Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2005

Введение
   Результаты недавно проведенных эпидемиологических исследований показали, что число пациентов, страдающих деменцией, в Германии постепенно растет [1] и в 2005 г. достигнет примерно 2,25 млн. Большинство (60–70%) таких пациентов страдают болезнью Альцгеймера (БА), а в возрасте 85 лет и старше почти у каждого четвертого человека имеются признаки БА.
   Результаты проведенных двойным слепым методом плацебо-контролируемых клинических испытаний эффективности ривастигмина при лечении пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести свидетельствуют о наличии положительного воздействия препарата на когнитивную и поведенческую сферы, а также на повседненую активность (ПА) [2, 3].

Механизм действия
   Ривастигмин был зарегистрирован в Германии в 1998 г. Он представляет собой сильнодействующий цереброселективный ингибитор обоих типов холинэстеразы, предназначенный для лечения БА легкой и умеренной степени тяжести. Препарат подавляет активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ), и эта способность ингибировать обе разновидности фермента обеспечивает повышение содержания ацетилхолина (АХ) при всех формах тяжести заболевания, даже в случае изменения соотношения АХЭ и БХЭ, обусловливающих общий дефицит холинергической передачи. 

Цели
   Целью настоящего исследования являлся сбор данных о длительном применении ривастигмина в клинической практике. Согласно дизайну исследования, основными критериями оценки стали эффективность и переносимость препарата.   

Методы
   Дизайн исследования
   В открытое постмаркетинговое исследование были включены 1302 пациента с БА легкой и умеренной степени тяжести. Ривастигмин назначался согласно предписаниям, принятым в Германии. Предлагаемый период подбора дозировки составлял 2 нед, однако в отдельных случаях лечащим врачам предоставлялось право увеличить его до 4 нед. Исследование проводили официально практикующие неврологи, психиатры, геронтопсихиатры и врачи общей практики.
   Продолжительность лечения составила более 1 года, при этом оценки проводились перед началом лечения, через 3, 6 и 12 мес. Клиническая эффективность оценивалась по клинической шкале общего впечатления об изменениях (CGI-Cscale). Оценка переносимости препарата включала регистрацию побочных явлений (ПЯ), а также контроль жизненно важных и биологически значимых показателей.   

Рис. 1. Возрастной состав участников исследования.

Рис. 2. Показания к применению препарата.

Рис. 3. Дозировка ривастигмина.
У 73,63% пациентов начальная доза соответствовала 3 мг/сут, максимальная – 18 мг/сут у 1 больного, при этом ПЯ не наблюдали.

 

Демографические характеристики
   Средний возраст больных составил 74,7 года. Почти 50% участников исследования принадлежали к возрастной группе от 71 до 80 лет, из них 23% были старше 80 лет (рис. 1). Возраст старейшего участника составил 95 лет. Среди пациентов было 59,52% женщин.
   По причине пожилого возраста участники исследования страдали множеством сопутствующих заболеваний. Среди них наиболее часто встречались гиперурикемия (27,7%), высокое артериальное давление (20%), ишемическая болезнь сердца (8,7%), сахарный диабет (9,4%). Поэтому количество сопутствующих методов лекарственной терапии также было весьма значительным: диуретики (22,08%), противодиабетические средства (7,81%), сердечно-сосудистые препараты (7,02%), противоревматические средства – НПВС (4,38%), антипсихотические препараты (3,43%). Только 1/3 участников не получала сопутствующей терапии.
   БА диагностирована у 49% пациентов, у 44% больных выявлена деменция неустановленного типа, остальные были причислены к страдающим психоорганическим синдромом, старческим слабоумием, сосудистой деменцией и другими ее формами (рис. 2).   

Дозировка
   Никаких ограничений, за исключением данных, приведенных в аннотации к препарату, не налагалось. На исходном уровне средняя доза препарата составила 3,3 мг/сут. Через 3 мес она была увеличена до 5,7 мг/сут, а через 6 мес составила 6,6 мг/сут (рис. 3).   

