Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№7 приложение
Редукция когнитивных нарушений у больных с первым эпизодом шизофрении и хроническим течением болезни при лечении кветиапином №7 приложение
Нарушения выполнения различных нейрокогнитивных тестов отмечаются не только при тестировании во время первого эпизода болезни (R.Bilder и соавт., 2000), но и в преморбидном периоде (иногда уже в раннем школьном возрасте) и в продроме заболевания до начала нейролептической терапии (A.Saykin и соавт., 1994). Классические нейролептики за счет развития экстрапирамидных симптомов могут способствовать ухудшению не только негативной симптоматики, но и нейрокогнитивного дефицита (D.King, 1990). Появление нового поколения антипсихотиков привело к пересмотру целого ряда положений. Более благоприятный профиль побочных эффектов способствовал улучшению соблюдения режима приема этих препаратов (так называемая комплаентность), росту уровня социально-бытовой адаптации и функционирования, а также качества жизни больных и как следствие уменьшению числа рецидивов заболевания (С.Н.Мосолов, 2001).
Применение атипичных антипсихотиков уменьшает выраженность не только негативных симптомов, но и дефицита познавательных функций. В целом все атипичные антипсихотики превосходят классические нейролептики по способности влиять на проявления когнитивного дефицита у больных шизофренией. Однако отдельные побочные симптомы, такие как антимускариновая активность клозапина и оланзапина или дозозависимое развитие экстрапирамидных симптомов рисперидона, могут вызывать ухудшение тех или иных нейрокогнитивных функций (С.О.Кабанов, С.Н.Мосолов, 2003).
Все это позволило некоторым авторам утверждать, что атипичные антипсихотики влияют на первичный когнитивный дефицит при шизофрении (S. Purdon и соавт., 2000). Однако существует и другая точка зрения, высказанная, в частности, T. Sharma и D. Mockler (1998 г.), что положительный эффект нового поколения антипсихотиков связан, по всей вероятности, только с меньшей способностью вызывать нейролептический псевдопаркинсонизм.
Среди всех атипичных антипсихотиков наименьшей способностью вызывать экстрапирамидные побочные симптомы обладают клозапин (лепонекс, азалептин) и кветиапин (сероквель) (С.Н.Мосолов, 1996). Сероквель в клинических исследованиях доказал свою эффективность, сравнимую как с классическими, так и с другими атипичными антипсихотиками (L.Arvanitis и соавт., 1997; С.Н. Мосолов и соавт., 2001).
Работ по оценке влияния сероквеля на когнитивный дефицит при шизофрении относительно немного. Одной из первых была опубликована работа K.Sax и соавт. (1998 г.), в которой они показали, что после двухмесячного лечения кветиапином у больных шизофренией происходит нормализация характеристик внимания, оцениваемых по Continuous Performance Test. В последующих работах акцент делался на улучшении в процессе лечения кветиапином речевой беглости и вербальной памяти (D.Velligan, A.Miller, 1999). По данным других авторов, кветиапин улучшает выполнение тестов речевой беглости, моторные и исполнительские функции (J.Hellewell, 2000; S. Purdon и соавт., 2001). Назначение кветиапина в дозе 600 мг/сут значимо улучшало исполнительские функции, вербальную память и внимание после 24 нед лечения стабильных амбулаторных пациентов. При этом уменьшение когнитивного дефицита не было связано только с редукцией позитивной и негативной симптоматики, побочными эффектами терапии или использованием антихолинергических средств (Velligan D. и соавт., 2002). Последним было опубликовано исследование K. Good и соавт. (2002 г.), в котором изучалось когнитивное функционирование больных с первым эпизодом шизофрении, принимавших сероквель в течение года. Через 3 мес лечения (первое тестирование после начала терапии) отмечено улучшение внимания, а через 6 мес статистически достоверное улучшение наблюдали также при выполнении речевых и исполнительских функций.
Недостаточное количество публикаций о влиянии сероквеля на когнитивный дефицит при шизофрении и послужило предпосылкой нашего исследования.
Цель и задачи исследования
Настоящее исследование выполнено с целью изучения сравнительной динамики различных нейрокогнитивных функций у больных параноидной шизофренией при длительном применении сероквеля и галоперидола.
В ходе исследования рассматривались следующие вопросы:
- Сравнительная динамика некоторых нейрокогнитивных функций в группах больных параноидной шизофренией, принимавших сероквель и галоперидол.
- Сравнение результатов выполнения нейрокогнитивных тестов в группах больных с впервые выявленной шизофренией и хроническим рецидивирующим течением при лечении сероквелем и галоперидолом.
- Изучение влияния психопатологической симптоматики на отдельные нейрокогнитивные функции.
Материалы и методы
Психопатологическую симптоматику оценивали по шкале позитивных и негативных синдромов – PANSS (S.Kay и соавт., 1987).
Все испытуемые выполняли батарею нейрокогнитивных тестов до начала терапии, а также через 1, 3, 6 и 12 мес лечения.
