Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006
Эсциталопрам в терапии панического расстройства №01 2006
Паническое расстройство (ПР) принадлежит к числу наиболее распространенных форм пограничной психической патологии. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ПР на протяжении жизни варьирует от 1,6 до 2,2% [25, 31]. Фармакотерапия панического расстройства традиционно предусматривала применение бензодиазепинов и антидепрессантов [10–14, 16, 17, 20–22, 24, 26, 27, 29, 33, 34]. Однако в последнее время использование производных бензодиазепина значительно ограничено вследствие высокого риска изменения толерантности, а также формирования лекарственной зависимости и симптомов отмены после длительного лечения [10, 29]. В ряду антидепрессантов эффективность по отношению к проявлениям ПР доказана у большинства трициклических антидепрессантов [1, 19, 34]. Однако необходимость длительного (часто многолетнего) приема трициклических антидепрессантов с учетом высокого риска развития нежелательных явлений нередко приводит к преждевременной отмене терапии либо использованию заведомо неэффективных доз [34]. В последнее время место препаратов первого выбора в анксиолитической терапии заняли селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [10]. СИОЗС обладают достоверно подтвержденной антидепрессивной активностью, а также обнаруживают эффективность при различных тревожных расстройствах, включая ПР [2, 3, 6, 11–14, 16, 18, 24, 26, 29, 32, 34]. Тем не менее применение СИОЗС в терапии ПР осложняется побочным эффектом активации, особенно на первых этапах лечения [21, 28], что приводит к необходимости сопутствующего назначения бензодиазепинов [29, 33]. Разработка СИОЗС с низкой частотой побочных эффектов, особенно в начале лечения, позволит оптимизировать терапию ПР.
СИОЗС циталопрам представляет собой рацемическую смесь R- (правостороннего) и S- (левостороннего) изомеров [28, 30]. Способность циталопрама подавлять обратный захват серотонина в терапевтических дозах реализуется исключительно за счет S-изомера – эсциталопрама [4, 7, 8, 22, 23, 28]. Показано, что при терапии депрессии эсциталопрам не только обладает благоприятным профилем побочных эффектов, но и превосходит циталопрам по показателям эффективности и переносимости [7, 22].
Эсциталопрам также обладает широким спектром анксиолитической активности, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований на выборках больных с тревожными депрессиями, социальной тревогой, генерализованным тревожным расстройством и ПР [5, 9, 15,17, 28].
Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности эсциталопрама при лечении больных ПР.
Материал и методы
В исследование включены пациенты с ПР (по критериям МКБ-10), проходившие стационарное и/или амбулаторное лечение в Отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН.
Критерии исключения: коморбидность ПР с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями; сопутствующие органические заболевания ЦНС и тяжелая соматическая патология в фазе декомпенсации; наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций.
Рис. 1. Динамика частоты развернутых панических атак (ПА) в выборке (модифицированная шкала паники и тревоги ожидания Шихана).
Рис. 2. Динамика частоты ограниченных ПА в выборке (модифицированная шкала паники и тревоги ожидания Шихана).
Наиболее частые нежелательные явления
|
Нежелательное явление |
Неделя терапии | |||||
|
0 |
1 |
2 |
4 |
6 |
10 | |
|
Усиление тревоги |
0 |
14 (45,16%) |
12 (38,7%) |
5 (16,1%) |
1 (3,2%) |
0 |
|
Сухость во рту |
0 |
6 (19,3%) |
6 (19,3%) |
4 (12,9%) |
0 |
0 |
|
Тошнота/рвота |
0 |
8 (25,8%) |
5 (16,1%) |
2 (6,4%) |
0 |
0 |
|
Диарея |
0 |
13 (41,9%) |
5 (16,1%) |
1 (3,2%) |
0 |
0 |
|
Головная боль |
0 |
6 (19,3%) |
7 (22,5%) |
6 (19,3%) |
0 |
0 |
|
Головокружение |
0 |
6 (19,3%) |
7 (22,5%) |
3 (9,6%) |
0 |
0 |
|
Слабость |
0 |
3 (9,6%) |
3 (9,6%) |
1 (3,2%) |
0 |
0 |
|
Сонливость |
0 |
6 (19,3%) |
6 (19,3%) |
3 (9,6%) |
0 |
0 |
|
Гипергидроз |
0 |
6 (19,3%) |
6 (19,3%) |
4 (12,9%) |
1 (3,2%) |
0 |
|
Инсомния |
0 |
4 (12,9%) |
6 (19,3%) |
5 (16,1%) |
1 (3,2%) |
0 |
Рис. 3. Динамика частоты ограниченных ПА в выборке (шкала фобий в модификации Маркса и Шихана).