Результаты
   Эффективность
   Оценка прогрессирования заболевания на фоне терапии ривастигмином проводилась лечащими врачами через 3, 6 и 12 мес. По прошествии 3 мес у 92,25% больных были зафиксированы улучшение или стабилизация состояния, а ухудшение – только у 7,76% пациентов. Через год лечения улучшение или стабилизация состояния сохранялись у 81,96% больных. Только в 18,05% случаев были зафиксированы признаки прогрессирования заболевания, из них у 1% пациентов отмечалось значительное снижение дееспособности.
   На фоне терапии ривастигмином не было выявлено заметных изменений стадий заболевания. На момент начала лечения у 55,71% пациентов была диагностирована БА легкой или умеренной степени тяжести. Через год этот показатель сохранялся почти на прежнем уровне: легкая или умеренная БА – у 54,42%, выраженная степень тяжести заболевания – у 45,1% пациентов.
   Оценка эффективности терапии ривастигмином выявила улучшение показателей, при этом к концу года число лечащих врачей, удовлетворенных результатами терапии, увеличилось от 50,08 до 62,06%, а недовольных эффективностью лечения снизилось с 9,37 до 4,22%.
   На протяжении лечения лица, ухаживающие за больными, отметили, что последние стали меньше нуждаться в их помощи (50,08% пациентов не испытывали необходимости в постороннем уходе).   

Переносимость препарата
   У большинства (87,9%) пациентов на протяжении лечения ривастигмином ПЯ не наблюдалось. Среди встречавшихся наиболее частыми были тошнота (9,3%), возбуждение (1,5%), рвота (1,0%), диарея (0,7%), головная боль (0,5%). Степень их выраженности оказалась незначительной. Лишь для 26% зарегистрированных ПЯ была характерна умеренная или тяжелая степень. Частота развития ПЯ не зависела от пола. Большинство ПЯ было зафиксировано через 3 мес с момента начала терапии (6,6%), к концу 1-го года их число уменьшилось до 0,5%.
   Доля ПЯ, потребовавших госпитализации пациентов, составила 0,029%.
   На протяжении исследования у большинства участников (80–90%) отмечалась очень хорошая переносимость лечения.

Обсуждение
   БА представляет собой неуклонно прогрессирующее заболевание, приводящее к снижению когнитивных функций и утрате ПА. Успех лечения в большой степени зависит от его способности замедлять или прекращать прогрессирование болезни. У некоторых пациентов возможно достижение улучшения состояния, однако более частым эффектом терапии является стабилизация процесса и замедление прогрессирования на длительный срок.
   Результаты настоящего 12-месячного исследования свидетельствуют о способности ривастигмина положительно воздействовать на состояние пациентов в течение года. При этом у 81,96% больных отмечено значительное или частичное улучшение со стороны имеющихся симптомов. Эти данные подтверждают результаты предыдущего 54-недельного исследования эффективности ривастигмина относительно когнитивной сферы [4]. Назначение ривастигмина способствует поддержанию более высокого функционального уровня у пациентов с БА на протяжении 1 года.
   По завершении исследования число лечащих врачей, удовлетворенных результатами терапии пациентов с БА, возросло. Это, возможно, объясняется способностью ривастигмина подавлять активность АХЭ и БЭ, что приводит к поддержанию более стабильного уровня АХ в головном мозге пациентов с БА легкой или умеренной степени тяжести.   
   Ривастигмин является хорошо переносимым препаратом. Если на протяжении основных клинических испытаний было зарегистрировано большее число ПЯ, то данные о безопасности, полученные в ходе настоящего исследования, свидетельствуют о переносимости ривастигмина. Причиной, обусловливающей необычно высокий уровень ПЯ, зафиксированных на протяжении проведенных двойным слепым методом контролируемых плацебо клинических испытаний, является назначение ривастигмина в максимально переносимой дозе в сочетании с коротким периодом подбора дозировки. Хорошая переносимость лечения, продемонстрированная в ходе данного исследования, может быть усовершенствована в дальнейшем путем назначения всем пациентам минимальной начальной дозы (3 мг/сут) в сочетании с 4-недельным периодом подбора дозы, в течение которого ривастигмин следует принимать вместе с пищей.
   Несмотря на то что большинство пациентов получали сопутствующую терапию, отмечалась хорошая переносимость лечения ривастигмином. Отсутствие выраженной способности препарата к лекарственному взаимодействию обусловлено особенностями его метаболизма с участием ферментов-мишеней и системы цитохрома P-450.   

Заключение
   Результаты настоящего исследования, проводимого в условиях повседневной клинической практики, свидетельствуют о том, что ривастигмин является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения пациентов с БА легкой или умеренной степени тяжести.