессонница (17 пациентов, 9%), депрессия (11 пациентов, 6%) и акатизия (10 пациентов, 5%).
На протяжении исследования не отмечено достоверного изменения массы тела и индекса массы тела. Средняя масса тела и индекс массы тела в исходном состоянии были 79,0±16,5 кг и 26,7±5,3 кг/м2 соответственно, в сравнении с 79,0±16,6 кг и 26,6±5,3 кг/м2 к концу исследования.
Демографические характеристики и анамнез заболевания (среднее ± СО)
|
Характеристика |
n=192 |
|
Возраст, лет |
38,4±12,6 |
|
Мужчины/женщины (n, %) |
121/71 (63%/37%) |
|
Масса тела, кг |
79,2±16,6 |
|
Индекс массы тела, кг/м2 |
26,8±5,3 |
|
Возраст манифестации психиатрических симптомов, лет |
25,5±9,0 |
|
Возраст первого назначения антипсихотика, лет |
27,3±9,7 |
|
Возраст постановки диагноза шизофрении, лет |
27,8±10,0 |
Рис. 1. Средний общий балл PANSS на протяжении исследования.
Рис. 2. Средние сдвиги фактов Мардера от исходного состояния к концу исследования.
Рис. 3. Общее клиническое впечатление (CGI) в исходном состоянии и в конце исследования.
Рис. 4. Удовлетворенность пациентов лечением в исходном состоянии и в конце исследования.
Рис. 5. Общий балл ESRS и баллы ESRS паркинсонизма.
Обсуждение
Этот проспективный анализ подгруппы продемонстрировал, что пролонгированный рисперидон эффективен и хорошо переносится больными шизофренией или другими психотическими расстройствами, ранее получавшими оланзапин. Результаты совпадают с общими результатами исследования у большой популяции психотических пациентов (Moller и соавт., 2005). Пациенты, включенные в настоящий анализ, были симптоматически стабильными на средней дозе оланзапина 15 мг/сут – клинически эффективной дозе (Bhana и соавт., 2001) – и были переведены в большинстве по причине несоблюдения режима терапии в 43%. Пролонгированный рисперидон привел к достоверной и непрерывной редукции баллов PANSS и CGI, что отражает улучшение контроля симптомов. К концу исследования около трети пациентов продемонстрировали как минимум 20% редукцию общего балла PANSS по сравнению с исходным состоянием. Подобные же результаты были получены в предыдущем 12-недельном исследовании, изучавшем прямой перевод с оланзапина на пролонгированный рисперидон (Berry и соавт., 2004).
Клиническое улучшение, достигнутое в данном исследовании, совпадало с предыдущими исследованиями пролонгированного рисперидона (Fleischhacker и соавт., 2003; Kane и соавт., 2003; Kane и соавт., 2004; Lasser и соавт., 2004; Nasrallah и соавт., 2004; van Os и соавт., 2004; Lauriello и соавт., 2005). Эти исследования последовательно продемонстрировали, что пролонгированный рисперидон достоверно редуцирует позитивные и негативные симптомы шизофрении, улучшает социальное функционирование и качество жизни пациентов, получавших ранее другие антипсихотики.
В настоящем исследовании некоторые показатели шкалы качества жизни достигли нормативных показателей для населения США (Ware и соавт., 1993) уже через 12 нед после начала терапии. В других исследованиях было также выявлено, что показатели качества жизни у больных шизофренией практически не отличались от нормы уже через 12 нед терапии пролонгированным рисперидоном (Chue, 2002; Nasrallah и соавт., 2004).
Помимо улучшения функционирования и качества жизни пациента, пролонгированный рисперидон продемонстрировал прекрасный профиль безопасности и переносимости. Двигательные нарушения, оценивавшиеся при помощи ESRS, достоверно уменьшались сразу после смены терапии, хотя баллы ESRS были уже изначально низкими (средний общий балл 4,5) в исходном состоянии. В предыдущем исследовании пролонгированного рисперидона были получены сходные данные по уменьшению баллов ESRS (Fleischhacker и соавт., 2003). В настоящем исследовании мы видим подобную редукцию даже у пациентов, переведенных с монотерапии оланзапином. В сумме все эти результаты позволяют предположить, что дальнейшее применение пролонгированного рисперидона может уменьшить двигательные расстройства даже у тех пациентов, которые получают антипсихотическую терапию теми препаратами, у которых риск развития экстрапирамидных симптомов считается низким.
Благоприятный клинический профиль пролонгированного рисперидона связан со значимым ростом удовлетворенности пациентов проводимой терапией. Это в свою очередь отражается и в высоких показателях удержания пациентов в исследовании. Важно, что даже пациенты, переведенные с монотерапии оланзапином, отмечали достоверный рост удовлетворенности лечением, что говорит о том, что инъекционная форма препарата не является барьером для хорошего восприятия препарата пациентами.
Сочетание симптоматической эффективности и лучшего профиля переносимости могло бы предполагать улучшение готовности пациента к лечению, поскольку отношение пациента к лекарству является важным предиктором соблюдения режима лечения (Hogan и соавт., 1983; Adams, Howe, 1993). Очевидность этого факта подтверждается и тем, что только 4% пациентов выбыли из настоящего исследования по причине несоблюдения режима терапии, в то же время изначально 43% пациентов были переведены на пролонгированный рисперидон в связи с нарушениями режима лечения прежним препаратом.