С целью исключения из анализа случаев, когда симптоматика ПР выявляется в рамках аффективных фаз, в исследование не вошли больные с выраженными депрессивными нарушениями – более 20 баллов по шкале оценки депрессий Монтгомери – Асберг (MADRS).
Эсциталопрам назначали после отмены предшествующей терапии в течение не менее чем 7 дней. Режим дозирования осуществляли по следующей схеме: 1-я неделя терапии – 5 мг в сутки (однократный прием), 2-я неделя терапии – 10 мг в сутки (однократный прием). Начиная с 3-й недели препарат использовался в гибкой дозировке вплоть до максимальной – 20 мг в сутки. Не допускалось проведения любой другой психотропной терапии, за исключением назначения гипнотика (золпидема) в случаях стойких инсомнических расстройств.
Длительность лечения составила 10 нед. Оценку динамики состояния проводили на 1, 2, 4, 6 и 10-й неделях терапии. Использовали следующие оценочные шкалы: шкала общего клинического впечатления (CGI), модифицированная шкала паники и тревоги ожидания Шихана (PAAS), шкала фобий в модификации Маркса и Шихана. Критерием эффективности для итоговой оценки результатов лечения являлось “улучшение” или “выраженное улучшение” по шкале общего клинического впечатления.
Оценка безопасности терапии учитывала данные физикального обследования, лабораторные показатели, а также зарегистрированные нежелательные явления (по модифицированной шкале оценки побочных эффектов – UKU).
Результаты
Изученную выборку составили 30 пациентов (17 мужчин, 13 женщин; средний возраст 35,7 года). В большинстве наблюдений ПР носило хронический характер – средняя длительность в выборке к началу исследования составляла 5,6 года. В половине наблюдений симптомы ПР не сопровождались избегающим поведением. У 9 больных зафиксировано эпизодическое избегание фобических ситуаций и только у 6 – признаки стойкой агорафобии.
В соответствии с критериями отбора в исследование не вошли пациенты с выраженными коморбидными депрессивными нарушениями: средний балл MADRS в выборке составил 13,7. Среди сопутствующих аффективных расстройств преобладали малые депрессии (15 наблюдений), в 2 случаях выявлены диагностические признаки дистимии.
Оценивая терапевтический эффект эсциталопрама, необходимо в первую очередь отметить, что собственно анксиолитическое действие было несколько отсроченным. В течение 1-й недели лечения не выявлено положительной динамики как в частоте панических приступов, так и в выраженности тревоги ожидания и избегающего поведения.
Напротив, на этом этапе терапии отмечено усиление интенсивности основных проявлений ПР. Анализ показателей модифицированной шкалы паники и тревоги ожидания Шихана свидетельствует о том, что на 1-й неделе терапии наблюдается усиление частоты панических атак (рис. 1, 2). Это касается в основном интенсивности спонтанных панических приступов, в то время как ситуационные панические атаки не демонстрируют статистически достоверной тенденции к усилению. Следует отметить, что в ходе данного исследования совсем не использовались транквилизаторы, которые обычно рекомендуется назначать в качестве “прикрытия” на 1-й неделе применения СИОЗС при терапии ПР.
Данное обстоятельство можно объяснить тем, что у части больных на 1-й неделе терапии проявляется некоторый активизирующий эффект препарата, что сказывается на усилении тревоги. В пользу это свидетельствует и тот факт, что основное увеличение частоты панических атак приходится на так называемые спонтанные ограниченные панические приступы (см. рис. 2), отражающие общую интенсивность тревоги и не связанные с собственно фобиями. В пользу этого свидетельствует и динамика показателей шкалы фобий в модификации Маркса и Шихана (рис. 3). Как видно из представленных данных, в период 1-й недели терапии не зафиксировано значимых изменений в показателях интенсивности как фобических расстройств, так и избегающего поведения.
Начиная со 2-й недели терапии отмечено резкое снижение числа и интенсивности ограниченных спонтанных панических атак (см. рис. 2), в то время как другие показатели выраженности проявлений ПР (в первую очередь развернутые панические приступы) не демонстрируют статистически достоверной динамики (см. рис. 1).
Отчетливый терапевтический эффект выявляется, начиная с 4-й недели терапии, когда фиксируется статистически достоверное снижение интенсивности как основных проявлений ПР, так и сопутствующих им фобических нарушений. Данная тенденция прослеживается вплоть до окончания лечения (10-я неделя терапии). Следует отметить также и тот факт, что именно с 4-й недели терапии можно говорить о пропорциональном снижении всех основных показателей интенсивности как ПР, так и агорафобии.
