Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2005

Известно, что для антидепрессантов характерно отсроченное терапевтическое действие в диапазоне от 1 до 10 нед. Ни для одного антидепрессанта не было твердо установлено, что он имеет значительно более быстрое клинически релевантное время начала действия; кроме того, не существует четких прогностических факторов времени начала терапевтического действия, используемых в клинической практике. Данные о времени начала действия антидепрессанта были бы полезными: это позволило бы практикующим врачам лучше прогнозировать ход выздоровления в момент начала лечения. Пациентов можно было бы просвещать о сочетании раннего возникновения побочных явлений и отсутствия уменьшения симптомов заболевания, которое так часто сопровождает начало лечения. Если пациенты ожидают такое развитие событий, их легче призвать к продолжению приема препарата в течение срока, необходимого для достижения клинического улучшения. Хорошая модель времени начала терапевтического действия препарата позволяет клиницистам оценивать ход лечения и сообщать эту оценку пациентам и их семьям. Кроме того, точная модель временного хода действия антидепрессанта позволяет своевременно вмешаться, если у пациента отсутствует реакция на препарат после проведения достаточно длительного лечения.   

Различия в начале терапевтического действия антидепрессантов
   Хотя еще не получены результаты исследований, специально разработанных для изучения времени начала терапевтического действия антидепрессантов, по крайней мере существуют некоторые доказательства, свидетельствующие о наличии таких различий между антидепрессантами. Фармакологические исследования показывают возможные причины таких различий: высвобождение серотонина (5-НТ) из нервных окончаний и его концентрация в коре головного мозга уменьшаются в период начала лечения, а затем медленно увеличиваются в течение нескольких недель. Одна теория показывает, что увеличение выброса и концентрации 5-НТ является механизмом действия антидепрессантов.
   Точное измерение задержки начала терапевтического действия антидепрессантов зависит от определения самого понятия начала терапевтического действия. Трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибитора моноаминоксидазы, по-видимому, имеют одинаковое время задержки начала терапевтического действия, равное 2–4 нед. Однако могут существовать различия между классами антидепрессантов и даже препаратами одного класса. На рис. 1 показаны результаты сравнения пароксетина и флуоксетина, в котором пароксетин демонстрирует статистически значимое преимущество по сравнению с флуоксетином по числу респондеров в течение первых 3 нед лечения. Неудивительно, что отличия также могут наблюдаться между классами антидепрессантов. Рис. 2 иллюстрирует результаты, полученные в ходе двойного слепого выборочного сравнения миртазапина и флуоксетина, которые принимали пациенты с умеренной или тяжелой депрессией (шкала Гамильтона). Существует статистически значимое различие между миртазапином и флуоксетином в снижении балла по шкале HAM-D к 3-й неделе по сравнению с исходным значением у пациентов с тяжелой депрессией. Это различие отмечено более чем на 3,5 пункта по шкале HAM-D и было клинически релевантным. Аналогичное статистически значимое преимущество в виде более раннего начала действия отмечено для миртазапина в ходе двойного слепого сравнения с пароксетином (различие по сравнению с исходным моментом в 2,3 пункта по шкале HAM-D). Этот результат был достоверен как для числа респондеров, так и для наступивших ремиссий; доля респондеров (уменьшение балла по шкале HAM-Dі50%) и доля пациентов, у которых наступила ремиссия (балл по шкале HAM-DЈ7) была значительно выше в группе, принимавшей миртазапин, чем в группе, принимавшей пароксетин, уже на 1-й неделе лечения (23,2% по сравнению с 8,9% и 8,8% по сравнению с 2,4% соответственно). Аналогичным образом двойное слепое сравнение миртазапина с циталопрамом продемонстрировало статистически значимое преимущество миртазапина на 2-й неделе (различие в размере 2,3 пункта по сравнению с исходным по шкале Монтгомери–Асберга – MADRS).

Рис. 1. Процент респондеров после приема пароксетина и флуоксетина.

 

Рис. 2. Среднее изменений балла по шкале Гамильтона (HAM-D) в результате приема миртазапина и флуоксетина.

Рис. 3. Метаанализ 3 исследований миртазапина и СИОЗС (циталопрам, флуоксетин или пароксетин) при лечении депрессии.

Рис. 4. Число респондеров, принимавших миртазапин и СИОЗС (флуоксетин и пароксетин).

Рис. 5. Число респондеров, принимавших миртазапин и венлафаксин.

