Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006
Место селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в фармакотерапии обсессивно-компульсивного синдрома №01 2006
Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) относится к числу наиболее широко распространенных нарушений психического здоровья. Согласно современным классификациям болезней (МКБ-10, DSM-IV) ОКР является самостоятельной категорией, объединяющей психопатологические образования круга навязчивостей. Оно характеризуется персистирующими навязчивыми мыслями и образами (обсессии) и повторяющимся ритуальным поведением (компульсиями), сопровождаемыми ощущением насильственности [9, 10]. ОКР нарушает социальную функцию и экономический статус больного и часто приводит к инвалидизации [11, 12]. Нарушение социального функционирования больных ОКР сопоставимо с таковым пациентов с тяжелыми формами шизофрении [13]. ОКР не только значительно снижает качество жизни пациентов, но и накладывает значительный отпечаток на членов их семей и их взаимоотношения [11, 14].
В настоящее время установлено, что ОКР страдают не менее 2–3% населения [15]. По распространенности оно превышает такие заболевания, как шизофрения и тревожные расстройства [16].
Антидепрессанты, применяемые для лечения обсессивно-компульсивного расстройства
В терапии ОКР используют поведенческие, когнитивные, фармакологические методы лечения и их сочетание. Среди лекарственных средств наибольшую эффективность продемонстрировали антидепрессанты из группы ИОЗС. Препаратами выбора считают селективные ИОЗС (СИОЗС). Это обусловлено как их более высокой эффективностью по сравнению с большинством представителей других групп антидепрессантов, так и хорошей переносимостью.
Основными ИОЗС для лечения ОКР у взрослых больных являются кломипрамин, флувоксамин, флуоксетин, сертралин и пароксетин [45, 46], у детей и подростков – кломипрамин, флувоксамин и сертралин [46].
Кломипрамин и другие трициклические антидепрессанты
Механизм действия кломипрамина связан с угнетением обратного захвата серотонина, норадреналина и допамина. Эффективность кломипрамина у больных ОКР продемонстрирована в многочисленных контролируемых исследованиях [47–50]. Результаты первого многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата при лечении ОКР были опубликованы в 1991 г. В двух исследованиях показано, что при применении кломипрамина баллы по шкале Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (шкала оценки обсессивно-компульсивной симптоматики) у больных ОКР снижались в среднем на 38 и 44% по сравнению с 3 и 5% в группе, получавшей плацебо [49].
Рефрактерным к лечению больным кломипрамин можно вводить внутривенно. Эффективность пульс-терапии пероральным и внутривенным кломипрамином сравнивали в небольшом (15 пациентов) двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании. У 6 из 7 больных, получавших внутривенную терапию, ответ на лечение наблюдали через 4,5 дня после второго “пульса”, в то время как на пероральную терапию ответил только 1 из 8 пациентов [51].
В нескольких метаанализах было показано, что кломипрамин оказывает при ОКР более сильный эффект, чем СИОЗС [52–54]. Однако исследования, включенные в метаанализы, не были непосредственными сравнительными, а их участники различались по степени тяжести заболевания. В то же время в непосредственных сравнительных исследованиях СИОЗС по крайней мере не уступали по эффективности кломипрамину [55–59].
Другие (“несеротонинергические”) трициклические антидепрессанты проявляли в клинических исследованиях достаточно низкую антиобсессивную активность. Например, нортриптилин и имипрамин не превосходили по эффективности плацебо [60, 61]. “Несеротонинергические” трициклические антидепрессанты значительно уступали кломипрамину по антиобсессивному эффекту и в непосредственных сравнительных исследованиях [62–64], однако подобно кломипрамину способствовали улучшению общего состояния больных и уменьшению сопутствующих симптомов [61, 65–67]. В метаанализах клинических исследований показано, что трициклические антидепрессанты значительно уступают СИОЗС у больных ОКР как по эффективности, так и по переносимости [68].
СИОЗС
Среди СИОЗС наиболее тщательно изученными препаратами у больных ОКР являются флувоксамин, флуоксетин, сертралин и пароксетин. Так, эффективность флувоксамина была подтверждена результатами нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [69–71]. В одном из многоцентровых исследований было показано, что флувоксамин в суточной дозе 100–300 мг оказывает терапевтический эффект через 6 нед лечения у 43% больных (против 12% в группе плацебо) [72]. Достоверное превосходство флувоксамина над плацебо, начиная с 6-й недели лечения, отмечено и в другом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся в течение 10 нед [73].
Продемонстрирована значительно более высокая эффективность флувоксамина по сравнению с ингибитором обратного захвата норадреналина дезипрамином [70]. В нескольких двойных слепых рандомизированных исследованиях проведено сравнение флувоксамина с кломипрамином [74–77]. Их результаты свидетельствуют о равной эффективности препаратов, но лучшей переносимости флувоксамина, которая имеет особенно большое значение при длительном лечении больных ОКР [78, 79].
Поддерживающая терапия флувоксамином снижает риск рецидивов ОКР на 67% [79]. Согласно результатам двойного слепого контролируемого исследования для поддерживающей терапии препарат можно использовать в меньшей дозе – на 60–66% ниже первоначально эффективной [80]. Это позволяет без ущерба клиническому состоянию улучшить переносимость длительной терапии и приверженность пациентов лечению.
Эффективность и безопасность флувоксамина при ОКР продемонстрирована у разных категорий больных, в том числе детей, подростков [81–83] и лиц пожилого возраста [84–86]. Они были подтверждены и результатами фармакоэпидемиологических исследований, изучавших применение флувоксамина в реальной медицинской практике. Так, в многоцентровом 12-недельном исследовании, которое завершили 229 больных, показано, что флувоксамин снижает частоту и тяжесть симптомов ОКР, причем улучшение состояния пациентов наблюдали на всем протяжении исследования [87]. Единственным нежелательным симптомом, частота и тяжесть которого увеличились на ранней стадии лечения, была тошнота, однако уже через 4 нед она наблюдалась реже и была выражена слабее, чем до начала терапии.
В настоящее время у больных ОКР изучается лекарственная форма флувоксамина с контролируемым высвобождением действующего вещества. В многоцентровом двойном слепом исследовании, включавшем 253 взрослых пациента, она достоверно превосходила плацебо по показателям снижения тяжести заболевания и улучшения клинического состояния больных и хорошо переносилась ими [88]. Преимуществом лекарственной формы с контролируемым высвобождением действующего вещества может быть более быстрое развитие терапевтического эффекта – начиная с 12-й недели лечения [88].
В хорошо спланированных клинических исследованиях доказана эффективность сертралина при ОКР. Его превосходство по отношению к плацебо было продемонстрировано в ряде двойных слепых контролируемых исследований [89–92].
Сертралин также превосходил по эффективности и переносимости активные препараты сравнения – дезипрамин и кломипрамин [60, 94, 95]. Например, у пациентов с ОКР и большими депрессивными расстройствами применение сертралина позволяло достичь выраженного и стойкого улучшения симптомов (снижение на 40% или более) у значительно у большего числа пациентов, чем лечение дезипрамином. Число пациентов, выбывших из исследования вследствие побочных явлений, в группе сертралина было достоверно меньше, чем в группе дезипрамина [93]. Достоверные преимущества сертралина по эффективности перед кломипрамином у больных ОКР отмечено начиная с 16-й недели лечения. Отмену препарата в группе кломипрамина наблюдали в 2 раза чаще, чем в группе сертралина (26% против 11%) [94].
Эффективность сертралина так же, как и флувоксамина, была продемонстрирована не только в кратковременных, но и в длительных исследованиях. В них было показано, что сертралин позволяет эффективно поддерживать достигнутое при кратковременном лечении улучшение симптомов ОКР у взрослых и детей [94–97]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость препарата.
