Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2005
Эффективность лечения больных хронической шизофренией антипсихотическими препаратами (расширенный реферат) №06 2005
Антипсихотические препараты (нейролептики) стали основой лекарственной терапии шизофрении.
Препараты первого поколения, так называемые типичные нейролептики, являются антагонистами допаминовых рецепторов D2 с высоким сродством к ним, что делает их наиболее эффективными для уменьшения проявлений психотических симптомов, но также обусловливает наличие у этих препаратов высокой частоты неврологических побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства и поздняя дискинезия. Введение препаратов второго поколения, или атипичных нейролептиков, дает шанс на повышение эффективности и безопасности лечения больных шизофренией.
У атипичных нейролептиков имеются фармакологические отличия от предыдущего поколения нейролептиков, выражающиеся в их пониженном сродстве к дофаминовым D2-рецепторам и повышенном сродстве к другим нейрорецепторам, включая такие, как серотониновые (5-гидрокситриптамин 1A, 2A, 2C, 3, 6 и 7) и норадреналиновые (a1 и a2) рецепторы.
Хотя исследования показали, что по способности уменьшать проявления психотических симптомов и вызыванию некоторых неврологических эффектов препараты первого и второго поколения схожи между собой, не было получено надежных и последовательных результатов, которые бы доказывали повышенную эффективность атипичных нейролептиков над типичными. Заключение об эффективности можно сделать только в отношении клозапина, который при повторных исследованиях оказывал эффект при применении у пациентов, толерантных к лечению другими препаратами, однако имеет ряд резко выраженных побочных эффектов, которые ограничивают его применение.
Новейшие препараты показали себя более эффективными, чем типичные нейролептики, по способности уменьшать негативную симптоматику (такую, как обеднение эмоций, снижение интереса к жизни и мимическое выражение эмоций), возможно, в большей степени из-за отсутствия экстрапирамидной симптоматики или других вторичных причин развития негативной симптоматики (например, депрессия), чем из-за прямого терапевтического действия.
Результаты исследований эффективности лечения нейролептиками нарушений когнитивной сферы и нарушений настроения неубедительны.
Способность атипичных нейролептиков предотвращать рецидивы заболевания и их влияние на социальную и профессиональную деятельность пациента, качество жизни, длительность сохранения результатов лечения и стоимость ухода за пациентом полностью не выяснены.
Преимущества атипичных нейролептиков по безопасности применения еще обсуждаются, так как они склонны нарушать метаболизм глюкозы и липидов, а также вызывать прибавку массы тела.
Несмотря на это, атипичные нейролептики широко применяются и занимают 90% на рынке США, что приводит к их удорожанию.
В свете этой тенденции возникли вопросы о соответствии клинических преимуществ и стоимости атипичных нейролептиков. Данный доклад – о первичных результатах двойного слепого, активно контролируемого клинического исследования, осуществленного Национальным институтом психического здоровья (NIMH), в котором сравнивали эффективность атипичных и традиционных нейролептиков.
Методы
Дизайн и место проведения исследования
Клиническое исследование эффективности применения антипсихотических препаратов (CATIE) было начато NIMH (США) для сравнения эффективности нейролептиков.
Протокол исследования был сделан доступным для общественности с целью получения комментариев, и исследование было критически рассмотрено комиссией ученых экспертов, администраторов общественного здравоохранения и защитниками потребителей при содействии NIMH. Исследование проводилось с января 2001 по декабрь 2004 г. в 57 клинических центрах США (16 университетских клиник, 10 государственных центров психического здоровья, 7 медицинских центров ветеранов, 6 частных непрофильных клиник, 4 частных центра и 14 многопрофильных государственных стационаров).
Пациенты первоначально были рандомизированы на группы, получавшие оланзапин, или перфеназин, или кветиапин, или рисперидон под двойным слепым контролем на протяжении 18 мес или до момента прерывания приема препарата по любой причине (часть 1). (Зипразидон был разрешен к применению FDA после начала исследования и включен в изучение с января 2002 г. в виде идентично выглядящих капсул, содержащих 40 мг препарата.) Пациенты, прервавшие прием предписанного им препарата, могли получать другой препарат во 2 и 3-й частях исследования.
Настоящий доклад рассматривает результаты 1-й части исследования.
Участники
Были отобраны пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, с диагнозом шизофрения на основании критериев DSM-IV, которые были способны получать препараты перорально, что определялось врачами, проводившими исследование.