   Целью всех описанных здесь двойных слепых исследований являлся контроль эффективности, они не были специально направлены на выявление различий в начале терапевтического действия препаратов. Однако во всех исследованиях на миртазапине различия постоянно прослеживались в направлении преимущества миртазапина. Комбинированный анализ этих трех исследований с миртазапином (всего 323 пациента получали лечение миртазапином и 319 пациентов получали лечение СИОЗС) показал преимущество миртазапина во времени начала терапевтического действия. Доля достигших ремиссии пациентов (уменьшение общего балла по шкале HAM-D до 7 пунктов и менее, уменьшение общего балла по шкале MADRS до 12 пунктов и менее) была значительно больше в группе принимавших миртазапин во время 3–4-й недели [12,4% по сравнению с 8,2% (p<0,05) и 32,2% по сравнению с 12,8% (p<0,05) соответственно]. Кроме того, к 1-й неделе число респондеров в группе, получавшей миртазапин, было более чем в 2 раза больше, чем в группе пациентов, получавшей СИОЗС (12,1% по сравнению с 5,3%); это различие было статистически значимым (p<0,05) и оставалось таким до 4-й недели.
   Аналитический метод Каплана–Майера оказался наилучшим для оценки серии “время-событие” в начале действия электросудорожной терапии; такой метаанализ данных о миртазапине по сравнению с СИОЗС иллюстрируется на рис. 3. Для этого анализа использовался подход Каплана–Майера для оценки времени первой реакции на лечение (определяемой как 50% уменьшение балла или более по шкале HAM-D или MADRS). Как можно увидеть, кривая для комбинированной группы, получавшей СИОЗС, отстает от группы, получавшей миртазапин, на 1 нед. Иными словами, пациенты, получавшие миртазапин, реагировали на препарат в среднем на 1 нед раньше, чем пациенты, которые получали СИОЗС, что является клинически значимым различием.   

Раннее начало терапевтического действия миртазапина: роль сна и тревожности
   Как известно, миртазапин оказывает благотворное воздействие на сон страдающих депрессией пациентов, а также уменьшает тревожность. Поэтому существует возможность того, что значительно более раннее начало терапевтического действия миртазапина по сравнению с СИОЗС может быть связано с ранним восстановлением сна и уменьшением тревожности у пациента, а не со специфическим антидепрессивным действием. В связи с этим был проведен дополнительный анализ воздействия миртазапина на отдельные симптомы депрессии. Фактор меланхолии Бека включает шесть пунктов шкалы HAM-D, которые отражают основные симптомы депрессии:

•   депрессивное настроение,
•   чувство вины,
•   работоспособность,
•   заторможенность,
•   психическая тревога,
•   общесоматические симптомы (соматическая тревога).

   Таким образом, если препарат оказывает воздействие на пункты из фактора меланхолии Бека, это, скорее всего, представляет собственно антидепрессивное действие, а не действие на сопутствующие симптомы депрессии. На рис. 4 показаны результаты метаанализа 2 двойных слепых исследований миртазапина по сравнению с флуоксетином и пароксетином (исследование миртазапина по сравнению с циталопрамом было исключено из анализа в силу того, что оно использует шкалу MADRS, а не шкалу HAM-D). Реагирующий на лечение пациент определялся 50% снижением балла или более по фактору меланхолии Бека. В группе, принимавшей миртазапин, доля пациентов, отреагировавших на лечение, была значительно выше, чем в комбинированной группе, принимавшей СИОЗС, в конце 1-й недели лечения, а также в некоторые моменты времени впоследствии. Этот результат показывает, что раннее антидепрессивное действие миртазапина не просто связано с действием на сон или тревожность, но также и со специфическим антидепрессивным действием.   

Миртазапин по сравнению с венлафаксином
   Аналогичные анализы показали, что венлафаксин также, по-видимому, имеет раннее начало терапевтического действия при использовании схемы лечения “агрессивными” дозами. Статистическое различие между венлафаксином и плацебо на 2-й неделе, системный анализ и анализ методом Каплана–Майера подтвердили раннее начало действия венлафаксина.
   Депрессия относится к числу заболеваний, имеющих высокий коэффициент пациентов, отреагировавших на плацебо. Поэтому для статистической значимости сравнительных исследований требуется участие большого числа пациентов. На данный момент было проведено только одно исследование для сравнения миртазапина и венлафаксина на равных условиях. Результаты этого двойного слепого выборочного исследования, полученные с участием 157 госпитализированных пациентов, страдающих депрессией, не показали статистически значимых различий во времени начала терапевтического действия, однако недостоверное снижение общего балла по шкале HAM-D происходило быстрее у пациентов, принимавших миртазапин. Также число респондеров и пациентов, достигших ремиссии, выше при приеме миртазапина, чем при приеме венлафаксина на первых этапах лечения (рис. 5). Однако число пациентов, участвовавших в данном исследовании, недостаточно для получения статистической значимости, и выводы можно делать только с большой осторожностью до тех пор, пока не будут получены результаты более представительных исследований, специально направленных на выявление времени начала терапевтического действия.   

Продолжающиеся исследования скорости наступления терапевтического действия с миртазапином
   В настоящее время в Европе проводится исследование с целью сравнения скорости наступления терапевтического действия миртазапина в сравнении с сертралином. Второе, параллельное исследование, сравнивающее миртазапин и флуоксетин, вскоре начнется в США. Оба испытания являются 8-недельными двойными слепыми исследованиями, использующими быструю титрацию антидепрессантов к дозам, которые приближаются к их максимально разрешенным дозам. Промежуточные оценки на 4 и 10-й дни будут использоваться для увеличения временной разрешающей способности данного исследования для выявления начала терапевтического действия антидепрессанта. Во избежание отклонений от рейтинговых шкал, которые могут быть в пользу того или иного препарата, пациенты будут оцениваться с помощью шкал HAM-D, MADRS и шкалы общего клинического впечатления.   

Заключение
   Имеющиеся свидетельства показывают, что некоторые антидепрессанты могут действовать быстрее других. Миртазапин и венлафаксин имеют более раннее начало терапевтического действия, чем некоторые СИОЗС. Быстрое начало действия миртазапина видно на широком спектре симптомов (не только бессонница и тревожность).   

J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 15): 22–5.