В 6-месячном сравнительном исследовании были продемонстрированы преимущества сертралина перед флуоксетином [95]. Через 12 нед лечения в группе сертралина 49,2% пациентов оценивались по шкале глобального клинического впечатления тяжести заболевания (Clinical Global Impression of Severity) как легко больные или не больные по сравнению с 24,6% в группе флуоксетина. Лечение сертралином также приводило к большему количеству ремиссий, чем лечение флуоксетином. Длительное применение сертралина в двух последовательных исследованиях (52 нед + 28 нед) хорошо переносилось пациентами и существенно улучшало качество их жизни по сравнению с плацебо. Из-за отсутствия клинического ответа или развития рецидива из второго исследования (28 нед) выбыло 9% пациентов в группе сертралина по сравнению с 24% в группе плацебо, из-за побочных явлений – 4,6 и 10,5% соответственно [94]. Таким образом, переносимость сертралина была лучше, чем переносимость плацебо. Ни один вид побочных явлений не наблюдали у пациентов, получавших сертралин, чаще, чем в группе плацебо. Количество обострений в группе плацебо также было достоверно выше, чем в группе сертралина (35% против 12%). После завершения лечения сертралином выраженного синдрома отмены не наблюдали.
Еще в двух последовательных исследованиях (12 нед + 40 нед) продемонстрированы улучшение в течение последующих 3 мес лечения состояния пациентов, ответивших на кратковременную терапию сертралином, и отличная переносимость препарата [96]. В конце исследования достоверное превосходство сертралина над плацебо было зарегистрировано по всем шкалам, использованным для оценки исходов лечения – Y-BOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale), CGI (Clinical Global Impression severity-of-illness and improvement scales) и NIMH (National Institute of Mental Health Global Obsessive Compulsive).
Эффективность и хорошую переносимость при длительном применении сертралина (до 52 нед) наблюдали и в клинических исследованиях у подростков и детей [97, 98]. Результаты недавно опубликованного исследования свидетельствуют, что наиболее эффективным методом лечения ОКР у подростков может быть сочетание сертралина с когнитивно-поведенческой терапией [98].
Эффективность и хорошая переносимость пароксетина и флуоксетина при лечении ОКР у взрослых и детей также подтверждены результатами кратковременных и длительных клинических исследований [99–105]. Циталопрам, являющийся самым избирательным из СИОЗС, менее тщательно изучен по этому показанию, однако и его преимущества перед плацебо были продемонстрированы в адекватных клинических исследованиях. Например, в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 401 пациента с ОКР, статистически достоверные различия с плацебо наблюдали при применении препарата в трех суточных дозах – 20, 40, и 60 мг [106]. В небольшом (30 пациентов) 10-недельном рандомизированном слепом исследовании была показана равная антиобсессивная активность циталопрама с флувоксамином и пароксетином [107].
Ответ на лечение СИОЗС значительно варьирует у разных пациентов. Наличие у больного склонности к накопительству и компульсий ассоциируется с более слабым ответом на препараты этой группы [108]. Прогностически благоприятными признаками в отношении ответа на фармакотерапию являются отсутствие предварительного лечения, исходная умеренная тяжесть КОР (количество баллов по шкале Y-BOCS<23) и низкое количество баллов по депрессивной шкале Гамильтона (Hamilton Depressive Rating Scale) [109].
Эффективность лечения может зависеть и от генетических особенностей пациентов [110]. Показано, что наилучшие результаты при лечении СИОЗС получают у больных ОКР с исходно высокими концентрациями серотонина в крови [111].
Недостатком СИОЗС является медленное развитие их терапевтического эффекта при ОКР – от 4–6 до 12 нед [99], что может оказать отрицательное влияние на приверженность пациентов лечению.
Венлафаксин, ингибирующий обратный захват серотонина и норадреналина и слабо – допамина, также продемонстрировал в клинических исследованиях хорошую эффективность и переносимость у больных ОКР [112]. Проявляя равную клиническую эффективность с кломипрамином, он превосходил препарат сравнения по переносимости [113]. Однако преимуществ по отношению к СИОЗС у венлафаксина выявить не удалось [114, 115].
Безопасность и переносимость ИОЗС
Несомненными преимуществами СИОЗС перед кломипрамином являются их более благоприятный профиль побочных эффектов (табл. 1) и лучшая переносимость, продемонстрированные во всех сравнительных исследованиях.
К достоинствам СИОЗС относится практически полное отсутствие у них антихолинергического, антиадренергического и антигистаминного действия и вследствие этого более низкий риск кардиотоксичности по сравнению с трициклическими антидепрессантами [45].
В двухлетнем наблюдении за 138 пациентами с ОКР, ответившими на лечение в 6-месячном рандомизированном исследовании, выявлены различия во влиянии ИОЗС на массу тела [117]. Лечение кломипрамином ассоциировалось с достоверно большим увеличением массы тела, чем лечение СИОЗС. Среди последних наименьшее влияние на массу тела оказывали сертралин и флуоксетин. Так, в группе кломипрамина увеличение массы тела на 7% и более наблюдалось у 34,8% пациентов, в то время как в группе сертралина и флуоксетина – 4 и 8,7% соответственно.
В целом побочные эффекты при лечении СИОЗС развиваются у 10–20% пациентов, однако в большинстве случаев они являются транзиторными и легкими [118]. В клинических исследованиях частота отмены СИОЗС вследствие плохой переносимости лишь немного превышала таковую в группе плацебо.
Для всех СИОЗС характерен сходный спектр безопасности, хотя частота отдельных побочных эффектов при применении разных препаратов может различаться [119]. Так, анализ данных спонтанных сообщений о побочных реакциях СИОЗС, поступивших в регуляторные органы Швеции, показал, что самыми распространенными среди них являются неврологические (22,4%), психиатрические (19,5%) и желудочно-кишечные (18,0%) расстройства [120]. Далее следовали дерматологические (11,4%) и общие симптомы (9,8%). Желудочно-кишечные побочные эффекты чаще наблюдались при применении флувоксамина, психиатрические – сертралина, дерматологические – флуоксетина.
В целом данные, полученные при пострегистрационном мониторинге побочных реакций СИОЗС, свидетельствуют о большем количестве осложнений при применении флуоксетина по сравнению с сертралином и пароксетином, однако это может быть связано с тем, что первый препарат дольше находится на международном фармацевтическом рынке [119]. Сравнительная частота отдельных побочных эффектов СИОЗС представлена в табл. 2.
Побочные эффекты СИОЗС обычно носят дозо- и времязависимый характер. Более тяжелые реакции наблюдаются при применении высоких доз и в случае, когда дозу препарата увеличивают до максимальной в течение небольшого интервала времени. Ко многим побочным эффектам в течение 6–8 нед развивается толерантность. Например, в начале лечения достаточно частым побочным эффектом, связанным с повышением серотонинергической активности в желудочно-кишечном тракте, является тошнота, однако в большинстве случаев она проходит в течение 1-й недели лечения [119]. Достаточно часто возникающие при лечении СИОЗС возбуждение и бессонницу можно устранить путем назначения транквилизатора без отмены антидепрессанта.
Наиболее серьезным осложнением ИОЗС считают серотониновый синдром, который проявляется головокружением, изменениями артериального давления, нарушением зрения, кардиоваскулярной недостаточностью, тошнотой, психомоторной активацией, ажитацией, миоклонией, гиперрефлексией, потливостью, тремором, диареей, изменением психического статуса. Серотониновый синдром при лечении СИОЗС встречается достаточно редко и практически всегда связан с лекарственными взаимодействиями, например с литием (повышает чувствительность серотониновых рецепторов), буспироном или трициклическими антидепрессантами [122]. Наиболее драматические случаи описаны при совместном применении СИОЗС в комбинации с L-триптофаном и ингибитором МАО. В литературе имеется лишь одно сообщение о развитии серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС (парентеральное введение циталопрама) [122].