Применены следующие нейрокогнитивные тестовые методики:
- Проба на определение критической частоты слияния мелькания (КЧС).
- Тест на зрительно-моторную координацию (Trail making test, TMT).
- Тест беглости речевых ответов (Verbal fluency test, VFT).
- Тест Струпа (Stroop color word interference test).
- Тест Лурия на запоминание 10 не связанных по смыслу слов для проверки вербальной памяти.
- Тест Бентона для проверки невербальной памяти.
- Висконсинский тест по сортировке карточек (Wisconsin Card Sorting Test – WCST) применяли для оценки исполнительских функций.
- Тест Равена для оценки невербального абстрактного мышления.
Результаты исследования обрабатывали при помощи статистической программы Statistica 5.7. Влияние психопатологической симптоматики на выполнение отдельных нейрокогнитивных тестов рассчитывали при помощи метода ранговой корреляции Спирмена. Для оценки взаимодействия факторов терапии и номера эпизода (первичный или повторный) проводили двухфакторный дисперсионный анализ.
В исследование включены 67 больных в возрасте от 17 до 55 лет с диагнозом параноидной шизофрении в соответствии с критериями МКБ-10.
Критерием отбора являлось обострение заболевания (наличие не менее 80 баллов по шкале PANSS).
Из исследования исключали больных с органическим заболеванием ЦНС, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, выраженной депрессивной симптоматикой на момент исследования, а также беременных и женщин в период лактации.
Больным, получавшим нейролептики к началу исследования, проводили двухдневный период отмены. При необходимости в этот период допускали применение транквилизаторов. После окончания периода отмены рандомизированно назначали сероквель или галоперидол.
Дозу препарата определял лечащий врач в зависимости от клинической картины заболевания. При развитии экстрапирамидных побочных симптомов назначали корректоры (тригексифенидил) в адекватных дозах.
Основные демографические показатели исследуемых групп представлены в табл. 1.
Из всех включенных в исследование пациентов 3 мес терапии прошли 42 больных, 6 мес – 36, 12 мес – 29 больных.
Впервые выявленное заболевание (первый эпизод) зарегистрировано у 39 больных. У 28 больных отмечены повторные эпизоды болезни при длительности заболевания более 1 года. Их демографические показатели представлены в табл. 2.
Среди впервые заболевших терапию регулярно принимали в течение 3 мес 22 больных, 6 мес – 20, 12 мес – 18 больных. Среди больных с повторными эпизодами заболевания: 3 мес – 20 больных, 6 мес – 16, 12 мес – 11 больных.
Таким образом, исследуемые терапевтические группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам, в том числе и по образовательному уровню, который рассчитывался по общему числу лет, затраченных больным на образование в школе, средних специальных и высших учебных заведениях.
Результаты
В обеих терапевтических группах больных отмечена статистически значимая редукция общего балла шкалы PANSS (р<0,001) с первого месяца терапии. При этом если улучшение позитивной симптоматики оказалось сходным в обеих группах (р<0,001), то статистически значимая редукция негативной симптоматики отмечена только в группе сероквеля, начиная с 1-го месяца терапии (р<0,01).
Сравнение между собой групп больных с первым эпизодом и хроническим течением болезни показало, что статистически достоверное снижение как общего балла по шкале PANSS, так и балла подшкалы позитивной симптоматики шкалы PANSS отмечено с 1-го месяца терапии среди принимавших как сероквель (р<0,008), так и галоперидол (p<0,008 у первичных больных и p<0,003 для больных с хроническим течением болезни). Статистически значимая редукция негативной симптоматики отмечена только в группе больных, получавших сероквель (р<0,008), как у пациентов с первым эпизодом, так и в группе с хроническим течением болезни начиная с 1-го месяца терапии. Между собой группы первичных больных, принимавших сероквель и галоперидол, статистически достоверно различались по общему баллу шкалы PANSS (p<0,034 на 1-м месяце лечения, p<0,012 на 3-м, p<0,001 на 6-м и 12-м) и по подшкале негативной симптоматики с 1-го месяца терапии (p<0,022 на 1-м месяце лечения, p<0,027 на 3-м, p<0,013 на 6-м и p<0,009 на 12-м). Отсутствовали статистически достоверные различия между группами больных с хроническим течением и подшкале позитивной симптоматики больных с первым эпизодом.