Исключались пациенты с диагнозом шизоаффективных расстройств, умственной отсталости или других когнитивных расстройств, серьезными побочными эффектами на прием таких препаратов в анамнезе, только с одним шизофреническим эпизодом, с толерантностью к лечению нейролептиками в анамнезе, беременные или кормящие грудью женщины, с персистирующими симптомами, несмотря на адекватное лечение этими препаратами или клозапином.
Исследование одобрено институциональной рецензией, каждый пациент или его официальный опекун подписывали информированное согласие.
Применение
Применяли идентично выглядящие капсулы, содержащие оланзапин 7,5 мг; кветиапин 200 мг; рисперидон 1,5 мг; перфеназин 8 мг или (с января 2002 г.) зипразидон 40 мг. Доза препаратов была различной и колебалась от 1 до 4 капсул в день, что основывалось на решении врача, участвовавшего в исследовании. Перекрестный прием нейролептиков, которыми лечился пациент до участия в исследовании, разрешали на протяжении первых 4 нед исследования, чтобы позволить пациенту постепенно перейти на рандомизированно предписанный ему препарат. Был разрешен прием сопутствующих препаратов во время исследования, если только они не принадлежали к группе антипсихотических препаратов. Пациенты должны были каждый месяц посещать врачей, участвующих в исследовании.
В соответствии с аннотациями к препаратам кветиапин и зипразидон назначали дважды в день, оланзапин, перфеназин и рисперидон – 1 раз в день. Для сохранения характеристики слепого исследования половины пациентов, входящих в группы, принимающие перфеназин, оланзапин и рисперидон, принимали препараты дважды в день, а другая половина – 1 раз в день. Для уменьшения начальных побочных эффектов пациенты, принимающие кветиапин, начинали лечение с получения 1 капсулы 100 мг в 1-й и 2-й день, на 3-й день – 2 капсулы, на 4-й день – первую дозу. Все пациенты, которым были предписаны препараты, принимавшиеся 2 раза в день, получили для начала лечения 5 идентичных капсул. Пациенты с присутствовавшей у них поздней дискинезией могли быть включены в исследование, но не должны были получать перфеназин.
Наблюдения и результаты
Авторы предположили, что будут достоверные различия в результатах лечения шизофрении оланзапином, перфеназином, кветиапином, рисперидоном и зипразидоном, что отразится в вариациях эффективности и переносимости препаратов. Первичную оценку результатов проводили по критерию прерывания приема препарата по любому поводу, выбранные дискретные результаты прерывания приема или смены препарата являются частой и большой проблемой в лечении шизофрении. Также этот критерий отражает представления как врачей, так и пациентов об эффективности, безопасности и переносимости в общей оценке эффективности, которая отражает их оценку соответствия полученного терапевтического эффекта ожидаемому. Затем проводили оценку результатов, исходя из причин, по которым прерывался прием препарата (например, неэффективность или непереносимость вследствие развития таких побочных эффектов, как прибавка массы тела, экстрапирамидные расстройства или сонливость, что оценивал врач, участвующий в исследовании). Дополнительную вторичную оценку эффективности проводили по шкале оценки продуктивных и негативных симптомов (PANSS) и шкале общего клинического воздействия (CGI). Баллы по шкале PANSS могли варьировать от 30 до 210, чем выше балл, тем сильнее выражена психопатология. Баллы по шкале CGI могли варьировать от 1 до 7, более высокий балл отражает более выраженную патологию. Вторичная оценка безопасности и переносимости, которая проводилась в 1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18-й месяцы, включала оценку встречаемости серьезных побочных реакций, частоту возникновения побочных реакций во время лечения, частоту встречаемости неврологических побочных реакций, изменения массы тела, изменения на ЭКГ и в лабораторных анализах.
Статистический анализ
Рандомизированные пациенты, которые получали как минимум 1 дозу препарата, были сгруппированы в одну популяцию. Пациенты с поздней дискинезией (231 человек) были исключены из рандомизированного распределения перфеназина. Зипразидон был включен в исследование после того, как в нем были задействованы около 40% пациентов. Следовательно, в анализ, касающийся группы перфеназина, не включались пациенты с поздней дискинезией, и анализ группы зипразидона был ограничен когортой пациентов, которые прошли рандомизацию после включения этого препарата в исследование (“когорта зипразидона”).
В целом статистическая достоверность исследования равна 85% для определения абсолютной разницы в 12% по частоте прерывания приема препарата при сравнении между двумя атипичными нейролептиками; однако статистическая достоверность снижена до 65% при сравнении с группой перфеназина и до 58% при сравнениях, включающих группу зипразидона.