Серотониновый синдром и другие тяжелые реакции, такие как судороги и гипонатриемия, редко регистрируются при постмаркетинговом мониторинге СИОЗС [120, 123]. У пациентов, испытывавших судороги, гипоманию/манию, изменения личности, слабость, увеличение массы тела, гинекомастию и гиперлактинемию/галакторею, медиана применяемых доз СИОЗС превышала средние [120].
Монотерапия СИОЗС обычно не приводит к серьезным последствиям даже при значительной передозировке препаратов [124]. Превышение суточной дозы до 30 раз ассоциируется с минимальным количеством неблагоприятных симптомов или их полным отсутствием, более высокая передозировка обычно приводит к сонливости, тремору, тошноте и рвоте. При превышении суточной дозы более чем в 75 раз возможно развитие таких осложнений, как судороги, изменения на ЭКГ и нарушение сознания. Практически во всех случаях передозировки, закончившихся летальными исходами, СИОЗС применялись в сочетании с алкоголем или другими лекарственными средствами. Потенциально передозировка СИОЗС сопряжена с менее серьезными последствиями, чем передозировка трициклических антидепрессантов [124].
Риск побочных реакций значительно возрастает при одновременном применении СИОЗС с другими лекарственными средствами. Все СИОЗС являются ингибиторами системы цитохрома P-450 [125], однако их влияние на изоферменты этой системы существенно различается (табл. 3) [126, 127]. Это определяет особенности взаимодействия СИОЗС с другими препаратами.
Флуоксетин оказывает выраженный угнетающий эффект на изофермент CYP2D6, слабый эффект на CYP3A3/4 и может также влиять на CYP2C9/10 и CYP2C19. Вследствие длительного периода полувыведения самого флуоксетина и его активного метаболита норфлуоксетина риск лекарственных взаимодействий сохраняется в течение нескольких недель после отмены флуоксетина. Флувоксамин сильно ингибирует изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 и умеренно – CYP3A3/4. Пароксетин является мощным ингибитором CYP2D6. Напротив, сертралин, циталопрам и флувоксамин оказывают на этот изофермент относительно слабый эффект [126–128]. Мощные ингибиторы CYP2D6 (пароксетин и в меньшей степени флуоксетин) следует с осторожностью назначать больным ОКР, страдающим сопутствующими психическими расстройствами, так как они способны вступать во взаимодействие со многими лекарственными средствами центрального действия [129, 130]. Аналогичную осторожность следует соблюдать и при назначении этим больным СИОЗС, влияющих на CYP3 A4, прежде всего флувоксамина и флуоксетина [126–128]. В целом наименьшим потенциалом лекарственных взаимодействий обладают сертралин и циталопрам [128].
Особенности фармакокинетики СИОЗС
Помимо влияния на систему цитохрома Р-450 (см. ранее) СИОЗС различаются и другими фармакокинетическими характеристиками, в том числе периодом полувыведения (табл. 4) и влиянием возраста на клиренс препаратов. Длительный период полувыведения флуоксетина и его активного метаболита может быть полезен для недисциплинированных пациентов, плохо соблюдающих назначенный режим терапии [127]. Он обусловливает и меньший риск развития синдрома отмены в случае резкого прекращения лечения флуоксетином. С другой стороны, после отмены флуоксетина требуется более длительный (5 нед) период “отмывания” перед назначением других препаратов, способных влиять на серотонинергические процессы, например ингибиторов МАО или суматриптана. Побочные эффекты флуоксетина могут персистировать в течение более длительного времени, чем других СИОЗС [127]. При его применении также выше риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий, чем при применении других СИОЗС [127].
Выведение активных метаболитов циталопрама, пароксетина и флувоксамина нарушается при почечной недостаточности, в связи с чем этим пациентам требуется коррекция дозы. Дозу циталопрама, пароксетина и флувоксамина необходимо снижать и больным пожилого возраста [127]. У лиц пожилого возраста период полувыведения активного метаболита флуоксетина увеличивается до 21 дня [133], поэтому полностью препарат выводится у пожилых пациентов примерно за 4 мес [128]. Аналогичное время необходимо и для достижения стабильных концентраций флуоксетина в крови пациентов старше 65 лет [128]. Напротив, фармакокинетика сертралина у лиц пожилого возраста и больных с нарушением функции почек не изменяется [127].
В связи со сходной эффективностью различных СИОЗС при ОКР решающим фактором для выбора конкретного препарата конкретному больному являются данные о переносимости, в том числе при длительном применении, и риске лекарственных взаимодействий [134].
Таблица 1. Проблематичные побочные эффекты ИОЗС [116]
|
Проблематичные побочные эффекты |
Препараты, которые чаще вызывают эти эффекты |
Препараты, которые реже вызывают эти эффекты |
|
Сердечно-сосудистые |
Кломипрамин |
СИОЗС |
|
Седативный |
Кломипрамин |
СИОЗС |
|
Бессонница |
СИОЗС |
Кломипрамин |
|
Антихолинергические |
Кломипрамин |
СИОЗС |
|
Прибавка в массе тела |
Кломипрамин |
СИОЗС |
|
Сексуальные |
Кломипрамин |
СИОЗС (но встречаются достаточно часто) |
|
Акатизия |
СИОЗС |
Кломипрамин |
|
Тошнота/диарея |
СИОЗС |
Кломипрамин |
Таблица 2. Частота побочных эффектов флуоксетина, сертралина и пароксетина [121]
|
Побочный эффект |
Флуоксетин |
Сертралин |
Пароксетин |
|
Тошнота |
+++ |
+++ |
+++ |
|
Диарея/жидкий стул |
+++ |
+++ |
++ |
|
Головная боль |
+++ |
+++ |
+++ |
|
Нарушения сексуальной функции |
++ |
++ |
++ |
|
Бессонница |
++ |
++ |
++ |
|
Слабость/утомляемость |
++ |
++ |
++ |
|
Тревога |
++ |
+ |
+ |
|
Нервозность |
++ |
+ |
+ |
|
Тремор |
+ |
++ |
+ |
|
Запор |
+ |
+ |
++ |
|
Сухость во рту |
+ |
++ |
++ |
|
Сонливость |
+ |
+ |
++ |
|
Анорексия |
++ |
+ |
+ |
|
Примечание. “+” – частота от 1 до 9%;
| |||
Таблица 3. Влияние различных СИОЗС на изоферменты системы цитохрома Р-450 [128]
|
Препарат |
1А2 |
2D6 |
2C9/10 |
2C19 |
3A3/4 |
|
Циталопрам |
- |
++ |
- |
- |
- |
|
Эсциталопрам |
- |
++ |
- |
- |
- |
|
Флуоксетин |
- |
+++ |
+++ |
++ |
+ |
|
Флувоксамин |
+++ |
- |
- |
+++ |
++ |
|
Пароксетин |
- |
+++ |
- |
- |
- |
|
Сертралин |
- |
+ |
- |
- |
- |
|
Примечание. “-” – отсутствие эффекта или минимальный эффект (<20%);
| |||||
Таблица 4. Фармакокинетические характеристики СИОЗС
|
Препарат |
Т1/2 |
Активный метаболит |
Т1/2 активного метаболита |
|
Пароксетин |