Таблица 1. Демографическая характеристика терапевтических групп больных
|
Показатель |
Сероквель |
Галоперидол |
|
Всего |
31 |
36 |
|
Мужчины |
19 |
20 |
|
Женщины |
12 |
16 |
|
Возраст, лет |
28,94±9,70 |
27,70±7,79 |
|
Длительность болезни, годы |
2,67±2,092 |
2,50±2,06 |
|
Образование, лет |
12,94±2,26 |
11,95±2,01 |
Таблица 2. Демографическая характеристика больных с впервые выявленным заболеванием и хроническим рецидивирующим течением
|
Показатель |
Первичные |
Повторные | ||
|
сероквель |
галоперидол |
сероквель |
галоперидол | |
|
Всего |
18 |
21 |
13 |
15 |
|
Мужчины |
11 |
9 |
8 |
11 |
|
Женщины |
7 |
12 |
5 |
4 |
|
Возраст, лет |
27,22±11,78 |
28,22±8,06 |
30,67±7,40 |
27,27±7,93 |
|
Образование, лет |
13±2,40 |
12,33±2,24 |
12,89±2,26 |
11,64±1,86 |
|
Длительность болезни, годы |
4,33±1,73 |
3,73±2,10 | ||
Таблица 3. Сравнительные показатели выполнения когнитивных тестов на внимание и память в процессе лечения сероквелем (Сер.) и галоперидолом (Гал.)
|
Период сравнения |
Препарат |
КЧС |
ТМТ-А |
ТМТ-В |
Струп-1 |
Струп-2 |
10 слов |
Тест Бентона |
|
Фон |
Сер. (n=31) |
22,53±2,13 |
33,50±12,69 |
105,67±27,65 |
24,44±4,05 |
94,00±41,72 |
6,76±0,96 |
5,28±1,18 |
|
Гал. (n=36 ) |
24,03±3,49 |
33±13,81 |
125±43,23 |
25,8±4,46 |
88,75±23,90 |
6,67±0,91 |
5,25±1,41 | |
|
1 мес |
Сер. (n=31) |
22,19±2,23 |
26,50±7,96* |
63,89±18,01** |
23,28±3,91 |
79,39±31,71* |
7,62±1,11** |
5,61±1,24 |
|
Гал. (n=36) |
23,28±2,13 |
30,8±9,55 |
86,15±27,03** |
24,35±2,96 |
75,95±17,39* |
7,18±0,79* |
5,65±1,50 | |
|
3 мес |
Сер. (n=22) |
22,36±1,96 |
25,50±8,68* |
61,72±14,44** |
22,89±3,01 |
74,67±27,51** |
7,77±1,25** |
5,56±1,34 |
|
Гал. (n=20 ) |
23,06±2,49 |
31,3±12,82 |
87,55±29,01** |
25,35±4,02 |
70,55±21,24** |
7,35±0,94* |
5,5±1,82 | |
|
6 мес |
Сер. (n=18) |
22,32±2,32 |
26,39±7,32* |
64,89±14,55** |
23,50±3,70 |
74,61±27,15** |
7,68±0,86** |
5,50±1,29 |
|
Гал. (n=18) |
22,845±2,45 |
32,3±14,72 |
87,75±28,98** |
25,25±3,57 |
72,1±21,33* |
7,35±0,92* |
5,6±1,76 | |
|
12 мес |
Сер. (n=15) |
22,54±1,88 |
26,11±6,65* |
61,44±12,86** |
23,17±3,22 |
71,33±24,30** |
7,76±0,80** |
5,44±1,29 |
|
Гал. (n=14) |
23,08±2,45 |
30,8±10,36 |
87,3±31,63** |
25,35±3,47 |
70,2±21,70** |
7,38±0,81* |
5,65±1,76 | |
|
Примечание. * р<0,01; ** р<0,001 по сравнению с фоном. | ||||||||
Таблица 4. Сравнительные показатели выполнения когнитивных тестов на формально-логическое мышление, речевые и исполнительные функции в процессе лечения сероквелем (Сер.) и галоперидолом (Гал.)