Таким образом, пролонгированная форма атипичного антипсихотика не просто улучшает соблюдение больными режима лечения, но должна приводить к лучшим результатам терапии. На самом деле все пациенты, соблюдение режима лечения которых вызывает хоть малейшее сомнение, должны получать лечение подобным препаратом (Keith, Kane, 2003).
Заключение
Это исследование продемонстрировало дальнейшее непрерывное улучшение симптомов у пациентов, считавшихся стабильными при терапии оланзапином. Пролонгированный рисперидон хорошо переносится: уменьшилась степень тяжести двигательных расстройств, не было выявлено какого-либо увеличения массы тела. Самочувствие пациентов и их удовлетворенность терапией значимо улучшились после перевода на пролонгированный рисперидон. Эти результаты говорят в пользу широкого применения пролонгированного рисперидона у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, нуждающихся в длительной терапии. Перевод на пролонгированный рисперидон осуществляется легко, без промежуточного периода приема перорального рисперидона.
Journal of Psychopharmacology, 2005; 19(5), (Suppl. 1): 32–8.
Список исп. литературыСкрыть список1. Adams SGJ, Howe JТ. Predicting medication compliance in a psychotic population. J Nerv Ment Dis 1993; 181: 558–60.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 edn. American Psychiatric Association, 1994.
3. Berry SA, Clark A, Crumbley E, Zhu Y, Lasser RA. Patients switched from olanzapine to long-acting risperidone in schizophrenia. 157th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, New York, USA, 2004.
4. Bhana N, Foster RH, Olney R, Plosker GL. Olanzapine. An' updated review of its use in the management of schizophrenia. Drugs 2001; 61: 111–61.
5. Chouinard G, Ross-Chouinard A, Annable L. The extrapyramidal symptom rating scale [abstract]. Can J Neurol Sci 1980; 7: 233.
6. Chue P. Switching – who, when and how? Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (Suppl. 1): S223.
7. Davis JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psychopharmacol 1986; 6 (Suppl. 1): 2S–10S.
8. Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl. 16): 24–33.
9. Dolder СR, Lacro JP, Dunn LB, Jeste DV. Antipsychotic medication adherence: is there a difference between typical and atypical agents? Am J Psychiatry 2002; 159: 103–8.
10. Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K, Remington G, Llorca P, Chrzanowski W, Martin S, Gefvert О. Treatment of schizophre-nia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1250–7.
11. Guy W. Assessment Manual for Psychopharmacology. US Department of Health, Education and Welfare publication (ADM) 76-338. National Institute of Mental Health, Rockville, MD, 1976; pp. 218–22.
12. Hogan ТP, Awad AG, Eastwood R. A self-report scale predictive of drug compliance in schizophrenics: reliability and discriminative validity. Psychol Med 1983; 177–83.
13. Javitt DС. Treatment of negative and cognitive symptoms. Curr Psychiatry Rep 1999; 1: 25–30.
14. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, Keith SJ, Lesem M, Karcher К. Long-acting injectable risperidone: efficacy and safety of the f first long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2003; 160: 1125–32.
15. Kane JM, Lasser R, Bossie C, Zhu Y, Mahalchick L, Gharabawi G. Long-Acting Risperidone: Exploring Remission in Schizophrenia. American Psychiatric Association, New York 2004.
16. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13: 261–76.
17. Keith SJ, Kane JM. Partial compliance and patient consequences in schizophrenia: our subjects can do better. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1308–15.
18. Lasser R, Bossie СA, Gharabawi G, Eerdekens M, Nasrallah HA. Efficacy and safety of long-acting risperidone in stable patients with schizoaffective disorder. J Affect Disord 2004a; 83: 263–75.
19. Lasser RA, Bossie СA, Gharabawi GM, Turner M. Patients with schizophrenia previously stabilized on conventional depot antipsychotics experience significant clinical improvements following treatment with long-acting risperidone. Euro Psychiatry 2004b; 19: 219–25.
20. Lauriello J, McEvoy JP, Rodriguez S, Bossie СA, Lasser RA. Long-acting risperidone vs. placebo in the treatment of hospital in patients with schizophrenia. Schizophr Res 2005; 72: 249–58.
21. Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry 1997; 58: 538–46.
22. Moller HJ, Llorca PM, Sacchetti E, Martin SD, Medori R, Parellada E. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 121–30.
23. Moller HJ, Gagiano СA, Addington DE, von Knotting L, Torres-Plank JF, Gaussares С. Long-term treatment of chronic schizophrenia with risperidone: an open-label, multicenter study of 386 patients. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 99–106.
24. Nasrallah HA, Duchesne I, Mehnert A, Janagap C, Eerdekens M. Health-related quality of life in patients with schizophrenia during treatment with long-acting, injectable risperidone. J Clin Psychiatry 2004; 65: 531–6.
25. Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26: 137–49.
26. Stanniland C, Taylor D. Tolerability of atypical antipsychotics. Drug Saf 2000; 22: 195–214.
27. van Os J, Bossie СA, Lasser R. Improvements in stable patients. with psychotic disorders switched from oral conventional antipsychotics therapy to long-acting risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 229–32.
28. Ware J, Snow K, Kosinski M, Gandek В. SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide. The Health Institute, The Health. Institute, 1993.