24 ч | ||
|
Сертралин |
24 ч |
Десметилсертралин |
2–4 сут |
|
Флувоксамин |
15 ч | ||
|
Флуоксетин |
2–3 сут |
Норфлуоксетин |
5–15 сут* |
|
Примечание. * – у пациентов пожилого возраста до 21 дня [133]. | |||
Таблица 5. Выбор начальной терапевтической стратегии [116]
|
Линия терапии |
Взрослые |
Подростки |
Препубертатный возраст | |||
|
легкое течение |
более тяжелое течение |
легкое течение |
более тяжелое течение |
легкое течение |
более тяжелое течение | |
|
Первая |
КПТ |
КПТ + ИОЗС, ИОЗС |
КПТ |
КПТ + ИОЗС |
КПТ |
КПТ |
|
Вторая |
КПТ + ИОЗС |
КПТ |
КПТ + ИОЗС |
КПТ |
КПТ + ИОЗС |
КПТ + ИОЗС |
|
ИОЗС |
ИОЗС |
ИОЗС |
ИОЗС |
ИОЗС | ||
|
Примечание. КПТ – когнитивно-поведенческая терапия;
| ||||||
Таблица 6. Дозы ИОЗС при ОКР [116]
|
Препарат |
Дозы, мг* |
Средняя суточная доза, мг |
Отсутствие ответа на среднюю дозу |
Частичный ответ на среднюю дозу |
|
Флувоксамин |
100–300 |
200 |
Назначить максимальную |
Назначить максимальную |
|
Флуоксетин |
20–80 |
50 |
дозу препарата |
дозу препарата через |
|
Кломипрамин |
100–300 |
200 |
через 4–8 нед от |
5–9 нед от начала терапии |
|
Сертралин |
75–225 |
150 |
начала терапии | |
|
Пароксетин |
20–60 |
50 | ||
|
Примечание. * – дозы у конкретных пациентов могут быть как ниже, так и выше приведенных в таблице. Их следует определять на основании индивидуальной кривой “доза–ответ”. | ||||
Таблица 7. Терапия для больных ОКР, не ответивших на лечение первой линии [116]
|
Линия терапии |
Неадекватный ответ на когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) |
Неадекватный ответ на ИОЗС |
Неадекватный ответ на комбинированную терапию (когнитивно-поведенческая/ ИОЗС) | |||
|
отсутствие ответа |
частичный ответ |
отсутствие ответа |
частичный ответ |
отсутствие ответа |
частичный ответ | |
|
Первая |
Добавить ИОЗС* |
Добавить ИОЗС* |
Добавить КПТ* |
Добавить КПТ* |
Переключить на |
Переключить на |
|
Новая техника КПТ или повышение ее интенсивности |
Переключить на другой ИОЗС |
Переключить на другой ИОЗС |
другой ИОЗС |
другой ИОЗС Новая техника КПТ или повышение ее интенсивности Применить стратегию аугментации* | ||
|
Вторая |
Новая техника КПТ или повышение ее интенсивности Новое место проведения или формат КПТ (например, семейная или групповая терапия) |
Новое место проведения или формат КПТ (например, семейная или групповая терапия) |
Применить стратегию аугментации Новое место проведения или формат КПТ (например, семейная или групповая терапия) |
Применить стратегию аугментации Новое место проведения или формат КПТ (например, семейная или групповая терапия) |
Применить стратегию аугментации Новая техника КПТ или повышение ее интенсивности Новое место проведения или формат КПТ (например, семейная или групповая терапия) |
Новая техника КПТ или повышение ее интенсивности |
|
Примечание. * – лечение выбора. | ||||||
Таблица 8. Изменение стратегии в случае неадекватного ответа пациента на лечение [116]
|
Статус лечения на текущий момент |
Отсутствие ответа |
Частичный ответ |
|
Когда добавить лекарственное средство пациенту, получающему в качестве начального лечения одну когнитивно- поведенческую терапию |
В легких случаях ОКР перед добавлением лекарственного средства следует провести когнитивную терапию 1 раз в неделю в течение 4 нед. В более тяжелых случаях ОКР перед добавлением лекарственного средства следует провести в течение 2 нед когнитивную терапию 1 раз в нед |
В более тяжелых случаях ОКР перед добавлением препарата следует провести когнитивную терапию 1 раз в неделю в течение 4 нед. В более легких случаях ОКР перед добавлением препарата следует провести когнитивную терапию 1 раз в неделю в течение 7 нед |
|
Когда добавить когнитивно-поведенческую терапию пациенту, получающему в качестве начального лечения лекарственное средство |
Перед добавлением КПТ следует попробовать применение одного лекарственного средства в течение 4–8 нед |
Перед добавлением КПТ следует попробовать применение одного лекарственного средства в течение 4–8 нед |
|
Если пациент предпочитает оставаться только на одной когнитивно-поведенческой терапии, но у него наблюдается неадекватный ответ после 6 сессий |
Следует попробовать 3–6 дополнительных сессий |
Следует попробовать 4–10 дополнительных сессий |
|
Если оказалось неудачным лечение 2–3 СИОЗС |
Следует рассмотреть вопрос о назначении кломипрамина |
Следует рассмотреть вопрос о назначении кломипрамина |
Таблица 9. Стратегия лечения рефрактерных к терапии пациентов [116]
|
Терапия |
Отсутствие ответа на когнитивно- поведенческую терапию + испытания 3 ИОЗС |
Частичный ответ на когнитивно- поведенческую терапию + испытания 3 ИОЗС |
|
Первая линия |
Аугментация другим препаратом |
Аугментация другим препаратом |
|
Вторая линия |
Новое место проведения КПТ или ее формат
|
Новое место проведения КПТ или ее формат Новая техника КПТ или повышение ее интенсивности
|
|
Вмешательства, требующиеся редко, но иногда спасающие жизнь пациента |
Внутривенное введение кломипрамина
|
Внуривенное введение кломипрамина |
Таблица 10. Лечение больных с сопутствующим психическим расстройством [116]
|
Сопутствующее расстройство |
Первая линия |
Вторая линия |
|
Паническое расстройство или социальная фобия |
КПТ + СИОЗС
|
КПТ + кломипрамин
|
|
Депрессия |
КПТ + ИОЗС |
КПТ
|
|
Биполярное расстройство I или II (в период ремиссии только стабилизатор настроения) |
КПТ + стабилизатор настроения
|
ИОЗС+ стабилизатор настроения |
|
Шизофрения |
ИОЗС + нейролептик |
КПТ + ИОЗС + нейролептик |
|
Синдром Туретта |
КПТ + ИОЗС + стандартный нейролептик |
КПТ + ИОЗС + рисперидон или a2-агонист
|
|
Синдром дефицита внимания/гиперактивнсти |
КПТ + СИОЗС + психостимулятор |
КПТ + кломипрамин + психостимулятор
|
|
Поведенческие расстройства |
ИОЗС + КПТ + семейная терапия СИОЗС + КПТ |
КПТ + семейная терапия
|
|
Примечание. КПТ – когнитивно-поведенческая терапия. | ||
Рекомендации по лечению ОКР
ОКР плохо поддается лечению и является наименее курабельным из всех тревожных расстройств [16]. При выборе терапии необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента, а также особенности клинической картины и течения заболевания. Однако разработаны и алгоритмы лечения ОКР. Далее суммированы основные положения согласительных рекомендаций по лечению ОКР американских экспертов в области психиатрии [116].