|
Период сравнения |
Препарат |
Речевая беглость |
Тест Равена |
WCST | |
|
кат. |
бук. | ||||
|
Фон |
Сер. (n=31) |
34,22±5,87 |
32,00±7,84 |
70,94±20,43 |
4,22±1,48 |
|
Гал. (n=36 ) |
33,05±4,22 |
32,9±7,20 |
71,5±18,97 |
3,9±2,02 | |
|
1 мес |
Сер. (n=31) |
39,56±7,16*** |
36,72±9,66* |
71,28±24,56 |
4,56±1,38 |
|
Гал. (n=36) |
35,1±3,88 |
34,8±7,27 |
70,2±15,16 |
3,85±2,18 | |
|
3 мес |
Сер. (n=22) |
40,06±7,01*** |
38,22±10,77*** |
74,83±23,40 |
4,78±1,40* |
|
Гал. (n=20 ) |
35,6±7,71 |
33,9±9,26 |
75±22,06 |
4,1±2,02 | |
|
6 мес |
Сер. (n=18) |
40,50±9,11*** |
36,78±10,17** |
75,39±23,40 |
4,89±1,32** |
|
Гал. (n=18) |
35,75±7,34 |
34,1±9,82 |
74,25±22,29 |
4,1±1,97 | |
|
12 мес |
Сер. (n=15) |
40,83±7,90*** |
37,11±10,01*** |
75,22±23,76 |
5,17±0,99** |
|
Гал. (n=14) |
35,25±5,91 |
34,75±8,59 |
72,7±19,35 |
4,25±2,00 | |
|
Примечание. * p<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 по сравнению с фоном. | |||||
Таблица 5. Сравнительные показатели выполнения когнитивных тестов на внимание и память в процессе лечения сероквелем (Сер.) и галоперидолом (Гал.) у больных с первым эпизодом болезни
|
Период сравнения |
Препарат |
КЧС |
ТМТ-А |
ТМТ-В |
Струп-1 |
Струп-2 |
10 слов |
Тест Бентона |
|
Фон |
Сер. (n=18) |
22,94±2,46 |
30,11±10,31 |
111,89±25,34 |
24,22±2,95 |
90,56±37,09 |
6,93±0,85 |
5,33±1,12 |
|
Гал. (n=21 ) |
23,19±4,42 |
37,56±18,43 |
130,11±55,22 |
24,78±4,99 |
81,33±20,69 |
6,60±0,92 |
5,22±1,48 | |
|
1 мес |
Сер. (n=18) |
22,61±2,37 |
26,56±8,03 |
61,89±18,39*** |
23,67±3,24 |
68,78±17,61*** |
7,69±0,63** |
5,89±0,78 |
|
Гал. (n=21) |
22,41±2,09 |
34,22±10,60 |
85,78±31,31*** |
24,11±2,85 |
70,00±17,54** |
7,11±0,87* |
5,67±1,80 | |
|
3 мес |
Сер. (n=12) |
22,66±2,10 |
25,56±7,68 |
61,22±16,20*** |
23,56±3,21 |
66,56±14,93*** |
8,11±0,99*** |
5,67±1,22 |
|
Гал. (n=10) |
21,50±2,40 |
34,67±17,07 |
92,00±37,25*** |
24,22±4,74 |
63,44±16,54*** |
7,69±1,20* |
5,67±2,06 | |
|
6 мес |
Сер. (n=11) |
23,50±1,66 |
25,11±6,86* |
61,67±14,90*** |
23,89±3,95 |
65,44±15,97*** |
7,84±0,61*** |
5,89±1,05 |
|
Гал. (n=9) |
21,46±2,23 |
36,22±20,47 |
87,22±31,50*** |
24,11±3,18 |
62,89±13,12*** |
7,58±0,87** |
5,56±1,81 | |
|
12 мес |
Сер. (n=9) |
23,39±1,62 |
24,89±7,22* |
60,11±14,10*** |
23,67±3,54 |
64,00±17,23*** |
7,84±0,55*** |
5,78±1,09 |
|
Гал. (n=9) |
21,52±2,33 |
32,44±14,05 |
88,33±37,92*** |
23,78±3,83 |
60,78±12,44*** |
7,51±0,81* |
5,67±1,73 | |
|
Примечание. * p<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 по сравнению с фоном | ||||||||
Таблица 6. Сравнительные показатели выполнения когнитивных тестов на формально-логическое мышление, речевые и исполнительные функции в процессе лечения сероквелем (Сер.) и галоперидолом (Гал.) у больных с первым эпизодом болезни
|
Период сравнения |
Препарат |
Речевая беглость |
Тест Равена |
WCST | |
|
кат. |
бук. | ||||
|
Фон |
Сер. (n=13) |
33,67±6,22 |
34,78±7,56 |
73,89±21,57 |
4,44±1,88 |
|
Гал. (n=15 ) |
31,33±3,50 |
33,00±7,58 |
73,67±20,00 |
4,00±2,18 | |
|
1 мес |
Сер. (n=13) |
39,89±5,46** |
39,33±10,12* |
74,22±19,34 |
4,89±1,54 |
|
Гал. (n=15) |
33,67±3,74 |
35,67±9,22 |
71,33±14,79 |
4,11±2,37 | |
|
3 мес |
Сер. (n=10) |
39,67±5,87** |
41,00±11,73** |
78,67±21,14 |
5,00±1,22* |
|
Гал. (n=10) |
36,67±9,55 |
35,67±12,20 |
78,22±24,71 |
4,11±2,37 | |
|
6 мес |
Сер. (n=7) |
41,00±7,45** |
39,67±11,22** |
80,89±21,33 |
5,00±1,12* |
|
Гал. (n=9) |
35,00±7,48 |
33,89±10,74 |
73,22±23,05 |
4,22±2,33 | |
|
12 мес |
Сер. (n=6) |
41,11±5,88** |
40,11±10,07** |
77,33±21,84 |
5,11±1,17* |
|
Гал. (n=5) |
35,78±6,94 |
36,78±10,43 |
76,00±22,39 |
4,22±2,33 | |
|
Примечание. * p<0,05; ** р<0,01 по сравнению с фоном | |||||