Для оценки времени прерывания приема препарата мы использовали кривые Kaplan–Meier.
Группы пациентов сравнивали с использованием моделей регрессии пропорциональных факторов Cox29, стратифицированных в соответствии с лечебным учреждением и учетом того, имел ли пациент за предыдущие 3 мес приступ шизофрении и поздней дискинезии (для моделей, включавших перфеназин).
Суммарную разницу между группами оланзапина, кветиапина, рисперидона и перфеназина оценивали с применением теста 3 степеней свободы (df). Если разница была статистически достоверной (р<0,05), три группы пациентов, принимавших атипичные нейролептики, сравнивались между собой посредством пошагового или близкого тестирования, где значение р<0,05 означало статистическую достоверность.
Затем каждую группу сравнивали с группой перфеназина посредством метода Hochberg для множественных сравнений.
Наименьшую результирующую р сравнивали с параметром 0,017 (0,05ч3). Группу зипразидона напрямую сравнивали с тремя группами, принимавшими другие атипичные нейролептики, и с группой перфеназина в границах когорты зипразидона посредством метода Hochberg для 4 попарных сравнений. Наименьшую результирующую р сравнивали с параметром 0,013 (0,05ч4).
Время успешного лечения определяли как число месяцев приема препарата в первой части исследования, во время которых пациент имел как минимум 3 или 4 балла по шкале CGI , с улучшением от исходного уровня как минимум на 2 балла.
Группы пациентов сравнивали с использованием регрессии пропорциональных шансов.
Анализ чувствительности модели Cox для критерия прерывания приема препарата по любому поводу оценивал эффект потенциально важных первоначальных конвариант и их взаимодействие с группой пациентов.
Общие баллы по шкалам PANSS и CGI сравнивали все время по группам с использованием смешанной модели, включавшей зафиксированные коварианты как для критерия времени прерывания лечения, так и для начальных параметров, времени, взаимосвязи лечения и времени, взаимосвязи первоначальных параметров и времени.
Длительность (время) разбита на промежуточные вехи (1, 3, 6, 9, 12, 15 и 18 мес). Результаты анализа, сделанные в конце первой части исследования, были перенесены в следующую часть. Корреляция повторяющихся измерений для каждого пациента была смоделирована с использованием рандомизированных делений и бесструктурных ковариационных матриц.
Результаты
Характеристика и распределение пациентов
Включены в исследование и рандомизированы на группы по приему препаратов 1493 пациента. Средняя дневная доза составила для оланзапина 20,1 мг, перфеназина 20,8 мг, кветиапина 543,4 мг, рисперидона 3,9 мг и зипразидона 112,8 мг. Прекратили прием своих препаратов в первой части исследования до истечения 18 мес 74% (1061 из 1432) пациентов.
Прерывание лечения
Значение времени до прерывания приема препарата по любой причине было больше всего в группе оланзапина по сравнению с группой кветиапина (соотношение шансов 0,63; р<0,001), группой рисперидона (соотношение шансов 0,75; р=0,002) и группой перфеназина (соотношение шансов 0,78; р=0,021). Однако разница между группами оланзапина и перфеназина оказалась статистически недостоверной после адаптации результатов по методу для множественных сравнений (требуемое рЈ0,017). В когорте 889 пациентов, которые прошли рандомизацию после включения зипразидона в исследование и которые получали оланзапин, отмечен более длительный интервал времени до прекращения приема препарата по любой причине по сравнению с пациентами, принимавшими зипразидон (отношение шансов 0,76; р=0,028). Однако эта разница оказалась статистически недостоверной после адаптации результатов по методу для множественных сравнений (требуемое рЈ0,013).
Время до прерывания приема препарата из-за его недостаточной эффективности оказалось больше в группе оланзапина по сравнению с группой перфеназина (соотношение шансов 0,47; р<0,001), группой кветиапина (соотношения шансов 0,41; р<0,001), группой рисперидона (соотношение шансов 0,45; р<0,001) и группой зипразидона (соотношение шансов 0,59; р=0,026), но разница между группами оланзапина и перфеназина оказалась статистически недостоверной после адаптации результатов по методу для множественных сравнений (требуемое рЈ0,013). По значению времени прерывания приема препарата из-за его непереносимости между группами не было значимой разницы (р=0,054). Значение времени до прерывания приема препарата по решению пациента (например, пациент независимо решил прекратить лечение) было близко к значению этого критерия при оценке по любой причине.