Выбор начальной терапии зависит от тяжести ОКР и возраста пациента. При легком течении заболевания, а также у детей и подростков предпочтение обычно отдают когнитивно-поведенческой терапии (табл. 5). Лекарственными препаратами выбора у взрослых и детей являются ИОЗС, среди которых предпочтение обычно отдают СИОЗС [45, 116, 135, 136]. Лекарственные средства из других групп, включая венлафаксин, ингибиторы МАО и клоназепам, относят к препаратам третьего ряда. Их назначают в случае, когда неэффективными оказались не менее двух ИОЗС. Дозы ИОЗС для лечения ОКР должны быть выше, чем для лечения депрессии (табл. 6), а продолжительность курсов составлять не менее 10–12 нед.
ИОЗС оказывают по крайней мере частичный эффект примерно у 75% пациентов, а более чем у половины больных приводят к значительному снижению частоты и тяжести обсессий и компульсий. Все ИОЗС наиболее эффективно устраняют патологические сомнения, агрессивные обсессии и навязчивые желания. Улучшение, как правило, наступает не ранее чем через 3 нед лечения.
При отмене ИОЗС через разные промежутки времени после начальной терапии (до 1 года) у большинства больных возникают рецидивы [102], поэтому после достижения удовлетворительного ответа на лечение в острый период рекомендуется продолжить поддерживающий прием этих препаратов в течение 1–2 лет, возможно, в более низких дозах [80, 135]. Отменять лечение следует постепенно. У больных, перенесших несколько рецидивов, рекомендуется рассмотреть вопрос о длительной или пожизненной поддерживающей терапии.
От 40 до 60% больных ОКР не отвечают на лечение ИОЗС [32]. Тактика дальнейшего ведения пациента при неэффективности терапии первого ряда представлена в табл. 7. Для больных, не отвечающих на лечение, можно использовать 3 стратегии – переключение на другой препарат той же группы (switching), усиление (augmentation) лекарственной терапии путем добавления другого препарата или применение лекарственного средства с другим механизмом действия, например стимулирующего серотониновые рецепторы или влияющего на другие нейротрансмиттерные системы (допаминовая, норадреналиновая). При выборе следует учитывать сопутствующие психические расстройства, которыми страдают до 2/3 пациентов с ОКР.
При отсутствии ответа на максимальную дозу ИОЗС в течение 4–6 нед обычно рекомендуют переключение пациента на другой ИОЗС. Стратегия усиления лечения предусматривает добавление к принимаемому пациентом ИОЗС еще одного препарата этой группы или клоназепама, буспирона, традиционных или атипичных нейролептиков. Выбор конкретного препарата должен основываться на особенностях клинического случая. Кломипрамин может быть полезен пациентам с недостаточным ответом на СИОЗС, нейролептики – с недостаточным ответом на ИОЗС и с сопутствующей шизофренией, клоназепам – с сопутствующим тревожным расстройством. Результаты открытых исследований и исследований типа случай – контроль позволяют рекомендовать стратегию аугментации не только взрослым пациентам, но и детям.
Пациентам, рефрактерным к лечению вторым ИОЗС и “усиленной” терапии, можно применить альтернативные методы фармакотерапии, например внутривенное введение кломипрамина [51]. В рефрактерных случаях в терапию можно включать другие серотонинергические препараты, такие как литий, буспирон, тразодон или фенфлурамин [123]. Есть сообщения об эффективности при рефрактерном к лечению ОКР ингибиторов МАО [137]. В сравнительном плацебо-контролируемом исследовании флуоксетина с фенелзином показана эффективность последнего при симметричных обсессиях [138]. В открытых исследованиях редукцию обсессивно-компульсивных симптомов наблюдали при лечении тразодоном [139], однако в двойном слепом исследовании эти результаты подтвердить не удалось [140]. Эффективность буспирона в клинических исследованиях у больных ОКР варьировала [141, 142]. Сообщалось об эффективности a2-агониста клонидина при введении как внутрь, так и внутривенно [143], однако небольшое (28 пациентов) двойное слепое сравнительное исследование клонидина с кломипрамином не продемонстрировало его эффективность [132]. В медицинской литературе также описаны случаи успешного лечения больных ОКР клоназепамом [144, 145]. В то же время эффективность другого бензодиазепина алпразолама по отношению к плацебо показать не удалось [146].
Изменения стратегии в случае отсутствия ответа на лечение представлены в табл. 7, 8; рекомендации по терапии пациентов, рефрактерных к лечению, – в табл. 9.
Высокий уровень рефрактерности к лечению и сопутствующих психических расстройств у больных ОКР оправдывает применение полифармакотерапии. Однако полифармакотерапия сопряжена с повышенным риском лекарственных взаимодействий и тяжелых побочных реакций, таких как серотониновый синдром, синдром отмены и экстрапирамидные расстройства. Рекомендации по лечению больных ОКР с сопутствующими заболеваниями представлены в табл. 10.
Заключение
Таким образом, результаты кратковременных и длительных клинических исследований подтверждают эффективность, безопасность и хорошую переносимость СИОЗС у больных ОКР, что определяет их место в качестве препаратов первого ряда при данной патологии. При выборе конкретного СИОЗС для конкретного больного необходимо учитывать особенности фармакокинетики, данные о переносимости и потенциале клинически значимых взаимодействий препарата, особенно у пациентов, получающих сопутствующее лечение. В случае рефрактерности к монотерапии одним СИОЗС пациента можно переключить на другой препарат, в том числе и с другим механизмом действия, или комбинировать СИОЗС с другими антидепрессантами, традиционными и атипичными нейролептиками и транквилизаторами.
Поскольку ОКР является достаточно широко распространенной патологией и часто встречается у пациентов, обращающихся к врачам первичного звена оказания медицинской помощи, знаниями в этой области должны обладать не только психиатры, но и врачи общей практики. Это диктует необходимость специальной подготовки врачей общей практики по диагностике и лечению ОКР [147].
Список исп. литературыСкрыть список1. WHO International Consortium in Psychiatric Epidemiology. Cross-national comparisons of the prevalences and correlates of mental disorders. Bulletin of the World Health Organization 2000; 78: 413–25.
2. World Health Organization. The world health report 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization; 2002. Available from http://www.who.int/whr/2002.
3. Ustun TB, Sartorius N. (Eds.) Mental Illness in General Health Care: An International Study. Chichester:Willey, 1995.
4. Голдберг Д., Хаксли П. Распространенные психические расстройства: Биосоциальная модель. Пер. с англ. Киев: Сфера, 1999.
5. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике. РМЖ. 2001; 9 (25):
6. Kohn R, Saxena S, Levav I, Saraceno B. The treatment gap in mental health care. Bull World Health Organ Genebra Nov. 2004; 82 (11):
7. Alegria M, Kessler RC, Bijl R et al. Comparing mental health service use data across countries. In: Andrews G, editor. Unmet need in mental health service delivery. Cambridge: Cambridge University Press. 2000; p. 97–118.
8. Olfson M, Kessler RC, Berglund PA, Lin E. Psychiatric disorder onset and first treatment contact in the United States and Ontario. Am J Psychiat 1998; 155: 1415–22.
9. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association. 1994.
10. World Health Organization. International Classification of Diseases. 10th ed. Geneva: World Health Organization 1994.
11. Koran LM: Quality of life in obsessive-compulsive disorder. Psychiat Clin North Am 2000; 23: 509–617.
12. Hollander E, Stein D, Kwon JH et al. Psychosocial function and economic costs of obsessive-compulsive disorder. CNS Spectrums 1997; 2: 16.
13. Bystritsky A, Liberman RP, Hwang S et al. Social functioning and quality of life comparisons between obsessive-compulsive and schizophrenic disorders. Depres Anxiety 2001; 14: 214–8.
14. Schruers K, Koning K, Luermans J et al. Obsessive-compulsive disorder: a critical review of therapeutic perspectives. Acta Psychiatr Scand 2005 Apr; 111 (4): 261–71.