Таблица 7. Сравнительные показатели выполнения когнитивных тестов на внимание и память в процессе лечения сероквелем (Сер.) и галоперидолом (Гал.) у больных с хроническим течением болезни
|
Период сравнения |
Препарат |
КЧС |
ТМТ-А |
ТМТ-В |
Струп-1 |
Струп-2 |
10 слов |
Тест Бентона |
|
Фон |
Сер. (n=13) |
22,12±1,81 |
36,89±14,50 |
99,44±29,91 |
24,67±5,10 |
97,44±47,91 |
6,58±1,08 |
5,22±1,30 |
|
Гал. (n=15) |
24,72±2,52 |
29,27±7,52 |
120,82±32,69 |
27,00±4,31 |
94,82±25,54 |
6,73±0,94 |
5,27±1,42 | |
|
1 мес |
Сер. (n=13) |
21,78±2,14 |
26,44±8,38** |
65,89±18,48** |
22,89±4,65 |
90,00±39,66 |
7,56±1,50** |
5,33±1,58 |
|
Гал. (n=15) |
23,99±1,97 |
28,00±8,00 |
86,45±24,57** |
24,45±3,11 |
80,82±16,45 |
7,24±0,76** |
5,64±1,29 | |
|
3 мес |
Сер. (n=10) |
22,06±1,88 |
25,44±10,05** |
62,22±13,42** |
22,22±2,82 |
82,78±35,18** |
7,42±1,44** |
5,44±1,51 |
|
Гал. (n=10) |
24,34±1,78 |
28,55±7,80 |
83,91±21,36** |
26,18±3,19 |
76,36±23,58** |
7,07±0,57* |
5,36±1,69 | |
|
6 мес |
Сер. (n=7) |
21,14±2,35 |
27,67±7,94** |
68,11±14,30** |
23,11±3,62 |
83,78±33,50** |
7,51±1,06** |
5,11±1,45 |
|
Гал. (n=9) |
23,98±2,06 |
29,09±7,15 |
88,18±28,31** |
25,91±3,45 |
79,64±24,25** |
7,16±0,95* |
5,64±1,80 | |
|
12 мес |
Сер. (n=6) |
21,70±1,81 |
27,33±6,20** |
62,78±12,19** |
22,67±3,00 |
78,67±28,93** |
7,67±1,01** |
5,11±1,45 |
|
Гал. (n=5) |
24,35±1,77 |
29,45±6,44 |
86,45±27,36** |
26,64±2,66 |
77,91±25,01** |
7,27±0,83** |
5,64±1,86 | |
|
Примечание. * p<0,05; ** р<0,01 по сравнению с фоном. | ||||||||
Таблица 8. Сравнительные показатели выполнения когнитивных тестов на формально-логическое мышление, речевые и исполнительные функции в процессе лечения сероквелем (Сер.) и галоперидолом (Гал.) у больных с хроническим течением болезни
|
Период сравнения |
Препарат |
Речевая беглость |
Тест Равена |
WCST | |
|
кат. |
бук. | ||||
|
Фон |
Сер. (n=13) |
34,78±5,80 |
29,22±7,50 |
68,00±20,05 |
4,00±1,00 |
|
Гал. (n=15) |
34,45±4,39 |
32,82±7,25 |
69,73±18,87 |
3,82±1,99 | |
|
1 мес |
Сер. (n=13) |
39,22±8,89 |
34,11±8,98** |
68,33±29,81 |
4,22±1,20 |
|
Гал. (n=15) |
36,27±3,74 |
34,09±5,59 |
69,27±16,11 |
3,64±2,11 | |
|
3 мес |
Сер. (n=10) |
40,44±8,34* |
35,44±9,57** |
71,00±26,15 |
4,56±1,59 |
|
Гал. (n=10) |
34,73±6,18 |
32,45±6,23 |
72,36±20,47 |
4,09±1,81 | |
|
6 мес |
Сер. (n=7) |
40,00±10,97* |
33,89±8,65** |
69,89±25,30 |
5,11±0,78** |
|
Гал. (n=9) |
36,36±7,53 |
34,27±9,53 |
75,09±22,75 |
4,00±1,73 | |
|
12 мес |
Сер. (n=6) |
40,56±9,89* |
34,11±9,55** |
73,11±26,69 |
5,22±0,83** |
|
Гал. (n=5) |
34,82±5,23 |
33,09±6,82 |
70,00±17,11 |
4,27±1,79 | |
|
Примечание. * p<0,05; ** р<0,01 по сравнению с фоном. | |||||
Результаты двухфакторного дисперсионного анализа выполнения теста ТМТ-В в процессе терапии сероквелем и галоперидолом.
Полученные данные согласуются с многочисленными работами, показывающими редукцию негативной симптоматики у больных, длительно принимающих атипичные антипсихотики, по сравнению с отсутствием такой динамики при лечении классическими нейролептиками. Редукция негативной симптоматики с 1-го месяца лечения сероквелем как в группе больных с первым эпизодом, так и с хроническим течением болезни, возможно, связана с тем, что большая часть пациентов до начала приема сероквеля принимала классические нейролептики. Таким образом, в первую очередь редукции подвергалась вторичная негативная симптоматика, связанная с приемом I поколения антипсихотических препаратов. Об этом косвенно свидетельствует и отсутствие статистически достоверного снижения негативной симптоматики в группе больных, принимавших галоперидол, несмотря на редукцию позитивной симптоматики.