Оценивая эффективность терапии к моменту завершения исследования, необходимо отметить, что в большинстве наблюдений зарегистрировано становление ремиссии. В 77,4% наблюдений речь шла о полной редукции симптоматики либо слабо выраженных субсиндромальных расстройствах, не оказывающих существенного влияния на социальную адаптацию пациентов. В 22,6% наблюдений результаты терапии расценены как малоэффективные – зарегистрировано либо незначительное улучшение (клинически проявляющееся лишь незначительным снижением общего уровня анксиозных расстройств при стойком избегающем поведении), либо отсутствие положительной динамики. Следует отметить, что лишь в 1 случае терапия была прекращена ввиду обострения проявлений ПР.
Безопасность
В ходе исследования было установлено, что эсциталопрам отличается достаточно хорошей переносимостью. Не было отмечено клинически значимых изменений в исходных показателях витальных функций, электрокардиографии и лабораторных анализов.
Регистрируемые нежелательные явления в целом характерны для всей группы ингибиторов обратного захвата серотонина (см. таблицу). Наиболее часто наблюдались усиление тревоги (45,16%), тошнота (25,8%), диарея (41,9%), головные боли (19,3%), головокружение (19,3%), гипергидроз (19,3%), сонливость (19,3%). Особенностью указанных нежелательных явлений являлось то, что их интенсивность была максимальной лишь в начале лечения (см. таблицу). Как видно из представленных данных, нежелательные явления наблюдались преимущественно на первых 2 нед терапии. Все нежелательные явления были выражены умеренно, только в 1 случае интенсивность нежелательных явлений потребовала досрочного прекращения лечения. В остальных наблюдениях нежелательные явления не явились поводом для изменения режима дозирования препарата.
Результаты проведенного исследования позволили установить, что эсциталопрам обладает высокой активностью по отношению к основным проявлениям ПР. В ходе исследования подтверждено, что препарат оказывает значимое влияние на интенсивность основных психопатологических проявлений данного типа, включая развернутые и ограниченные спонтанные и ситуационные панические приступы.
Терапевтическое действие эциталопрама можно разделить на следующие этапы: общее противотревожное действие реализуется на 2-й неделе терапии, собственно антипанический и антифобические эффекты фиксируются начиная с 4-й недели терапии. Результаты исследования позволяют утверждать, что 10-недельный курс терапии эсциталопрамом в большинстве случаев оказывается достаточным для становления клинической ремиссии.
В ходе исследования была предпринята попытка определения спектра анксиозных расстройств с предпочтительной реакцией на монотерапию эсциталопрамом. С это целью была проанализирована клиническая картина панического расстройства в группах пациентов с положительным (респондеры) и отрицательным (нонреспондеры) ответом на проводимое лечение. Было установлено, что в группе респондеров значимо преобладали пациенты с доминированием спонтанных развернутых панических атак при относительно невыраженных явлениях агорафобии (ограниченная агорафобия). В группе нонреспондеров, напротив, отмечены преимущественно ситуационные панические приступы, сопровождающиеся стойким агорафобическим избеганием.
Следует отметить, что данные выводы нельзя считать окончательными ввиду того, что изученная выборка (как уже говорилось) преимущественно состояла из пациентов с незначительной выраженностью избегающего поведения. Соответственно необходимы дальнейшие исследования, направленные на анализ эффективности монотерапии эсциталопрамом в выборках с различными вариантами ПР. Сейчас же можно высказать предположение, что в случаях стойкой агорафобии более адекватным будет использование эсциталопрама в комбинациях с препаратами других психофармакологических рядов (например, с антипсихотиками, как это было показано в исследованиях комбинированных методов с использования других СИОЗС).
Настоящее исследование также подтвердило полученные ранее данные о высокой безопасности эсциталопрама. Регистрируемые нежелательные явления не оказывают существенного влияния на основные показатели социального функционирования пациентов и в подавляющем большинстве случаев не становятся причиной прекращения лечения или изменения режима дозирования препарата. Данное обстоятельство позволяет рассчитывать на достаточно высокий уровень соблюдения пациентами предписанного режима терапии, что в свою очередь, несомненно, повышает общую эффективность лечения.
Список исп. литературыСкрыть список1. American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Panic Disorder. Am J Psychiatry 1998; 155: 1–34.