15. Karno M, Golding JM, Sorenson SB, Burnam MA. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in five US communities. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 1094–9.
16. Попов Ю.В. Лечение обсессивно-компульсивного расстройства у детей и подростков. Consilium Medicum, 1999; 2.
17. Попов Ю.В., Вид В.Д. Современная клиническая психиатрия. СПб.: Речь, 2000.
18. Douglass HM, Moffitt TE, Dar R et al. Obsessive compulsive disorder in a birth cohort of 18-year-olds:prevalence and predictors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 1424–31.
19. Marcos T, Mercadante, Maria C, Rosario-Campos et al. The neurobiological bases of obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome J Pediatr (Rio J). 2004; 80 (2 Suppl.): S35–44.
20. Lewin AB, Storch EA, Adkins J et al.Current directions in pediatric obsessive-compulsive disorder. Pediatr Ann 2005 Feb; 34 (2): 128–34.
21. Rasmussen S, Eisen J. Phenomenology of OCD: Clinical subtypes, heterogeneity and coexistence. In: Nohar J, Insel T, Rasmussen S, eds. The Psychobiology of Obsessive-Compulsive Disorder. New York, NY: Springer; 1991.
22. Angst J, Gamma A, Endrass J et al. Obsessive-compulsive severity spectrum in the community: prevalence, comorbidity, and course. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004 Jun; 254 (3): 156–64.
23. Brandes M, Soares CN, Cohen LS. Postpartum onset obsessive-compulsive disorder: diagnosis and management. Arch Women Ment Health 2004 Apr; 7 (2): 99–110.
24. Simpson HB, Fallon BA. Obsessive-compulsive disorder: an overview. Psychiatr Pract 2000 Jan; 6 (1): 3–17.
25. Arnold LM. A Case Series of Women With Postpartum-Onset Obsessive-Compulsive Disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 1999 Aug; 1 (4): 103–8.
26. Sievers M, Sato T, Moller HJ, Bottlender R. Obsessive-compulsive disorder (OCD) with psychotic symptoms and response to treatment with SSRI. Pharmacopsychiatry 2005 Mar; 38 (2): 104–5.
27. Stewart SE, Geller DA, Jenike M et al. Long-term outcome of pediatric obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis and qualitative review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2004 Jul; 110 (1): 4–13.
28. Kornreich C.[Obsessive compulsive disorder]. Rev Med Brux 2004 Sep; 25 (4): A321–5.
29. Pauls DL. The genetics of obsessive compulsive disorder and Gilles de la Tourette's syndrome. Psychiatr Clin North Am 1992; 15: 759–66.
30. Denys D, Zohar J, Westenberg HG. The role of dopamine in obsessive-compulsive disorder: preclinical and clinical evidence. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl. 14): 11–7.
31. Barr L, Goodman W, McDougle C et al. Tryptophan depletion in patients with obsessive-compulsive disorder who respond to serotonin reuptake inhibitors.Arch Gen Psychiat 1994; 51: 309–17.
32. Goodman WK, McDougle CJ, Barr LC et al. Biological approaches to treatment-resistant OCD. J Clin Psychiat 1993; 54: 16–26.
33. Ninan PT. Obsessive-compulsive disorder: implications of the efficacy of an SSRI, paroxetine. Psychopharmacol Bull 2003 Spring; 37 (Suppl. 1): 89–96.
34. Jenike MA, Breiter HC, Baer L et al. Cerebral structural abnormalities in obsessive-compulsive disorder: a quantitative morphometric magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 625–32.
35. Martinot JL, Allilaire JF, Mazoyer BM et al. Obsessive-compulsive disorder: a clinical, neuropsychological and positron emission tomography study. Acta Psychiatr Scand 1990; 82: 233–42.
36. McGuire PK, Bench CJ, Frith CD et al. Functional anatomy of obsessive-compulsive phenomena. Br J Psychiat 1994; 164: 459–68.
37. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM et al. Regional cerebral blood flow measured during symptom provocation in obsessive-compulsive disorder using oxygen 15-labeled carbon dioxide and positron emission tomography. Arch Gen Psychiat 1994; 51: 62–70.
38. Greist JH, Jefferson JW. Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Brit J Psych 1998; Suppl. 35: 64–70.
39. Jackson C, Morton W, Lydiard R. Pharmacologic management of obsessive-compulsive disorder. South Med J 1994; 87: 310–21.
40. Арушанян Э.Б., Отеллин В.А. Хвостатое ядро. Л.: Наука, 1976.
41. Archelos JJ, Hartung HP. Pathogenetic autoantibodies in neurological diseases. Trends Neurosci 2000; 23 (7): 317–27.
42. Kiessling LS, Marcotte AC, Culpepper L. Antitelencephalic antibodies in movement disorders. Pediatrics 1993; 92: 39–43.
43. Kiessling LS, Marcotte AC, Culpepper L. Antitelencephalic antibodies: tics and obsessive-compulsive symptoms. J Dev Behav Pediatr 1994; 15: 421–42.
44. Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA et al. Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tics disorders in childhood. Lancet 1999; 354: 1153–8.
45. Kaplan A, Hollander E. A Review of Pharmacologic Treatments for Obsessive-Compulsive Disorder Psychiatr Serv August 2003; 54: 1111–8.
46. Fluvoxamine: new indication. No progress in obsessive-compulsive disorder. Prescrire Int 2004 Oct; 13 (73): 163–5.
47. Thoren P, Asberg M, Cronholm B et al. Clomipramine treatment in obsessive compulsive disorder: I. А controlled clinical trial. Arch Gen Psychiat 1980; 37: 1281–5.
48. Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ et al. Clomipramine treatment of childhood obsessive-compulsive disorder: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiat 1985; 42: 977–83.
49. The Clomipramine Collaborative Study Group: Clomipramine in the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 730–8.
50. DeVeaugh-Geiss J, Moroz G, Biederman J et al. Clomipramine hydrochloride in childhood and adolescent obsessive-compulsive disorder: a multicenter trial. J Am Acad Child and Adolescent Psychiat 1992; 31: 45–9.
51. Koran LM, Sallee FR, Pallanti S. Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat 1997; 54: 396–401.
52. Griest JH, Jefferson JW, Kobak KA et al. Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis. Arch Gen Psychiat 1995; 52: 53–60.
53. Piccinelli M, Pini S, Bellantouono C et al. Efficacy of drug treatment in obsessive-compulsive disorder: a meta-analytic review. Brit J Psychiat 1995; 166: 424–43.
54. Stein DJ, Spadaccni E, Hollander E. Meta-analysis of pharmacotherapy trials for obsessive-compulsive disorder. International Clin Psychopharmacol 1995; 10: 11–8.
55. Freeman CP, Trimble MR, Deakin JF et al. Fluvoxamine versus clomipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, parallel group comparison. J Clin Psychiat 1994 Jul; 55 (7): 301–5.
56. Koran LM, McElroy SL, Davidson JR et al. Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-compulsive disorder: a double-blind comparison. J Clin Psychopharmacol 1996 Apr; 16 (2): 121–9.
57. Milanfranchi A, Ravagli S, Lensi P, Marazziti D, Cassano GBA double-blind study of fluvoxamine and clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997 May; 12 (3): 131–6.
58. Mundo E, Rouillon F, Figuera ML, Stigler M. Fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: similar efficacy but superior tolerability in comparison with clomipramine. Hum Psychopharmacol 2001 Aug; 16 (6): 461–8.
59. Flament MF, Bisserbe JC. Pharmacologic treatment of obsessive-compulsive disorder: comparative studies. J Clin Psychia 1997; 58 (Suppl. 12): 18–22.
60. Foa E, Steketee G, Kozak M, Dugger D. Imipramine and placebo in the treatment of obsessive-compulsives: their effect on depression and on obsessional symptoms. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 8–11.