Существенные различия выявлены при оценке изменения выполнения нейрокогнитивных тестов в процессе лечения. Уже с 1-го месяца лечения у больных, принимавших сероквель, отмечено статистически значимое улучшение выполнения теста ТМТ-А (p<0,01), ТМТ-В (p<0,001), второй части теста Струпа (р<0,01), теста на запоминание десяти слов (p<0,001), категориальной (p<0,001) и буквенной части (p<0,05) теста беглости речевых ответов. К 3-му месяцу лечения сероквелем достоверно значимое улучшение показателей наблюдалось также и по Висконсинскому тесту (р<0,05), а выполнение второй части теста Струпа и буквенной части теста беглости речевых ответов достигало более высоких цифр (р<0,001). К 6-му месяцу приема сероквеля положительная динамика сохранялась по Висконсинскому тесту (p<0,01). Выполнение пробы на определение КЧС, первой части теста Струпа, теста Бентона и теста Равена не изменялось в процессе терапии.
Результаты тестов показывают, что уже с 1-го месяца лечения у больных, принимающих сероквель, улучшаются показатели внимания, вербальной памяти и редуцируются нарушения вербальной продуктивности. К 3-му месяцу лечения происходит улучшение исполнительских функций и дальнейшая нормализация нарушений внимания. При этом уровень бодрствования, способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление не изменяются в процессе лечения.
В группе больных, принимавших галоперидол, редукция когнитивных нарушений не была столь заметной. Отмечено улучшение выполнения ТМТ-В (p<0,001), второй части теста Струпа (p<0,01) и теста на запоминание десяти слов (p<0,01) начиная с 1-го месяца лечения. К 3-му месяцу выполнение второй части теста Струпа достигало более высоких цифр (p<0,001). Несмотря на то что ТМТ-В и тест Струпа косвенным образом оценивают исполнительские функции, отсутствие улучшения по другим тестам, непосредственно ответственных за измерение данной функции, позволяет заключить, что при лечении галоперидолом происходило только улучшение показателей внимания. Статистически достоверное различие между группами отмечено только по результатам выполнения теста ТМТ-В с 1-го месяца лечения (p<0,001). Результаты выполнения когнитивных тестов представлены в табл. 3, 4.
При сравнении групп больных с первым эпизодом и хроническим течением болезни выяснилось, что их показатели в целом повторяют динамику показателей общей группы среди больных, принимавших как сероквель, так и галоперидол. Различия отмечены только в группе больных с хроническим течением болезни, принимавших сероквель, у которых позже наблюдалось статистически достоверное улучшение исполнительских и речевых функций, оцениваемых по Висконсинскому тесту (p<0,01 с 6-го месяца терапии) и категориальной части теста беглости речевых ответов (p<0,05 c 3-го месяца лечения). В группе больных с первым эпизодом болезни, принимавших сероквель, статистически достоверное улучшение выполнения теста ТМТ-А отмечено только с 6-го месяца терапии (p<0,05). Таким образом, у больных с длительным течением болезни отмечается более позднее наступление улучшения исполнительских и речевых функций. В то время как улучшение моторных функций у больных с несколькими эпизодами происходило быстрее, отражая, по всей видимости, редукцию экстрапирамидных симптомов, связанных с предшествующим приемом классических нейролептиков. Динамика показателей выполнения когнитивных тестов в группе больных как с первым эпизодом, так и с хроническим течением болезни, принимавших галоперидол, не отличалась от показателей общей группы. Различия между терапевтическими группами достигали статистической достоверности только по результатам выполнения теста ТМТ-В как для первичных больных (p<0,058 на 1-м месяце лечения, p<0,047 на 3-м, p<0,078 на 6-м и p<0,058 на 12-м), так и для больных с хроническим течением (p<0,068 на 1-м месяце лечения, p<0,02 на 3-м, p<0,13 на 6-м и p<0,03 на 12-м). Между группами больных с первым эпизодом и хроническим течением болезни, принимавших один препарат (сероквель либо галоперидол), статистически достоверных различий выполнения когнитивных тестов не отмечено. Данные по выполнению когнитивных тестов представлены в табл. 5–8.