Длительность успешного лечения была достоверно выше в группе оланзапина по сравнению с группой кветиапина (соотношение шансов 0,53; р<0,001), группой рисперидона (соотношение шансов 0,69; р=0,002) и группой перфеназина (соотношение шансов 0,73; р=0,013) и была достоверно больше в группе рисперидона по сравнению с группой кветиапина (соотношение шансов 0,77; р=0,021).
Адаптация результатов для ковариантов
Диагностический анализ выявил следующие факторы, которые могут указывать на раннее прекращение приема препарата: изначально большие баллы по шкале PANSS (р=0,001), молодой возраст (р<0,001), длительное время с момента первого использования нейролептиков (р=0,057) и прием нейролептиков до начала исследования (р=0,001).
Изначально принимавшиеся нейролептики были сгруппированы по 6 категориям. Пациенты, перед началом исследования принимавшие оланзапин или рисперидон, дольше принимали нейролептики в первой части исследования по сравнению с пациентами, не принимавшими перед началом исследования нейролептиков или принимавшими комбинированное лечение или другой нейролептик, но не оланзапин, кветиапин или рисперидон; попарные соотношения шансов варьировали от 0,68 (р<0,001) до 0,80 (р<0,02).
Оценка эффективности
В течение всего времени исследования во всех группах отмечено улучшение по шкале PANSS. В течение всего времени с помощью смешанных моделей обнаружены статистически верные различия в лечении между группами (р=0,002). Первоначально улучшение было более выражено в группе оланзапина, но со временем его преимущество исчезло. Изменения по шкале CGI были схожи с таковыми по шкале PANSS (р=0,004 для взаимосвязи времени и лечения).
Побочные эффекты
В группе оланзапина меньшее число пациентов госпитализированы в связи с обострением шизофрении по сравнению с другими группами (11% по сравнению с 15% и 20%; р<0,001). Уровень риска госпитализации в группе оланзапина составил 0,29 на больного в год, показатели в других группах – от 0,45 до 0,66. Частота прерывания приема препаратов из-за непереносимости также различалась между группами (р=0,04). У рисперидона была наименьшая частота (10%), у оланзапина – наибольшая (18%).
Более того, многие пациенты перестали принимать оланзапин из-за прибавки массы тела или метаболических нарушений (9% по сравнению с 1–4% в других четырех группах; р<0,001), другие прекратили прием перфеназина из-за возникших экстрапирамидных расстройств (8% по сравнению с 2–4%; р=0,002).
У пациентов в группе оланзапина и кветиапина отмечена меньшая частота возникновения бессонницы (16 и 18% соответственно) по сравнению с пациентами из других групп (24% в группе рисперидона, 25% – перфеназина и 30% – зипразидона). В группе кветиапина была отмечена большая частота возникновения побочных антихолинергических эффектов по сравнению с другими препаратами (31% против 20–25%; р<0,001).
Прибавка массы тела и метаболические расстройства
У пациентов группы оланзапина чаще отмечено увеличение массы тела по сравнению с другими группами, в среднем на 0,9 кг за 1 мес. В группе оланзапина у большего числа пациентов увеличение составило 7% от их исходной массы тела, чем в других группах (30% против 7–16%; р<0,001).
Прием оланзапина последовательно сочетался с потенциальной возможностью развития метаболического синдрома и ассоциировался с большим увеличением уровня гликированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов в крови по сравнению с другими препаратами, при этом при приеме зипразидона отмечено улучшение этих показателей. Прием рисперидона сопровождался повышением уровня пролактина в крови.
Обсуждение
В первую часть этого исследования были включены все нейролептики второго поколения, кроме арипипразола и клозапина, который был включен во вторую часть для пациентов, прервавших прием препаратов в первой части из-за их неэффективности. Хотя галоперидол относится к препаратам первого поколения, который наиболее часто используется для сравнения, мы выбрали перфеназин из-за его менее выраженного действия и умеренного возникновения побочных эффектов.
Только минимальное число пациентов в каждой группе принимали предписанные им препараты на протяжении всей первой части исследования (степень прерывания приема препаратов варьировала от 64 до 82%).
Этот показатель отражает тот факт, что, хотя нейролептики очень эффективны, они имеют ограничения по эффективности их применения у пациентов с хронической шизофренией.
Хотя частота прерывания приема препарата могла увеличиться вследствие проведения слепого контролируемого исследования, эти значения сопоставимы с полученными в ходе других исследований.