61. Thoren P, Asberg M, Cronholm B et al. Clomipramine treatment of obsessive-compulsive disorder. I. A controlled clinical trial. Arch Gen Psychiat 1980; 37: 1281–5.
62. Leonard H, Swedo S, Rapoport J et al. Treatment of childhood obsessive compulsive disorder with clomipramine and desmethylimipramine: a double-blind crossover comparison. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 93–5.
63. McTavish D, Benfield P. Clomipramine. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in obsessive compulsive disorder and panic disorder. Drugs 1990; 39: 136–53.
64. Zohar J, Insel T. Obsessive-compulsive disorder: psychobiological approaches to diagnosis, treatment, and pathophysiology. Biol Psychiat 1987; 22: 667–87.
65. Volavka J, Neziroglu F, Yaryura-Tobias J. Clomipramine and imipramine in obsessive-compulsive disorder. Psychiat Res 1985; 14: 85–93.
66. Zohar J, Kindler S. Update of the serotonergic hypothesis of obsessive compulsive disorder. Clin Neuropharmacol 1992; 15: 257–8.
67. Apter A, Ratzoni G, King R et al. Fluvoxamine open-label treatment of adolescent inpatients with obsessive-compulsive disorder or depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 1994; 33: 342–8.
68. Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2003 Feb; 27 (1): 85–102.
69. Perse TL, Greist JH, Jefferson JW et al. Fluvoxamine treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat 1987; 144: 1543–8.
70. Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA et al. Efficacy of fluvoxamine in obsessive compulsive disorder. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 36–44.
71. Jenike MA, Hymna S, Baer L et al. A controlled trial of fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: implications for a serotonergic theory. Am J Psychiat 1990; 147: 1209–15.
72. Greist JH. Fluvoxamine in OCD: A Multicenter Parallel Design Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Presented at the 18th Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum Congress. Nice, France, June 28 to July 2, 1992.
73. Goodman WK, Kozak MJ, Liebowitz M, White KL. Treatment of obsessive-compulsive disorder with fluvoxamine: a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1996 Mar; 11 (1): 21–9.
74. Freeman CP, Trimble MR, Deakin JF et al. Fluvoxamine versus clomipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, parallel group comparison. J Clin Psychiat 1994 Jul; 55 (7): 301–5.
75. Koran LM, McElroy SL, Davidson JR et al. Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-compulsive disorder: a double-blind comparison. J Clin Psychopharmacol 1996 Apr; 16 (2): 121–9.
76. Milanfranchi A, Ravagli S, Lensi P, Marazziti D, Cassano GBA double-blind study of fluvoxamine and clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997 May; 12 (3): 131–6.
77. Mundo E, Rouillon F, Figuera ML, Stigler M. Fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: similar efficacy but superior tolerability in comparison with clomipramine. Hum Psychopharmacol 2001 Aug; 16 (6): 461–8.
78. Montgomery SA. Long-term management of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1996 Dec; 11 (Suppl. 5): 23–9.
79. Figgitt DP, McClellan KJ. Fluvoxamine. An updated review of its use in the management of adults with anxiety disorders. Drugs 2000 Oct; 60 (4): 925–54.
80. Mundo E, Bareggi SR, Pirola R et al. Long-term pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder: a double-blind controlled study. J Clin Psychopharmacol 1997 Feb; 17 (1): 4–10.
81. Neziroglu F, Yaryura-Tobias JA, Walz J, McKay D. The effect of fluvoxamine and behavior therapy on children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000 Winter; 10 (4): 295–306.
82. Cheer SM, Figgitt DP. Spotlight on fluvoxamine in anxiety disorders in children and adolescents. CNS Drugs 2002; 16 (2): 139–44.
83. Riddle MA, Reeve EA, Yaryura-Tobias JA et al. Fluvoxamine for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, controlled, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001 Feb; 40 (2): 222–9.
84. Wylie ME, Miller MD, Shear MK et al. Fluvoxamine pharmacotherapy of anxiety disorders in later life: preliminary open-trial data. J Geriatr Psychiatry Neurol 2000 Spring; 13 (1): 43–8.
85. Grimsley SR, Jann MW.Paroxetine, sertraline, and fluvoxamine: new selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharm 1992 Nov; 11 (11): 930–57.
86. Hachisu M, Ichimaru Y. [Pharmacological and clinical aspects of fluvoxamine (Depromel), the first selective serotonin reuptake inhibitor approved for clinical use employed in Japan]. Nippon Yakurigaku Zasshi 2000 May; 115 (5): 271–9.
87. Dewulf L, Hendrickx B, Lesaffre E. Epidemiological data of patients treated with fluvoxamine: results from a 12 week non-comparative multicentre study. Int Clin Psychopharmacol 1995 Jan; 9 (Suppl. 4): 67–72.
88. Hollander E, Koran LM, Goodman WK et al. A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of controlled-release fluvoxamine in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiat 2003 Jun; 64 (6): 640–7.
89. Chouinard G, Goodman W, Greist JH et al: Results of a double-blind placebo controlled trial of a new serotonin uptake inhibitor, sertraline, in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 279–84.
90. Greist J, Chouinard G, Duboff E et al. Double-blind parallel comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiat 1995; 52: 289–95.
91. Chouinard G. Sertraline in the treatment of obsessive compulsive disorder: two double-blind, placebo-controlled studies. Int Clin Psychopharmacol 1992 Oct; 7 (Suppl. 2): 37–41.
92. Kronig MH, Apter J, Asnis G et al. Placebo-controlled, multicenter study of sertraline treatment for obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999 Apr; 19 (2): 172–6.
93. Hoehn-Saric R, Ninan P, Black DW et al. Multicenter double-blind comparison of sertraline and desipramine for concurrent obsessive-compulsive and major depressive disorders. Arch Gen Psychiat 2000 Jan; 57 (1): 76–82.
94. Koran LM, Hackett E, Rubin A et al. Efficacy of Sertraline in the Long-Term Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder. Am J Psychiat January 2002; 159: 88–95.
95. Bergeron R, Ravindran AV, Chaput Y et al. Sertraline and fluoxetine treatment of obsessive-compulsive disorder: results of a double-blind, 6-month treatment study. J Clin Psychopharmacol 2002 Apr; 22 (2): 148–54.
96. Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA et al. A 1 year double-blind placebo-controlled fixed dose study of sertraline in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1995 Jun; 10 (2): 57–65.
97. Cook EH, Wagner KD, March JS et al. Long-term sertraline treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. Am Acad Child Adolesc Psychiat 2001 Oct; 40 (10): 1175–81.
98. Pediatric OCD Treatment Study (POTS) Team. Cognitive-behavior therapy, sertraline, and their combination for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: the Pediatric OCD Treatment Study (POTS) randomized controlled trial. JAMA 2004 Oct 27; 292 (16): 1969–76.
99. Hollander E, Allen A, Steiner M et al. Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with paroxetine. J Clin Psychiatry 2003 Sep; 64 (9): 1113–21.
100. Kamijima K, Murasaki M, Asai M et al. Paroxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder: randomized, double-blind, placebo-controlled study in Japanese patients. Psychiat Clin Neurosci 2004 Aug; 58 (4): 427–33.
101. Geller DA, Wagner KD, Emslie G et al. Paroxetine treatment in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2004 Nov; 43 (11): 1387–96.
102. Romano S, Goodman W, Tamura R, Gonzales J. Long-term treatment of obsessive-compulsive disorder after an acute response: a comparison of fluoxetine versus placebo. J Clin Psychopharmacol 2001 Feb; 21 (1): 46–52.