При проведении корреляционного анализа между клинической симптоматикой и нейрокогнитивными тестами отмечены значимые положительные корреляции между общим баллом шкалы PANSS и выполнением теста Струпа в общей группе больных, принимавших сероквель (r=+0,49, p<0,039 на 3-м месяце лечения, r=+0,60, p<0,007 на 6-м и r=+0,58, p<0,012 на 12-м), в группе больных с первым эпизодом, принимавших сероквель (r=+0,68, p<0,04 на 6-м месяце лечения и r=+0,72, p<0,03 на 12-м), и в группе больных с хроническим течением, принимавших галоперидол (r=+0,60, p<0,05 на 6-м месяце лечения и r=+0,55, p<0,08 на 12-м), а также положительные корреляции между общим баллом шкалы PANSS и выполнением теста ТМТ-В в группе больных с первым эпизодом болезни, принимавших сероквель (r=+0,68, p<0,04 на 1-м месяце лечения и r=+0,75, p<0,02 на 3-м), и в группе больных с хроническим течением, принимавших галоперидол (r=+0,60, p<0,05 на 6-м месяце лечения и r=+0,55, p<0,08 на 12-м).
Между позитивной симптоматикой по шкале PANSS и выполнением теста Струпа наблюдались положительные корреляции в общей группе больных, принимавшей сероквель (r=+0,56, p<0,02 на 6-м месяце лечения и r=+0,51, p<0,03 на 12-м), больных с первым эпизодом болезни, принимавших сероквель (r=+0,77, p<0,01 в фоновой точке, r=+0,60, p<0,09 на 6-м месяце лечения и r=+0,65, p<0,06 на 12-м), и больных с хроническим течением, принимавших галоперидол (r=+0,54, p<0,09 на 6-м месяце лечения, r=+0,66, p<0,03 на 12-м), а также положительные корреляции между позитивной симптоматикой по шкале PANSS и выполнением теста ТМТ-В в общей группе больных, принимавших сероквель (r=+0,47, p<0,05 на 6-м месяце лечения), и группой первичных больных, принимавших сероквель (r=+0,75, p<0,02 на 1-м месяце лечения, r=+0,73, p<0,03 на 3-м, r=+0,59, p<0,09 на 6-м и r=+0,63, p<0,07 на 12-м). Кроме того, выявлены отрицательные корреляции между позитивной симптоматикой по шкале PANSS и выполнением теста на запоминание 10 слов в общей группе больных, принимавших сероквель (r=-0,49, p<0,04 на 3-м месяце лечения, r=-0,40, p<0,05 на 6-м и r=-0,41, p<0,05 на 12-м).
С негативной симптоматикой по шкале PANSS были выявлены отрицательные корреляции с буквенной частью теста беглости речевых ответов в общей группе больных, принимавших сероквель (r=-0,47, p<0,05 в фоновой точке, r=-0,53, p<0,02 на 1-м месяце лечения, r=-0,54, p<0,02 на 3-м, r=-0,59, p<0,01 на 6-м и r=-0,63, p<0,005 на 12-м), и в группе больных с хроническим течением, принимавших галоперидол (r=-0,68, p<0,02 в фоновой точке, r=-0,65, p<0,03 на 1-м месяце лечения, r=-0,59, p<0,05 на 3-м и r=-0,56, p<0,07 на 6-м), а также положительные корреляции между негативной симптоматикой по шкале PANSS и выполнением теста Струпа в общей группе больных, принимавших сероквель (r=+0,48, p<0,04 на 1-м месяце лечения, r=+0,56, p<0,02 на 3-м, r=+0,66, p<0,002 на 6-м и r=+0,63, p<0,004 на 12-м), и группе больных с хроническим течением, принимавших галоперидол (r=+0,69, p<0,02 на 6-м месяце лечения и r=+0,72, p<0,01 на 12-м).
Учитывая наличие двух различных факторов (сероквель/галоперидол и первый/повторный эпизод), одновременно оказывающих воздействие на изучаемых больных, проведен двухфакторный дисперсный анализ для оценки их взаимодействия. Оценивали влияние фактора терапии и номера эпизода на выполнение теста ТМТ-В, применяемого для выявления нарушений как внимания, так и исполнительских функций. Хотя статистически значимое улучшение отмечено в обеих группах, только по выполнению данного теста наблюдали различие между группами, начиная с 1-го месяца терапии, как в целом между терапевтическими группами, так и при разделении больных на группы с первым эпизодом и хроническим течением болезни. В результате двухфакторного дисперсионного анализа были получены следующие результаты:
- Отсутствовало влияние фактора эпизода на выполнение теста ТМТ-В (F=0,97, p<0,45).
- Отсутствовало влияние сочетанных факторов терапии и номера эпизода на выполнение теста ТМТ-В (F=0,29, p<0,91).
- Наибольшее значение имел фактор терапии (F=2,48, p<0,05).
Представляется весьма важным, что фактор терапии имел намного более весомое значение, по сравнению с фактором номера эпизода. Рисунок иллюстрирует результаты дисперсионного анализа.