В пределах этого ограничения эффективности в группе оланзапина наблюдали наименьшую частоту прерывания приема препарата, из чего можно сделать вывод, что этот препарат является наиболее эффективным среди изучавшихся.
Это преимущество в эффективности также отражается в наибольшем регрессировании психопатологических проявлений, большей длительности успешного лечения и самой низкой частоте госпитализаций из-за обострения шизофрении.
По большей части результаты, полученные от других изучавшихся атипичных нейролептиков и типичного нейролептика, были схожи. Важно отметить, что разница между оланзапином и перфеназином была умеренной.
Хотя не было большой разницы между препаратами по времени до прерывания приема из-за непереносимых побочных эффектов, отмечена достоверная разница по частоте. Более того, прием оланзапина ассоциировался с большей частотой нарушения метаболизма глюкозы и липидов и повышения массы тела по сравнению с другими препаратами.
На эффективность препаратов могли оказывать влияние их дозы. Дозы кветиапина и зипразидона могут быть ниже их оптимальных терапевтических дозировок, а также разрешенная доза для рисперидона, ограниченная 6 мг или менее в день из-за повышенной опасности развития экстрапирамидных нарушений, может не показать всю его терапевтическую эффективность.
Авторы использовали те дозы препаратов, которые советовали компании-изготовители и которые применялись на практике. Более того, на период проведения исследования в США были предписаны средние дозы этих препаратов для больных хронической шизофренией (в день 14 мг для оланзапина, 3,8 мг для рисперидона, 388 мг для кветиапина и 125 мг для зипразидона), которые были схожи с дозировками, использованными нами.
Рассматривая тот факт, что пациенты из групп кветиапина и зипразидона получали максимально возможные дозировки, можно предположить, что эти препараты или менее эффективны, или нужно увеличить их терапевтическую дозу. В исследовании была выбрана минимальная доза перфеназина для уменьшения потенциальной возможности вызвать экстрапирамидные расстройства, что могло внести ошибки в сравнение препаратов первого и второго поколения.
Использование минимальной дозы перфеназина могло вызвать расхождение в наших результатах по частоте возникновения экстрапирамидных расстройств с результатами проводимых ранее исследований.
Число пациентов с экстрапирамидными расстройствами в исследовании было приблизительно равным как в группах, получавших нейролептики второго поколения, так и в группе перфеназина. Несмотря на это, число пациентов в группе перфеназина, прекративших принимать препарат из-за развития экстрапирамидных расстройств, было больше, чем в других группах.
Как и в других исследованиях, было обнаружено, что прием рисперидона ассоциируется с гиперпролактинемией, а прием оланзапина – с прибавкой массы тела, повышением уровня глюкозы и липидов в крови (присутствуют все признаки метаболического синдрома).
Не получили подтверждения опасения, что прием зипразидона вызывает увеличение интервала QT, а также то, что прием кветиапина увеличивает частоту развития катаракты.
Использовались широкие критерии для включения больных в исследование и минимальные для исключения, что также позволяло включать в исследование пациентов с сопутствующими патологическими состояниями и принимающих другие препараты. Исследование проводилось в ряде лечебных учреждений, в которых лечатся больные шизофренией. Такая характеристика исследования, как проводимое в “условиях реального мира”, позволяет широко применять его результаты, а также находить различия при сравнении с результатами, полученными в ходе других исследований, сравнивавших типичные и атипичные нейролептики.
В заключение следует еще раз отметить, что пациенты с хронической шизофренией очень часто прекращали прием препаратов, тем самым выявляя ограничения эффективности их использования.
В пределах этой ограниченной эффективности оланзапин оказался более эффективным, чем другие изучаемые нейролептики, а также не было статистически значимой разницы между перфеназином (типичный нейролептик) и атипичными нейролептиками. Не было значимой разницы между препаратами по показателю времени до прерывания приема препарата из-за возникновения непереносимых пробочных эффектов. Однако прием оланзапина ассоциировался с большей частотой прибавки массы тела и повышения гликированного гемоглобина, холестерина и триглицеридов. Эти изменения могли повлечь за собой развитие серьезных осложнений, таких как метаболический синдром. Как врачи, пациенты, семьи и разработчики торговых стратегий оценивают взаимодействие между эффективностью и частотой возникновения побочных эффектов, а также между этими показателями и ценами на препараты, станет ясно в дальнейшем.
The New England journal of medicine, 2005; 353 (12): 1209–23.
Список исп. литературыСкрыть список