103. Zitterl W, Meszaros K, Hornik K et al. Efficacy of fluoxetine in Austrian patients with obsessive-compulsive disorder. Wien Klin Wochenschr 1999 Jun 4; 111 (11): 439–42.
104. Liebowitz MR, Turner SM, Piacentini J et al. Fluoxetine in children and adolescents with OCD: a placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2002 Dec; 41 (12): 1431–8.
105. Geller DA, Hoog SL, Heiligenstein JH. Fluoxetine Pediatric OCD Study Team. Fluoxetine treatment for obsessive-compulsive disorder in children and adolescents: a placebo-controlled clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2001 Jul; 40 (7): 773–9.
106. Montgomery SA, Kasper S, Stein DJ et al. Citalopram 20 mg, 40 mg, and 60 mg are all effective and well tolerated compared with placebo in obsessive-compulsive disorder. International Clin Psychopharmacol 2001; 16: 75–86.
107. Mundo E, Bianchi L, Bellodi L. Efficacy of fluvoxamine, paroxetine, and citalopram in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a single-blind study. J Clin Psychopharmacol 1997 Aug; 17 (4): 267–71.
108. David Mataix-Cols, Scott L. Rauch, Peter A et al. Use of Factor-Analyzed Symptom Dimensions to Predict Outcome With Serotonin Reuptake Inhibitors and Placebo in the Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder Am J Psychiat September 1999; 156: 1409–16.
109. Denys D, Burger H, van Megen H et al. A score for predicting response to pharmacotherapy in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2003 Nov; 18 (6): 315–22.
110. Grados M, Scahill L, Riddle MA. Pharmacotherapy in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. Child AdolescPsychiatr Clin N Am 1999; 8: 617–34.
111. Delorme R, Chabane N, Callebert J et al. Platelet serotonergic predictors of clinical improvement in obsessive compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2004 Feb; 24 (1): 18–23.
112. Ravizza L, Albert U, Ceregato A. Venlafaxine in OCD. Presented at the International Obsessive-Compulsive Disorder Conference. Sardinia, Italy, Mar 29 to Apr 1, 2001.
113. Albert U, Aguglia E, Maina G, Bogetto F. Venlafaxine versus clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a preliminary single-blind, 12-week, controlled study. J Clin Psychiat 2002 Nov; 63 (11): 1004–9.
114. Denys D, van der Wee N, van Megen HJ, Westenberg HG. A double blind comparison of venlafaxine and paroxetine in obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2003 Dec; 23 (6): 568–75.
115. Tenney NH, Denys DA, van Megen HJ et al. Effect of a pharmacological intervention on quality of life in patients with obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2003 Jan; 18 (1): 29–33.
116. March JS, Frances A, Kahn DA, Carpenter D, eds. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder. J Clin Psychiat 1997; 58 (suppl. 4): 1–72.
117. Maina G, Albert U, Salvi V, Bogetto F. Weight gain during long-term treatment of obsessive-compulsive disorder: a prospective comparison between serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 2004 Oct; 65 (10): 1365–71.
118. Finley PR. Selective serotonin reuptake inhibitors: pharmacologic profiles and potential therapeutic distinctions. Ann Pharmacother 1994 Dec; 28 (12): 1359–69.
119. Goldberg RJ. Selective serotonin reuptake inhibitors: infrequent medical adverse effects. Arch Fam Med 1998; 7: 78–84.
120. Spigset O. Adverse reactions of selective serotonin reuptake inhibitors: reports from a spontaneous reporting system. Drug Saf 1999 Mar; 20 (3): 277–87.
121. Nemeroff CB. Evolutionary trends in the pharmacotherapeutic management of depression. J Clin Psychiatry 1994; 55(suppl. 12): 3–15.
122. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review CMAJ May 27, 2003; 168 (11).
123. Degner D, Grohmann R, Bleich S, Ruther E. [New antidepressant drugs. What side effects and interactions are to be expected?]. MMW Fortschr Med 2000 Dec 7; 142 (49–50): 35–8, 40.
124. Barbey JT, Roose SP.SSRI safety in overdose. J Clin Psychiat 1998; 59 (Suppl. 15): 42–8.
125. Richelson E. Pharmacokinetic interactions of antidepressants. J Clin Psychiat 1998; 59 (Suppl. 10): 22–6.
126. Lane RM. Pharmacokinetic drug interaction potential of selective serotonin reuptake inhibitors. Int Clin Psychopharmacol 1996 Dec; 11 (Suppl. 5): 31–61.
127. Gury C, Cousin F. [Pharmacokinetics of SSRI antidepressants: half-life and clinical applicability]. Encephale 1999 Sep-Oct; 25 (5): 470–6.
128. Preskorn SH. How Drug–Drug Interactions. The AM J of Managed Care, Supplement July 2004; S. 186–98.
129. Diler RS, Tamam L, Avci A. Withdrawal symptoms associated with paroxetine discontinuation in a 9-year-old boy. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 586–7.
130. Diler RS, Avci A. An open trial of paroxetine in children with obsessive compulsive disorder. Current Therapeutic Research 2000; 61: 706–19.
131. DasGupta K.Treatment of Depression in Elderly Patients Recent Advances. Arch Fam Med 1998; 7: 274–80.
132. Hewlett WA, Vinogradov S, Agras WS. Clomipramine, clonazepam, and clonidine treatment of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 1992; 12: 420–30.
133. Harvey AT, Preskorn SH. Cytochrome P450 enzymes: interpretation of their interactions with selective serotonin reuptake inhibitors. Part II. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 345–55.
134. Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN et al. Efficacy and safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder. Ann Intern Med 2005 Sep 20; 143 (6): 415–26.
135. Grados MA, Riddle MA, Bandelow B et al. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorder. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorder. World J Biolog Psych 2002; 3: 171–99.
136. Pharmacological treatment of childhood obsessive-compulsive disorder: from theory to practice. J Clin Child Psychol 2001 Mar; 30 (1): 67–79.
137. Laird LK. Issues in the monopharmacotherapy and polypharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder. Psychopharmacol Bull 1996; 32 (4): 569–78.
138. Jenike MA, Baer L, Minichiello WE et al. Placebo-controlled trial of fluoxetine and phenelzine for obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat 1997; 154: 1261–4.
139. Baxter LR Jr. Two cases of obsessive-compulsive disorder with depression responsive to trazodone. J Nervous Mental Dis 1985; 173: 432–3.
140. Piggott TA, L'Heureux F, Rubenstein CS et al. A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 1992; 12: 156–62.
141. Jenike MA, Baer L. An open trial of buspirone in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat 1988; 145: 1285–6.
142. Hewlett WA. Novel pharmacological treatments of obsessive-compulsive disorder, in Obsessive-Compulsive Disorders. Edited by Hollander E, Stein DJ. New York, Marcel Dekker, 1997.
143. Knesevich JW. Successful treatment of obsessive-compulsive disorder with clonidine hydrochloride. Am J Psychiat 1982; 139: 364–5.
144. Hewlett WA, Vinogradov S, Agras WS. Clonazepam treatment of obsessions and compulsions. J Clin Psychiat 1990; 51: 158–61.
145. Bodkin JA, White K. Clonazepam in the treatment of obsessive compulsive disorder associated with panic disorder in one patient. J Clin Psychiat 1989; 40: 265–6.
146. Stein DJ, Hollander E, Mullen LS et al. Comparison of clomipramine, alprazolam, and placebo in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Human Psychopharmacol 1992; 7: 389–95.
147. Valderhaug R, Gunnar Gotestam K, Larsson B. Clinicians' views on management of obsessive-compulsive disorders in children and adolescents. Nord J Psychiat 2004; 58 (2): 125–32.