2. Asnis GM, Hameedi FA, Goddard AW et al. Fluvoxamine in the treatment of panic disorder: a multi-center, double-blind, placebo-controlled study in outpatients. Psychiatry Res 2001; 103: 1–14.
3. Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M et al. Double-blind, fixed-dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1998; 155: 36–42.
4. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 331–6.
5. Davidson J, Bose A, Su G. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder [abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5: 214.
6. Goddard AW, Charney DS. SSRIs in the treatment of panic disorder. Depress Anxiety 1998; 8 (Suppl. 1): 114–20.
7. Gorman JM, Korotzer A, Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials. CNS Spectrums 2002; 7: 40–4.
8. Hyttel J, Bogeso KP, Perregaard J et al. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer. J Neural Transm Gen Sect 1992; 88: 157–60.
9. Kasper S, Loft H, Smith JR. Escitalopram is efficacious and well tolerated in the treatment of social anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5: 131.
10. Kasper S, Resinger E. Panic disorder: the place of benzodiazepines and selective serotonin reuptake inhibitors. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 307–21.
11. Lecrubier Y, Bakker A, Dunbar G et al. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 145–52.
12. Lecrubier Y, Judge R. Long-term evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 153–60.
13. Leinonen E, Lepola U, Koponen H et al. Citalopram controls phobic symptoms in patients with panic disorder: randomized controlled trial. J Psychiatry Neurosci 2000; 25: 25–32.
14. Lepola UM, Wade AG, Leinonen EV et al. A controlled, prospective, 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59: 528–34.
15. Lesser IM, Rubin RT, Pecknold JC et al. Secondary depression in panic disorder and agoraphobia, pt 1: frequency, severity, and response to treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 437–43.
16. Londborg PD, Wolkow R, Smith WT et al. Sertraline in the treatment of panic disorder: a multi-site, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose investigation. Br J Psychiatry 1998; 173: 54–60.
17. Lydiard RB. Effects of escitalopram on anxiety symptoms in depression. World J Biol Psychiatry 2001; 2: 1.
18. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K et al. Efficacy of usual antidepressant dosing regimens of fluoxetine in panic disorder: Stahl et al. randomised, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 2001; 179: 514–8.
19. Modigh K, Westberg P, Eriksson E. Superiority of clomipramine over imipramine in the treatment of panic disorder: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 1992; 12: 251–61.
20. Mountjoy CQ, Roth M, Garside RF et al. A clinical trial of phenelzine in anxiety depressive and phobic neuroses. Br J Psychiatry 1977; 131: 486–92.
21. Nesse RM, Zamorski MA. Anxiety disorders in primary care. In: Knespar DJ, Riba MB, Schwenk TL, eds. Primary Care Psychiatry. Philadelphia, Pa: Saunders; 1997; 132–62.
22. Owens M, Rosenbaum J. Escitalopram: a second-generation SSRI. CNS Spectrums 2002; 7: 34–9.
23. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001; 50: 345–50.
24. Pohl RB, Wolkow RM, Clary CM. Sertraline in the treatment of panic disorder: a double-blind multicenter trial. Am J Psychiatry 1998; 155: 1189–95.
25. Pollack MH, Marzol PC. Panic: course, complications and treatment of panic disorder. J Psychopharmacol 2000; 14: 25–30.
26. Pollack MH, Otto MW, Worthington JJ et al. Sertraline in the treatment of panic disorder: a flexible-dose multicenter trial. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1010–6.
27. Roy-Byrne P, Wingerson D, Cowley D et al. Psychopharmacologic treatment of panic, generalized anxiety disorder, and social phobia. Psychiatr Clin North Am 1993; 16: 719–35.
28. Stahl SM, van Gergel I, Dayong L. Escitalopram in the Treatment of Panic Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1322–7.
29. Stahl SM. Independent actions on fear circuits may lead to therapeutic synergy for anxiety when combining serotonergic and GABAergic agents. J Clin Psychiatry 2002; 63: 854–5.
30. Stahl SM. Mirror, mirror on the wall, which enantiomer is fairest of them all? J Clin Psychiatry 2002; 63: 656–7.
31. Tyrer P, Candy J, Kelly D. Phenelzine in phobic anxiety: a controlled trial. Psychol Med 1973; 3: 120–4.
32. Wade AG, Lepola U, Koponen HJ et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry 1997; 170: 549–53.
33. Zamorski MA, Albucher RC. What to do when SSRIs fail: eight strategies for optimizing treatment of panic disorder. Am Fam Physician 2002; 66: 1477–84.
34. Zohar J, Westenberg HG. Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatr Scand 2000; 403 (Suppl.): 39–49.