Обсуждение
Наши результаты согласуются с данными, полученными другими исследователями. При этом сероквель показал большую эффективность в коррекции проявлений когнитивного дефицита по сравнению с галоперидолом. В первую очередь это касается исполнительских функций и вербальной продуктивности. Возможно, это отражает тот факт, что только при лечении сероквелем отмечена редукция негативной симптоматики. В то время как когнитивные функции, более тесно связанные с продуктивными симптомами, такими как внимание и вербальная память, улучшались в обеих группах. С другой стороны, наличие седативного эффекта антипсихотической терапии позволяло предположить ухудшение внимания и уровня бодрствования. Однако важно различать острые и хронические эффекты антипсихотиков на когнитивные функции. На начальных этапах психофармакотерапии формируется кратковременное преходящее нарушение психофизиологических функций, а также выполнение многих тестов на внимание и моторную координацию. В дальнейшем развиваются адаптационные и компенсаторно-приспособительные процессы, в том числе к седативному эффекту антипсихотиков (Б.И.Бенькович, 1999), а также за счет сопутствующего улучшения позитивной симптоматики (G.Cassens и соавт., 1990).
Улучшение моторных функций при лечении сероквелем, по всей видимости, отражало отсутствие у данного препарата экстрапирамидных симптомов во всем диапазоне доз. При этом уровень бодрствования, способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление не изменялись при лечении обоими препаратами. Таким образом, представляется логичным разделить все когнитивные функции на три основные группы по отношению терапии. Первая группа, к которой относятся функции внимания и вербальная память, связана с продуктивной симптоматикой, вторая группа, в которую входят исполнительные и речевые функции, – с негативными симптомами и, наконец, последняя группа, включающая способность к чтению, зрительную память и формально-логическое мышление, относительно независима от терапии. Динамика редукции когнитивного дефицита оказалась сходной между группой первичных больных и группой больных с хроническим течением болезни как для сероквеля, так и для галоперидола. Это еще раз подчеркивает большую важность фактора терапии по сравнению с фактором номера эпизода.
Таким образом, результаты исследования позволяют рекомендовать сероквель для коррекции когнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией как с первым эпизодом, так и с хроническим течением болезни.
Список исп. литературыСкрыть список1. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система. Ростов-на-Дону: Феникс, 1999.
2. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Магомедова М.В. Соотношение нейрокогнитивного дефицита и социального функционирования у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством на различных этапах заболевания. Социальн. и клин. психиат., 2001; 4: 31–5.
3. Кабанов С.О., Мосолов С.Н. Нейролептики и нейрокогнитивный дефицит при шизофрении. Рос. психиат. журн., 2003; 5: 60–8.
4. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Восток, 1996.
5. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001.
6. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений параноидной шизофрении (метаанализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона и кветиапина). Социальн. и клин. психиат., 2001; 2: 59–65.
7. Andreasen NC. Negative symptoms in schizophrenia. Definition and reliability. Arch Gen Psych 1982; 39: 784–8.
8. Arvanitis LA, Miller BG and the Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of 'Seroquel" (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psych 1997; 42: 233–46.
9. Bilder RM, Goldman RS, Robinson D et al. Neuropsychology of first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J Psych 2000; 157: 549–59.
10. Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS, Gutheil TG. Neuroleptics: effects on neuropsychological function in chronic schizophrenic patients. Schizophr Bull 1990; 16 (3): 477–99.
11. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine: Discussion 2. Br J Psych, 1980; 137: 383–6.
12. Good KP, Kiss I, Buiteman C et al. Improvement in cognitive functioning in patients with first-episode psychosis during treatment with quetiapine: an interim analysis. Br J Psych 2002; 181: 45–9.
13. Hellewell JSE. The Effect of Quetiapine (Seroquel®) in Improving Cognitive Impaiment in Schizophrenia (poster). Presented at the 13th European College of Neuropsychopharmacology Congress, 9–13 September 2000, Munich, Germany.
14. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia Schizophr Bull 1987; 13: 261–76.
15. King DJ. The effect of neuroleptics on cognitive and psychomotor function. Br J Psych 1990; 157: 799–811.
16. Liddle PF. Schizophrenic syndromes, cognitive performance and neurological dysfunction. Psycholog Med 1987; 17: 49–57.
17. Purdon SE, Jones BD, Stip E et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia. Arch Gen Psych 2000; 57: 249–58.
18. Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psych & Neuroscience 2001; 26(2): 137–49.
19. Sax KW, Strakowski SM, Keck PE. Attentional improvement following quetiapine fumarate treatment in schizophrenia. Schizophr Res 1998; 33 (3) 151–5.
20. Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE et al. Neuropsyhological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psych 1994; 51: 124–31.
21. Sharma T, Harvey Ph. Cognition in schizophrenia. Impairments, importance, and treatment strategies. University Press, Oxford 2000.
22. Sharma T, Mockler D. The cognitive efficacy of atypical antipsychotics in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18(suppl): 12–9.
23. Velligan DI, Miller AL. Cognitive dysfunction in schizophrenia and its importance for the clinical outcome: the place of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 23): 25–8.
24. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J et al. Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophrenia Research 2002; 53: 239–48.